Efficiency of citicoline in the therapy of cognitive and motor disorders in patients in the early recovery period of stroke


M.A. Domashenko, D.V. Sergeev

1 S.P. Botkin City clinical hospital, Moscow Regional vascular center, Moscow; 2 Research center of neurology, Moscow
The article presents a critical review of studies of citicoline in the treatment of cognitive disorders after stroke and chronic cerebral ischemia, as well as in the treatment of post-stroke motor disorders in the early recovery period after acute cerebrovascular events. The results of these studies indicate that citicoline can be considered one of the most studied neuroprotective drugs. Due to the fact that citicoline can affect different stages of ischemic damage in clinical practice the drug shows effect in acute stroke and in the rehabilitation phase, thus stimulating the recovery of both cognitive and motor functions.

Поиск эффективной и доступной терапии для пациентов с последствиями ишемического инсульта (ИИ) остается ведущей проблемой сосудистой неврологии. В остром периоде ИИ убедительно доказана эффективность госпитализации и лечения пациентов в специализированных отделениях для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, использования ацетилсалициловой кислоты в первые 48 ч от появления неврологической симптоматики, а также методик лечения, направленных на восстановление кровотока в ишемизированной ткани. К последним относится внутривенный тромболизис тканевым активатором плазминогена, проведенный в течение 4,5 ч после начала инсульта [1, 2], а также внутрисосудистое вмешательство, направленное на удаление тромба при помощи специальных устройств-ретриверов, которое должно проводиться в период до 6 ч от появления симптомов инсульта [3].

В отличие от острого периода инсульта терапевтические подходы к лечению его последствий по-прежнему остаются дискутабельными. Вместе с тем социальная значимость последних остается чрезвычайно высокой, что объясняется весьма частым развитием стойкой инвалидизации с потерей трудоспособности у выживших после острого периода инсульта больных, а также прогрессирующим развитием когнитивных и двигательных нарушений, значительным снижением качества жизни пациентов с хронической ишемией мозга и последствиями острых нарушений мозгового кровообращения.

Терапия таких пациентов складывается из профилактики повторного инсульта, а также назначения препаратов, направленных на улучшение качества жизни больных. Вторичная профилактика инсульта складывается из назначения мероприятий, направленных на модификацию образа жизни (диета, умеренная физическая нагрузка, отказ от курения и пр.), а также рекомендаций по постоянному приему антиагрегантов (пациентами, перенесшими некардиоэмболический инсульт, при атеросклерозе с преимущественным поражением брахиоцефальных артерий), непрямых антикоагулянтов (пациентами, перенесшими кардиоэмболический инсульт вследствие мерцательной аритмии, в ряде случаев при коагулопатии), антигипертензивных препаратов, статинов и др. [4, 5].

Особое место в лечении последствий инсульта занимают нейропротекторные препараты. Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, защищающая клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т.е. предотвращающая, останавливающая или замедляющая повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [6]. К основным точкам приложения нейропротективных препаратов относятся эксайтотоксичность, которая развивается вследствие притока в нейрон ионов кальция и активации протеазы мю-кальпаина; выброс свободных радикалов вследствие нарушений метаболизма арахидоновой кислоты с последующим перекисным окислением липидов мембран нейронов; апоптоз вследствие внутриклеточной активации каспаз после связывания с лигандами т.н. рецепторов клеточной гибели (FAS-рецептор и др.) [7].

Основная проблема нейропротективной терапии заключается в том, что действующие вещества, в большинстве своем эффективные на моделях ИИ у животных, не могут подтвердить свой эффект в исследованиях у человека. Данная проблема трансляции или переноса результатов доклинических исследований в клинические условия обусловлена следующими различиями исследований у животных и человека: 1) гетерогенность популяции клинических исследований (пациенты с различным генезом и тяжестью инсульта, отличающиеся по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и т.д. в отличие от однородной популяции лабораторных животных); 2) отсутствие реперфузии у большинства пациентов в отличие от восстановления кровотока после пережатия артерии у животных; 3) слишком большое временное окно для применения нейропротективных препаратов у человека (до 2-х сут от момента появления симптомов) в отличие от нескольких минут в исследованиях у животных. Тем не менее с нейропротекцией обоснованно связываются большие надежды. Несмотря на описанные сложности, существуют препараты, наиболее близко подошедшие к рубежу отчетливо доказанной эффективности при остром ИИ. К их числу относится цитиколин.

Цитиколин (Цераксон) представляет собой мононуклеотид (цитидин-5’-дифосфохолин), состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. В условиях острой и хронической ишемии мембраностабилизирующий эффект цитиколина реализуется за счет восстановления активности Na+/K+-АТФазы клеточной мембраны, снижения активности фосфолипазы A2 и участия в синтезе фосфатидилхолина. Кроме того, цитиколин влияет на образование свободных жирных кислот, синтез ацетилхолина и увеличение содержания норадреналина и дофамина в нервной ткани, а также способен ингибировать глутамат-индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности [8]. Таким образом, цитиколин может влиять на несколько звеньев ишемического каскада [9]. Еще одним из обсуждаемых механизмов действия цитиколина является возможность положительного влияния препарата на церебральный кровоток [10].

Будучи натуральным клеточным компонентом, цитиколин метаболизируется до веществ, естественных для организма, что находит отражение в минимальной токсичности и хорошей переносимости препарата [11], продемонстрированных как в экспериментальных, так и клинических исследованиях, в которых в общей сложности участвовали более 11 000 пациентов с различными неврологическими заболеваниями.

Хороший профиль безопасности и потенциал клинической эффективности цитиколина дали старт его изучению при острых повреждениях головного мозга – ИИ и черепно-мозговой травме и, кроме того, при реабилитации после инсульта, когнитивных нарушениях разного генеза и болезни Паркинсона [12]. Были разработаны формы препарата как для парентерального, так и перорального введения.

Цитиколин является одним из самых «доказанных» нейропротекторов у пациентов в остром периоде инсульта [13]. В ряде исследований, а также мета-анализах показан достоверный благоприятный эффект препарата в отношении исходов инсульта в остром периоде [14]. Помимо этого в исследованиях были продемонстрированы положительные эффекты препарата у пациентов с черепно-мозговой травмой. В дальнейшем это также нашло подтверждение в проведенном мета-анализе [15].

Сфера применения цитиколина при лечении инсульта не может ограничиваться только острым периодом. Интерес к цитиколину как средству лечения пациентов в периоде восстановления обусловлен сведениями о его положительном воздействии на память [16]. Наличие у цитиколина ноотропных свойств было показано еще в 70-е гг. прошлого века [17, 18]. Было показано, что длительное применение цитиколина у животных после экспериментального инсульта улучшало функциональное восстановление [19], что, вероятно, обусловлено увеличением плотности дендритных соединений, и подобное увеличение нейропластичности может быть связано с улучшением когнитивных функций. Эффект цитиколина в отношении когнитивных функций исследовался у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением памяти разной степени выраженности (в т.ч. у лиц с болезнью Альцгеймера). Известно, что у пациентов, перенесших инсульт, когнитивные нарушения в течение полугода после заболевания развиваются, по разным оценкам, с частотой от 44 до 74% [20, 21], и наличие ИИ в анамнезе является фактором риска когнитивных нарушений и сосудистой деменции [22]. Таким образом, нейропротективная терапия и лечение, направленное на улучшение нейрональной пластичности после инсульта, являются важными факторами, позволяющими снизить риск деменции [23, 24].

Первые исследования цитиколина, проведенные в конце ХХ в., касались пациентов с сосудистой деменцией. Так, R. Lozano и соавт. (1986) наблюдали 2067 пожилых пациентов, находившихся на лечении в отделениях гериатрической психиатрии, и выявили положительное влияние двухмесячного курса терапии цитиколином на выраженность нейропсихологических симптомов [25]. В исследовании B. Chandra (1992), посвященном оценке эффективности препарата у 146 пациентов с сосудистой деменцией, было продемонстрировано, что терапия цитиколином в дозе 750 мг/сут внутривенно в течение 2-х мес приводила к достоверному улучшению когнитивных функций (оценка по шкале MMSE) по сравнению с плацебо. Более того, эффект от терапии сохранялся через 10 мес после окончания курса лечения [26].

В 2005 г. был опубликован Кокрановский обзор, посвященный оценке эффективности цитиколина в терапии когнитивных и поведенческих нарушений, обусловленных хронической цереброваскулярной недостаточностью, у пожилых пациентов [27]. В обзор вошли результаты 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 1336 пациентов с когнитивными, эмоциональными и поведенческими нарушениями вследствие сосудистых поражений головного мозга. Средняя доза цитиколина в указанных исследованиях составила 1000 мг/сут, продолжительность лечения – 3 мес. Средний возраст пациентов превышал 60 лет. Эффективность лечения оценивали по тестам в отношении показателей памяти, внимания и поведения. Эффект цитиколина или плацебо в отношении внимания, памяти, поведения и общего клинического впечатления при применении от 20 сут до 12 мес оценивали в группах численностью от 217 до 924 пациентов, и было установлено, что цитиколин оказывает положительное влияние на память и поведение. Кроме того, была еще раз подтверждена хорошая переносимость препарата. В целом статистически значимый положительный эффект был продемонстрирован в 9 из 14 исследований.

В последующие годы исследователи сосредоточились на изучении эффективности препарата у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) и постинсультными когнитивными нарушениями. Так, по данным М.В. Путилиной (2009), уже на начальных этапах проявлений когнитивных нарушений у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией применение цитиколина (в дозировке 1000 мг внутримышечно или внутривенно в течение 10 сут с последующим пероральным приемом в виде раствора в течение 3-х мес) способствует регрессу данных нарушений. Кроме того, препарат положительно влияет на сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства в этой группе больных [28].

В плацебо-контролируемом исследовании L. Alvarez-Sabin и соавт. изучались эффекты препарата у 347 пожилых пациентов спустя 6 нед после впервые развившегося ИИ, без предшествующего когнитивного дефицита и грубой афазии [29]. В группе активного лечения (172 пациента) цитиколин назначался в дозе 2000 мг/ сут внутрь в течение 6 мес, далее по 1000 мг/сут еще 6 мес. Критериями эффективности лечения являлись результаты нейропсихологического обследования (батарея тестов на память, внимание, исполнительные [регуляторные] функции, ориентацию во времени), а также оценка клинических исходов по модифицированной шкале Рэнкина через 6 и 12 мес после начала лечения. Была подтверждена высокая безопасность препарата (нежелательные явления развились только у 2,3% пациентов и не приводили к досрочному прекращению их участия в исследовании). При оценке когнитивных функций с помощью набора нейропсихологических тестов через 6 и 12 мес после инсульта в группе цитиколина отмечалось более выраженное улучшение когнитивных функций (в частности, в отношении внимания, исполнительных функций и ориентации во времени). Далее ретроспективно наблюдали 163 пациентов, продолживших терапию еще в течение 1 года. В качестве критериев эффективности терапии использовалась шкала качества жизни и интегральная шкала оценки когнитивных функций. Выяснилось, что на фоне терапии цитиколином, наряду с улучшением показателей качества жизни, отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций, в то время как в контрольной группе изменение по интегральной когнитивной шкале было несущественным и статистически недостоверным. Обращает на себя внимание, что улучшение когнитивных функций продолжалось не только в течение первого, но и на втором году после перенесенного инсульта, когда самостоятельное улучшение данного показателя едва ли ожидаемо [30].

Таким образом, несмотря на ряд ограничений исследования (отсутствие «ослепления» и оценки наличия депрессии у пациентов), в нем было продемонстрировано, что цитиколин может использоваться в качестве безопасного препарата для улучшения когнитивных функций в период реабилитации после ИИ.

Другое исследование было посвящено оценке эффективности цитиколина в длительной терапии сосудистых УКР у пожилых больных. В нем 349 пациентам с УКР преимущественно сосудистого генеза назначался цитиколин (265 больных) в дозе 1000 мг/сут внутрь в течение 9 мес или плацебо (84 пациента). Терапия цитиколином не влияла на показатели функциональной повседневной деятельности по сравнению с плацебо. Вместе с тем на фоне лечения цитиколином отмечалась положительная динамика когнитивных функций при их оценке по шкале MMSE (улучшение через 9 мес в среднем на 0,5 балла), в группе плацебо отмечалось прогрессирование когнитивных нарушений (через 9 мес ухудшение в среднем на 1,9 балла; р=0,0001). Таким образом, длительная терапия цитиколином ассоциируется со снижением темпов прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с сосудистыми УКР [31].

Помимо влияния на когнитивные функции, имеются данные о том, что в ходе реабилитации после инсульта цитиколин может оказывать благоприятный эффект на восстановление двигательных нарушений [32], что также, вероятно, связано с его влиянием на процессы нейропластичности. В серии двойных слепых исследований, проведенных японскими учеными, изучалось влияние цитиколина на восстановление движений у пациентов с гемиплегией вследствие ИИ или геморрагического инсульта. В первом исследовании [33] участвовали 165 пациентов, перенесших инсульт в течение 12 мес (в основном – менее 3-х мес назад) и получавших цитиколин в дозе 1,0 или 0,25 г/сут внутривенно или плацебо в течение 8 нед на фоне стандартной программы двигательной реабилитации. В обеих группах цитиколина отмечалось более выраженное восстановление движений верхней конечности в сравнении с группой плацебо, причем эффект проявлялся в течение первых 4-х нед.

В последующее исследование [34], дизайн которого был модифицирован с учетом ранее полученных результатов, были включены 258 пациентов с гемиплегией, перенесших инсульт в течение последних 12 мес (в основном – менее 3-х мес назад), которые получали цитиколин в дозе 1 г/сут внутривенно в течение 8 нед. Был получен стойкий положительный результат – как и в предыдущем исследовании, более выраженное восстановление движений верхней конечности отмечалось в группе цитиколина. Различие в эффекте для верхней и нижней конечности можно объяснить различными темпами их восстановления. При этом эффект цитиколина отмечался и у пациентов с длительно существующей гемиплегией (более 5 мес после инсульта), т.е. фактически при неэффективной реабилитации.

Таким образом, цитиколин может считаться одним из наиболее изученных нейропротективных препаратов. Благодаря тому, что он может влиять на различные этапы ишемического повреждения, в клинической практике препарат демонстрирует эффект и в остром периоде инсульта, и на этапе реабилитации, при этом стимулируя восстановление как когнитивных, так и двигательных функций.


About the Autors


Domashenko Maksim Alekseevich, PhD, head of the Regional vascular center of S.P. Botkin City clinical hospital. Address: 125284, Moscow, 5 2nd Botkinsky proezd. Tel.: +74959450045. E-mail: mdomashenko@gmail.com

Sergeev Dmitriy Vladimirovich, PhD, neurologist at Research center of neurology. Address: 105064, Moscow, 14 Vorontsovo pole St. Tel.: +74954902208


Similar Articles


Бионика Медиа