Поиск эффективной и доступной терапии для пациентов с последствиями ишемического инсульта (ИИ) остается ведущей проблемой сосудистой неврологии. В остром периоде ИИ убедительно доказана эффективность госпитализации и лечения пациентов в специализированных отделениях для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, использования ацетилсалициловой кислоты в первые 48 ч от появления неврологической симптоматики, а также методик лечения, направленных на восстановление кровотока в ишемизированной ткани. К последним относится внутривенный тромболизис тканевым активатором плазминогена, проведенный в течение 4,5 ч после начала инсульта [1, 2], а также внутрисосудистое вмешательство, направленное на удаление тромба при помощи специальных устройств-ретриверов, которое должно проводиться в период до 6 ч от появления симптомов инсульта [3].

В отличие от острого периода инсульта терапевтические подходы к лечению его последствий по-прежнему остаются дискутабельными. Вместе с тем социальная значимость последних остается чрезвычайно высокой, что объясняется весьма частым развитием стойкой инвалидизации с потерей трудоспособности у выживших после острого периода инсульта больных, а также прогрессирующим развитием когнитивных и двигательных нарушений, значительным снижением качества жизни пациентов с хронической ишемией мозга и последствиями острых нарушений мозгового кровообращения.

Терапия таких пациентов складывается из профилактики повторного инсульта, а также назначения препаратов, направленных на улучшение качества жизни больных. Вторичная профилактика инсульта складывается из назначения мероприятий, направленных на модификацию образа жизни (диета, умеренная физическая нагрузка, отказ от курения и пр.), а также рекомендаций по постоянному приему антиагрегантов (пациентами, перенесшими некардиоэмболический инсульт, при атеросклерозе с преимущественным поражением брахиоцефальных артерий), непрямых антикоагулянтов (пациентами, перенесшими кардиоэмболический инсульт вследствие мерцательной аритмии, в ряде случаев при коагулопатии), антигипертензивных препаратов, статинов и др. [4, 5].

Особое место в лечении последствий инсульта занимают нейропротекторные препараты. Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, защищающая клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т.е. предотвращающая, останавливающая или замедляющая повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [6]. К основным точкам приложения нейропротективных препаратов относятся эксайтотоксичность, которая развивается вследствие притока в нейрон ионов кальция и активации протеазы мю-кальпаина; выброс свободных радикалов вследствие нарушений метаболизма арахидоновой кислоты с последующим перекисным окислением липидов мембран нейронов; апоптоз вследствие внутриклеточной активации каспаз после связывания с лигандами т.н. рецепторов клеточной гибели (FAS-рецептор и др.) [7].

Основная проблема нейропротективной терапии заключается в том, что действующие вещества, в большинстве своем эффективные на моделях ИИ у животных, не могут подтвердить свой эффект в исследованиях у человека. Данная проблема трансляции или переноса результатов доклинических исследований в клинические условия обусловлена следующими различиями исследований у животных и человека: 1) гетерогенность популяции клинических исследований (пациенты с различным генезом и тяжестью инсульта, отличающиеся по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и т.д. в отличие от однородной популяции лабораторных животных); 2) отсутствие реперфузии у большинства пациентов в отличие от восстановления кровотока после пережатия артерии у животных; 3) слишком большое временное окно для применения нейропротективных препаратов у человека (до 2-х сут от момента появления симптомов) в отличие от нескольких минут в исследованиях у животных. Тем не менее с нейропротекцией обоснованно связываются большие надежды. Несмотря на описанные сложности, существуют препараты, наиболее близко подошедшие к рубежу отчетливо доказанной эффективности при остром ИИ. К их числу относится цитиколин.

Цитиколин (Цераксон) представляет собой мононуклеотид (цитидин-5’-дифосфохолин), состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. В условиях острой и хронической ишемии мембраностабилизирующий эффект цитиколина реализуется за счет восстановления активности Na+/K+-АТФазы клеточной мембраны, снижения активности фосфолипазы A2 и участия в синтезе фосфатидилхолина. Кроме того, цитиколин влияет на образование свободных жирных кислот, синтез ацетилхолина и увеличение содержания норадреналина и дофамина в нервной ткани, а также способен ингибировать глутамат-индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности [8]. Таким образом, цитиколин может влиять на несколько звеньев ишемического каскада [9]. Еще одним из обсуждаемых механизмов действия цитиколина является возможность положительного влияния препарата на церебральный кровоток [10].

Будучи натуральным клеточным компонентом, цитиколин метаболизируется до веществ, естественных для организма, что находит отражение в минимальной токсичности и хорошей переносимости препарата [11], продемонстрированных как в экспериментальных, так и клинических исследованиях, в которых в общей сложности участвовали более 11 000 пациентов с различными неврологическими заболеваниями.

Хороший профиль безопасности и потенциал клинической эффективности цитиколина дали старт его изучению при острых повреждениях головного мозга – ИИ и черепно-мозговой травме и, кроме того, при реабилитации после инсульта, когнитивных нарушениях разного генеза и болезни Паркинсона [12]. Были разработаны формы препарата как для парентерального, так и перорального введения.

Цитиколин является одним из самых «доказанных» нейропротекторов у пациентов в остром периоде инсульта [13]. В ряде исследований, а также мета-анализах показан достоверный благоприятный эффект препарата в отношении исходов инсульта в остром периоде [14]. Помимо этого в исследованиях были продемонстрированы положительные эффекты препарата у пациентов с черепно-мозговой травмой. В дальнейшем это также нашло подтверждение в проведенном мета-анализе [15].

Сфера применения цитиколина при лечении инсульта не может ограничиваться только острым периодом. Интерес к цитиколину как средству лечения пациентов в периоде восстановления обусловлен сведениями о его положительном воздействии на память [16]. Наличие у цитиколина ноотропных свойств было показано еще в 70-е гг. прошлого века [17, 18]. Было показано, что длительное применение цитиколина у животных после экспериментального инсульта улучшало функциональное восстановление [19], что, вероятно, обусловлено увеличением плотности дендритных соединений, и подобное увеличение нейропластичности может быть связано с улучшением когнитивных функций. Эффект цитиколина в отношении когнитивных функций исследовался у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением памяти разной степени выраженности (в т.ч. у лиц с болезнью Альцгеймера). Известно, что у пациентов, перенесших инсульт, когнитивные нарушения в течение полугода после заболевания развиваются, по разным оценкам, с частотой от 44 до 74% [20, 21], и наличие ИИ в анамнезе является фактором риска когнитивных нарушений и сосудистой деменции [22]. Таким образом, нейропротективная терапия и лечение, направленное на улучшение нейрональной пластичности после инсульта, являются важными факторами, позволяющими снизить риск деменции [23, 24].

Первые исследования цитиколина, проведенные в конце ХХ в., касались пациентов с сосудистой деменцией. Так, R. Lozano и соавт. (1986) наблюдали 2067 пожилых пациентов, находившихся на лечении в отделениях гериатрической психиатрии, и выявили положительное влияние двухмесячного курса терапии цитиколином на выраженность нейропсихологических симптомов [25]. В исследовании B. Chandra (1992), посвященном оценке эффективности препарата у 146 пациентов с сосудистой деменцией, было продемонстрировано, что терапия цитиколином в дозе 750 мг/сут внутривенно в течение 2-х мес приводила к достоверному улучшению когнитивных функций (оценка по шкале MMSE) по сравнению с плацебо. Более того, эффект от терапии сохранялся через 10 мес после окончания курса лечения [26].

В 2005 г. был опубликован Кокрановский обзор, посвященный оценке эффективности цитиколина в терапии когнитивных и поведенческих нарушений, обусловленных хронической цереброваскулярной недостаточностью, у пожилых пациентов [27]. В обзор вошли результаты 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 1336 пациентов с когнитивными, эмоциональными и поведенческими нарушениями вследствие сосудистых поражений головного мозга. Средняя доза цитиколина в указанных исследованиях составила 1000 мг/сут, продолжительность лечения – 3 мес. Средний возраст пациентов превышал 60 лет. Эффективность лечения оценивали по тестам в отношении показателей памяти, внимания и поведения. Эффект цитиколина или плацебо в отношении внимания, памяти, поведения и общего клинического впечатления при применении от 20 сут до 12 мес оценивали в группах численностью от 217 до 924 пациентов, и было установлено, что цитиколин оказывает положительное влияние на память и поведение. Кроме того, была еще раз подтверждена хорошая переносимость препарата. В целом статистически значимый положительный эффект был продемонстрирован в 9 из 14 исследований.

В последующие годы исследователи сосредоточились на изучении эффективности препарата у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) и постинсультными когнитивными нарушениями. Так, по данным М.В. Путилиной (2009), уже на начальных этапах проявлений когнитивных нарушений у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией применение цитиколина (в дозировке 1000 мг внутримышечно или внутривенно в течение 10 сут с последующим пероральным приемом в виде раствора в течение 3-х мес) способствует регрессу данных нарушений. Кроме того, препарат положительно влияет на сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства в этой группе больных [28].

В плацебо-контролируемом исследовании L. Alvarez-Sabin и соавт. изучались эффекты препарата у 347 пожилых пациентов спустя 6 нед после впервые развившегося ИИ, без предшествующего когнитивного дефицита и грубой афазии [29]. В группе активного лечения (172 пациента) цитиколин назначался в дозе 2000 мг/ сут внутрь в течение 6 мес, далее по 1000 мг/сут еще 6 мес. Критериями эффективности лечения являлись результаты нейропсихологического обследования (батарея тестов на память, внимание, исполнительные [регуляторные] функции, ориентацию во времени), а также оценка клинических исходов по модифицированной шкале Рэнкина через 6 и 12 мес после начала лечения. Была подтверждена высокая безопасность препарата (нежелательные явления развились только у 2,3% пациентов и не приводили к досрочному прекращению их участия в исследовании). При оценке когнитивных функций с помощью набора нейропсихологических тестов через 6 и 12 мес после инсульта в группе цитиколина отмечалось более выраженное улучшение когнитивных функций (в частности, в отношении внимания, исполнительных функций и ориентации во времени). Далее ретроспективно наблюдали 163 пациентов, продолживших терапию еще в течение 1 года. В качестве критериев эффективности терапии использовалась шкала качества жизни и интегральная шкала оценки когнитивных функций. Выяснилось, что на фоне терапии цитиколином, наряду с улучшением показателей качества жизни, отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций, в то время как в контрольной группе изменение по интегральной когнитивной шкале было несущественным и статистически недостоверным. Обращает на себя внимание, что улучшение когнитивных функций продолжалось не только в течение первого, но и на втором году после перенесенного инсульта, когда самостоятельное улучшение данного показателя едва ли ожидаемо [30].

Таким образом, несмотря на ряд ограничений исследования (отсутствие «ослепления» и оценки наличия депрессии у пациентов), в нем было продемонстрировано, что цитиколин может использоваться в качестве безопасного препарата для улучшения когнитивных функций в период реабилитации после ИИ.

Другое исследование было посвящено оценке эффективности цитиколина в длительной терапии сосудистых УКР у пожилых больных. В нем 349 пациентам с УКР преимущественно сосудистого генеза назначался цитиколин (265 больных) в дозе 1000 мг/сут внутрь в течение 9 мес или плацебо (84 пациента). Терапия цитиколином не влияла на показатели функциональной повседневной деятельности по сравнению с плацебо. Вместе с тем на фоне лечения цитиколином отмечалась положительная динамика когнитивных функций при их оценке по шкале MMSE (улучшение через 9 мес в среднем на 0,5 балла), в группе плацебо отмечалось прогрессирование когнитивных нарушений (через 9 мес ухудшение в среднем на 1,9 балла; р=0,0001). Таким образом, длительная терапия цитиколином ассоциируется со снижением темпов прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с сосудистыми УКР [31].

Помимо влияния на когнитивные функции, имеются данные о том, что в ходе реабилитации после инсульта цитиколин может оказывать благоприятный эффект на восстановление двигательных нарушений [32], что также, вероятно, связано с его влиянием на процессы нейропластичности. В серии двойных слепых исследований, проведенных японскими учеными, изучалось влияние цитиколина на восстановление движений у пациентов с гемиплегией вследствие ИИ или геморрагического инсульта. В первом исследовании [33] участвовали 165 пациентов, перенесших инсульт в течение 12 мес (в основном – менее 3-х мес назад) и получавших цитиколин в дозе 1,0 или 0,25 г/сут внутривенно или плацебо в течение 8 нед на фоне стандартной программы двигательной реабилитации. В обеих группах цитиколина отмечалось более выраженное восстановление движений верхней конечности в сравнении с группой плацебо, причем эффект проявлялся в течение первых 4-х нед.

В последующее исследование [34], дизайн которого был модифицирован с учетом ранее полученных результатов, были включены 258 пациентов с гемиплегией, перенесших инсульт в течение последних 12 мес (в основном – менее 3-х мес назад), которые получали цитиколин в дозе 1 г/сут внутривенно в течение 8 нед. Был получен стойкий положительный результат – как и в предыдущем исследовании, более выраженное восстановление движений верхней конечности отмечалось в группе цитиколина. Различие в эффекте для верхней и нижней конечности можно объяснить различными темпами их восстановления. При этом эффект цитиколина отмечался и у пациентов с длительно существующей гемиплегией (более 5 мес после инсульта), т.е. фактически при неэффективной реабилитации.

Таким образом, цитиколин может считаться одним из наиболее изученных нейропротективных препаратов. Благодаря тому, что он может влиять на различные этапы ишемического повреждения, в клинической практике препарат демонстрирует эффект и в остром периоде инсульта, и на этапе реабилитации, при этом стимулируя восстановление как когнитивных, так и двигательных функций.