Glucose toxicity and peripheral insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the way to overcome


A.R. Volkova, E.N. Ostroukhova, O.D. Dygun, L.A. Belyakova, K.V. Krasnyuk, V.S. Sidelnikova

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” Department of Faculty Therapy, Saint Petersburg
Aim. To study parameters of β-cell secretory activity and peripheral insulin resistance in DM2 patients received dapagliflozin. Materials and methods. 27 patients with uncontrolled DM2 were included in our study. HOMA-B was calculated as 20 × fasting insulin {μIU/ml}/FG {mmol/l} − 3.5 in group of patients without insulin therapy (n=14). Insulin resistance was estimated by the HOMA-IR index, where HOMA-IR=fasting insulin×FPG/22.5 in all patients. Data were analysed using Statistica. Data were expressed as mean±standard deviation. Results. There were 33.3% men and 66.6% women. The average age was 55.14±2.52 year old. The average BMI was 35.11±1.19 kg/m2. DM2 duration was 11.1±1.2 years. FPG was 12.4±0.5 mmol/l. HbA1c was 10.3±0.3%. At baseline, HOMA-B was 40.80±10.12 and HOMA-IR was 12.27±1.24. All patients received dapagliflozin 10 mg once daily during one year. FPG and HbA1c levels were decreased to 7.74±0.31 mmol/l and 8.9±0.2%, representively. Weight was decreased by 6.02±9.91 kg. Systolic and diastolic BP levels were decreased by 12.6 mmHg (p=0.0002) and 5.0 mmHg (p=0.017), representively. HOMA-B was increased to 59.7±13.4 (p=0.007). HOMA-IR was decreased to 5.42±0.79 (p=0.0004).
Keywords: fasting plasma glucose, glucose toxicity, dapagliflozin, glycated hemoglobin, insulin resistance, diabetes mellitus type 2

Сахарный диабет (СД) − заболевание, которое приобрело характер эпидемии и встречается у 5−6% населения большинства стран, 95% этих пациентов страдают СД 2 типа. Истинная численность больных СД в 2 раза выше. Это мнение экспертов ВОЗ блестяще доказано в российском исследовании «NATION», согласно которому СД 2 типа был выявлен у 5,4% россиян [1]. Этиопатогенез СД 2 типа достаточно изучен [2] и имеется широкий спектр препаратов для лечения этого заболевания. Одним из новых подходов к контролю гликемии является использование препаратов, блокирующих реабсорбцию глюкозы в почке [3−6]. Известно, что у больных СД 2 типа пороговый уровень гликемии и максимальная емкость почечной реабсорбции глюкозы выше, чем у здоровых. Около 90% реабсорбции глюкозы в почечных канальцах обеспечивает Na+-глюкозный котранспортер 2 типа (НГЛТ-2), при ингибировании которого снижаются количество реабсорбированной глюкозы и уровень гликемии [7, 8]. Потенциальная безопасность такого метода «ускользания» от гипергликемии доказана при обследовании пациентов с семейной глюкозурией. Первым представителем нового класса пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) − ингибиторов НГЛТ-2 в России стал дапаглифлозин. Эффективность и безопасность препарата были подтверждены в многочисленных клинических исследованиях [3, 9, 10].

Дапаглифлозин − селективный обратимый ингибитор НГЛТ-2, тормозит почечный перенос глюкозы, способствует снижению ее реабсорбции, что приводит к дополнительному выведению глюкозы почками. Глюкозурический эффект наблюдается уже после первой дозы препарата и сохраняется в течение суток. Количество глюкозы в моче зависит от уровня гликемии и скорости клубочковой фильтрации почек (СКФ), при этом не нарушаются синтез эндогенной глюкозы и адекватный ответ на гипогликемию.

Выведение глюкозы почками под действием дапаглифлозина также сопровождается потерей калорий и снижением массы тела [3, 11], слабымы диуретическим и натрийуретическим эффектами, что приводит к небольшому, но устойчивому снижению артериального давления (АД) [10]. По данным многочисленных клинических исследований, частота побочных эффектов при приеме дапаглифлозина сопоставима с таковой при применении плацебо. Учитывая частое сочетание СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, актуальны вопросы сердечно-сосудистой безопасности ПССП [12]. По данным метаанализа, включающего 21 клиническое исследование, продемонстрирована безопасность применения дапаглифлозина у пожилых лиц и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [7, 13].

Таким образом, дапаглифлозин – препарат, действие которого не зависит от секреции инсулина, поэтому риск гипогликемии минимален. Помимо быстрого и эффективного контроля гликемии дапаглифлозин способствует снижению массы тела и АД и может быть использован на любом этапе лечения СД 2 типа в монотерапии, в комбинации со многими ПССП и инсулином. Препарат характеризуется высокой общей и сердечно-сосудистой безопасностью, не влияет на функцию почек. Возможно, патогенетический механизм действия дапаглифлозина в значительной степени связан со снижением глюкозотоксичности (ГТ), которая и является одной из причин манифестации и прогрессирования СД 2 типа.

В клинических исследованиях для изучения ГТ и инсулинорезистентности (ИР) используются расчетные индексы HOMA-B и HOMA-IR соответственно. Изучению ИР посвящено большое количество работ, тогда как исследований по изучению ГТ у больных СД 2 типа в литературе представлено недостаточно. Индекс HOMA-B отражает секреторную активность β-клеток и в определенной степени зависит от расы и веса больных [14−16]. Показано, что у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами секреторная активность β-клеток (индекс HOMA-B) существенно снижена [17]. В исследовании по изучению влияния ингибитора НГЛТ-2 ипраглифлозина на ГТ и ИР у больных СД 2 типа показано, что исходная секреторная активность β-клеток (индекс HOMA-B) была низкой (21,09±14,75). Через 3 месяца лечения отмечено значимое повышение индекса HOMA-B до 37,04±31,04 (на 75,6%; р<0,001) [18]. Влияние дапаглифлозина на ГТ и ИР изучено недостаточно, поэтому представляется актуальным исследование этих показателей у больных СД 2 типа.

Цель исследования. Изучить влияние дапаглифлозина на ГТ и ИР у больных СД 2 типа с нецелевым уровнем гликемии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Было обследовано 27 пациентов с длительно текущим СД 2 типа и нецелевым уровнем гликемии. Возраст больных составлял от 28 до 78 лет, в среднем 55,14±2,52 года. Среди обследованных пациентов было 9 мужчин (33,3%) и 18 женщин (66,6%). Длительность СД составляла от 1 до 28 лет, в среднем 11,1±1,2 года.

Масса тела (МТ) составляла от 72 до 165 кг, в среднем 99,12±3,94 кг. У большинства больных имелось ожирение различной степени: у 3,7% (n=1) была избыточная МТ, у 92,6% (n=26) − ожирение, в т. ч. у 59,3% (n=16) – I ст., у 29,6 (n=8) – II ст., у 7,4% (n=2) – III ст. Индекс МТ (ИМТ) составлял от 27,8 до 52 кг/м2, в среднем – 35,11±1,19 кг/м2.

Артериальная гипертензия различной степени выявлена у 92,5% пациентов (n=25), получавших антигипертензивную терапию. Доказанную ишемическую болезнь сердца имели 29,6% больных (n=8). Все пациенты получали терапию статинами, ингибиторами АПФ, дезагрегантами.

Контроль СД был неудовлетворительным: уровень гликемии натощак составлял от 8,2 до 18 ммоль/л, в среднем 12,4±0,5 ммоль/л, гликированного гемоглобина (HbA1c) — от 8,0 до 14,3%, в среднем 10,3±0,3%. Никто из больных не имел уровень HbA1с < 8%. У всех пациентов была сохранена секреторная активность β-клеток: уровень С-пептида составлял от 2,1 до 14,8 нг/мл, в среднем 6,70±0,56 нг/мл (референсные значения 1,1−4,4 нг/мл).

До применения комбинированной сахароснижающей терапии, включающей дапаглифлозин, практически все пациенты (92,6%; n=25) получали бигуаниды, 51,8% (n=14) больных − инсулинотерапию, 37% (n=10) – ингибиторы дипептидилпептидазы-4, 11,1% (n=3) − производные сульфонилмочевины, 11,1% (n=3) – агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). На момент назначения дапаглифлозина агонисты ГПП-1 были отменены. Длительность инсулинотерапии составила в среднем 6,5 лет, доза базального инсулина 50,1 ед/сут.

Уровень HbA1с определялся иммунохимическим методом, уровни тощаковой и постпрандиальной гликемии − глюкозооксидазным методом. Определение концентрации инсулина в сыворотке крови проводилось методом радиоиммунного анализа. ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ (кг/м2) = МТ(кг) / рост (м2). Измерение АД выполняли по методу Н.С. Короткова в положении сидя. Оценку функционального состояния почек (уровень креатинина и мочевины) проводили кинетическим методом Яффе с подсчетом СКФ, которая определялась расчетным методом по формуле CKD-EPI (2011). Также у пациентов без инсулинотерапии рассчитывался индекс ГТ (HOMA-B) по формуле [19, 20]: 20 × инсулин плазмы натощак (мкЕд/л) / глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) - 3,5. Индекс ИР (HOMA-IR) до и после назначения дапаглифлозина рассчитывали у всех пациентов по формуле [19, 20]: глюкоза плазмы натощак (ГПН; ммоль/л) × инсулин плазмы натощак (мкЕд/л) / 22,5.

С целью улучшения гликемического контроля всем больным дополнительно назначался препарат дапаглифлозин по 10 мг, 1 раз в сутки утром.

У всех пациентов СКФ составляла >60 мл/мин/1,73 м2 (от 61 до 114, в среднем 90,79±2,90 мл/мин/1,73м2). У обследованных больных не было продвинутой стадии хронической болезни почек. Период последующего наблюдения составил 1 год.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Терапия дапаглифлозином (10 мг) у больных с длительно текущим неконтролируемым СД 2 типа приводила к высокозначимому снижению уровня ГПН и HbA1с. Уровень ГПН на фоне лечения дапаглифлозином снизился на 4,7 ммоль/л и в среднем составил 7,53±0,27 ммоль/л (p=0,001; рис. 1). По дневнику гликемии эпизодов тяжелой гипогликемии зафиксировано не было, однако симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 3 больных в группе инсулинотерапии. Уровень HbA1с на фоне лечения дапаглифлозином снизился на 1,4% и в среднем составил 8,6±0,2% (рис. 2). У 44% больных удалось достичь снижения HbA1с <8,5%. У 2 больных произведена отмена инсулина, у остальных – снижение его дозы в среднем на 30%.

Снижение МТ на фоне лечения дапаглифлозином (10 мг) составляло от 1 до 20 кг за год, в среднем 6,02±0,91 кг. Практически у 60% пациентов удалось добиться снижения МТ на 5%, а у 25% – на 10%.

В наблюдаемой группе больных отмечалось снижение АД: систолического в среднем на 12,6 мм рт. ст. (p=0,002), диастолического в среднем на 5,0 мм рт. ст. (p=0,017). Эпизодов ортостатической гипотензии не наблюдалось. Каких-либо кардиоваскулярных событий за период наблюдения в представленной группе больных зафиксировано не было. На фоне лечения дапаглифлозином наблюдалось значимое улучшение секреторной активности β-клетки (индекс HOMA-B) и снижение периферической ИР (индекс HOMA-IR). Так, HOMA-B исходно составлял для пациентов без инсулинотерапии 40,80±10,12, а на фоне лечения дапаглифлозином он вырос до 59,7±13,4 (p=0,007; рис. 3). Показатель HOMA-IR исходно составлял 12,27±1,24, а на фоне лечения дапаглифлозином он снизился до 5,4±0,79 (при норме <2,7; p=0,0004; рис. 3).

Итак, учитывая полученные результаты, можно отметить значительное улучшение периферической утилизации глюкозы и снижение периферической ИР у больных с плохим контролем СД 2 типа.

Препарат хорошо переносился, аллергических реакций не было. На фоне комбинированной терапии, включающей дапаглифлозин, у 1 пациентки наблюдалась побочная реакция в виде генитального зуда, который через 2 нед прошел самостоятельно. За период наблюдения инфекций мочеполовых путей не наблюдалось. Больные в целом имели удовлетворительный комплаенс в связи с удобным и простым приемом стабильной дозы дапаглифлозина (10 мг) в любое время суток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Дапаглифлозин стал первым представителем группы ингибиторов НГЛТ-2, зарегистрированным в России в 2014 г., поэтому имеется определенный практический опыт его применения. Инсулинонезависимый механизм его действия, отсутствие гипогликемических состояний, положительные плейотропные эффекты, безопасность и хорошая переносимость способствуют росту популярности дапаглифлозина. Препарат эффективен в качестве средства ранней монотерапии и в комбинации с другими ПССП, что доказано в многочисленных клинических исследованиях и пятилетним клиническим опытом [21]. Полученные авторами данные подтверждают литературные, однако степень снижения ГПН и HbA1с, а также МТ больных и АД оказались более выраженными. Вероятно, полученные результаты объяснимы исходными данными пациентов, которым дапаглифлозин назначался по индивидуальным показаниям в связи с недостаточной эффективностью предшествующей терапии. Учитывая быстрое и выраженное снижение уровня гликемии, авторами были проанализированы дополнительные факторы улучшения углеводного обмена, относящиеся к патофизиологическим аспектам развития СД 2 типа. Так, у пациентов были оценены ГТ и ИР исходно и в динамике с использованием известных формул [20]. Снижение ИР, вероятно, обусловлено существенным снижением МТ больных, а также, возможно, собственным инсулиносенситайзерным эффектом дапаглифлозина. Положительная динамика в отношении увеличения секреторной активности β-клеток косвенно подтверждает снижение ГТ фоне лечения дапаглифлозином.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение дапаглифлозина у пациентов с длительно текущим неконтролируемым СД 2 типа как альтернативу инсулинотерапии. Возможно, раннее назначение дапаглифлозина позволит улучшить гликемический контроль, отложить начало инсулинотерапии и минимизировать осложнения СД.

ВЫВОДЫ

Терапия дапаглифлозином (10 мг) у больных с длительно текущим неконтролируемым СД 2 типа приводила к высокозначимому снижению уровней ГПК и HbA1с.

На фоне лечения дапаглифлозином наблюдалось значимое улучшение секреторной активности β-клетки (HOMA-B) и снижение периферической ИР (HOMA-IR).

Дополнительными плейотропными эффектами дапаглифлозина (10 мг) явились значимые снижения МТ и АД.


Literature

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;2(19):104-12.
  2. Аметов А.С., Богданова Л.Н. Гипергликемия и глюкозотоксичность – ключевые факторы прогрессирования сахарного диабета 2–го типа. РМЖ. 2010;23(18):1416-8.
  3. Демидова Т.Ю. Ингибиторы SGLT-2: фармакологическая глюкозурия как новый подход в управлении СД 2 типа. Фарматека. 2015;5(298):12–19.
  4. Каджарян В.Г., Капшитарь Н.И. Новое направление в лечении сахарного диабета 2-го типа с помощью ингибиторов натрий-глюкозных транспортеров-2. Проблемы эндокринологии. 2014;4(60):60–4.
  5. Петунина Н.А., Терехова А.Л. Рациональный подход к сахароснижающей терапии диабета 2 типа. Эффективная фармакотерапия. 2014;39:42–9.
  6. DeFronzo R.A., Hompesch M., Kasichayanula S., Liu X., Hong Y., Pfister M., Morrow L.A., Leslie B.R., Boulton D.W., Ching A., LaCreta F.P., Griffen S.C. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(10):3169-76.
  7. Мкртумян А.М. Форсига – уникальный подход к лечению больных сахарным диабетом типа 2 на всех этапах прогрессирования заболевания. Эффективная фармакотерапия. 2016;4:22–31.
  8. Ушкалова Е.А. Новый класс антидиабетических препаратов – ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров. Фарматека. 2013;16(269):33–6.
  9. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Новый неинсулинзависимый подход к терапии сахарного диабета 2 типа. Дапаглифлозин: результаты клинических исследований. Эффективная фармакотерапия. 2015;11:17–25.
  10. Шкала Л.В., Клебан Я.И., Черпак О.В., Шкала О.В., Карапетян Е.А., Волковская Т.Г. Опыт применения дапаглифлозина у больных сахарным диабетом 2-го типа. Международный эндокринологический журнал. 2015;5(69):100-4.
  11. Matthaei S., Bowering K., Rohwedder K., Grohl A., Parikh S. Dapagliflozin improves glycemic control and reduces body weight as add-on therapy to metformin plus sulfonylurea: a 24-week randomized, double-blind clinical trial. Diabetes Care. 2015;38(3):365-72.
  12. Cefalu W.T., Leiter L.A., de Bruin T.W., Gause-Nilsson I., Sugg J., Parikh S.J. Dapagliflozin’s Effects on Glycemia and Cardiovascular Risk Factors in High-Risk Patients With Type 2 Diabetes: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study With a 28-Week Extension. Diabetes Care. 2015;38(7):1218–27.
  13. Fioretto P., Giaccari A., Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 2015;14:142.
  14. Torréns J.I., Skurnick J., Davidow A.L., Korenman S.G., Santoro N., Soto-Greene M., Lasser N., Weiss G. Ethnic differences in insulin sensitivity and beta-cell function in premenopausal or early perimenopausal women without diabetes: the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Diabetes Сare. 2004;27(2):354-61.
  15. Li W., Zhang S., Liu H., Wang L., Zhang C., Leng J., Yu Z., Yang X., Tian H., Hu G. Different associations of diabetes with β-cell dysfunction and insulin resistance among obese and nonobese Chinese women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014; 37(9):2533–9.
  16. Yoon H., Jeong D.K., Lee K.S., Kim H.S., Moon A.E., Park J. Relationship between metabolic syndrome and metabolic syndrome score and beta cell function by gender in Korean populations with obesity. Endocr. J. 2016;63(9):785-93.
  17. Song Y., Manson J.E., Tinker L., Howard B.V., Kuller L.H., Nathan L., Rifai N., Liu S. Insulin sensitivity and insulin secretion determined by homeostasis model assessment and risk of diabetes in a multiethnic cohort of women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Diabetes Care. 2007;30(7):1747-52.
  18. Kutoh E., Wada A., Murayama T., Hirate M. Ipragliflozin as an Initial Therapy in Drug Naïve Subjects with Type 2 Diabetes. Drug. Res. (Stuttg) 2016;66(7):345–50.
  19. Hill N.R., Levy J.C., Matthews D.R. Expansion of the homeostasis model assessment of β-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment effects: iHOMA2. Diabetes Сare. 2013;36(8):2324–30.
  20. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Сare. 2004;27(6):1487–95.
  21. Rosenstock J., Vico M., Wei L., Salsali A., List J.F. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012;35(7):1473–8.


About the Autors

Anna Ralfovna Volkova, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor at Department of The Faculty Therapy, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +78123386646. E-mail: volkovaa@mail.ru.
Elena Nikolaevna Ostroukhova, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor at Department of The Faculty Therapy, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +78123386646.
Olga Dmitrievna Dygun – Assistant Professor at Department of The Faculty Therapy, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +78123386646.
Lyudmila Anatolyevna Belyakova – Candidate of Engineering Sciences, Senior Research Officer at Department of Pharmacoepidemiology and Biomedical Statistics, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +78123386685.
Kristina Valeryevna Krasnyuk – resident at Department of The Faculty Therapy, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +78123386646.
Valentina Sergeevna Sidelnikova – 5th year student of the Medical Faculty, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +78123387175.


Similar Articles

Back to Content

Бионика Медиа