Профилактика инсульта – важнейшая задача лечения больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). Наиболее действенный способ профилактики ишемического инсульта при ФП – неопределенно долгое (пожизненное) использование пероральных антикоагулянтов [1]. Длительное применение антикоагулянтов сопряжено с увеличением риска кровотечений. Поэтому особое значение имеет поддержание оптимального соотношения эффективности и безопасности у каждого конкретного больного, когда ожидаемая польза (снижение риска ишемического инсульта и тромбоэмболических осложнений не в сосуды центральной нервной системы) заметно превосходит опасность клинически важных кровотечений (прежде всего внутричерепных и крупных внечерепных).

В настоящее время господствует точка зрения, что профилактика инсульта должна начинаться при его ожидаемой ежегодной частоте 1% [2]. Для стратификации риска инсульта продолжают широко использовать клинические факторы риска, входящие в состав шкалы CHA2DS2-VASc. Пожизненное применение антикоагулянтов при неклапанной ФП считают необходимым, когда сумма баллов по этой шкале составляет ≥2 у мужчин и ≥3 у женщин, и оправданным при сумме баллов 1 и 2 соответственно [1, 2].

Из пероральных антикоагулянтов в РФ доступны антагонисты витамина К и три пероральных антикоагулянта прямого действия – апиксабан, дабигатрана этексилат (далее – дабигатран) и ривароксабан. Каждый из пероральных антикоагулянтов прямого действия сопоставлялся с варфарином в рамках достаточно крупного специально спланированного проспективного контролируемого клинического исследования, выполненного у больных с неклапанной ФП [3–5]. Эти исследования различались по критериям отбора и контингентам изученных больных, особенностям замысла и оценки результатов. Прямого сопоставления пероральных антикоагулянтов прямого действия при неклапанной ФП не проводилось, поэтому судить об их сравнительной эффективности и безопасности нельзя. Накопленные факты показывают только, каких эффектов можно ожидать в случаях, когда в условиях, соответствующих ходу конкретного клинического испытания, вместо варфарина используется один из пероральных антикоагулянтов прямого действия.

В крупные клинические исследования включается достаточно широкий круг пациентов, отобранных в соответствии с критериями включения и невключения. Судить об эффектах вмешательства у отдельных категорий больных внутри этого контингента (в частности, имеющих ту или иную сопутствующую патологию) приходится по результатам анализа подгрупп. Этот анализ менее надежен, поскольку число больных в подгруппах уже не столь велико и, в отличие от исследования в целом, нет уверенности в исходной сбалансированности получавших различное лечение по другим показателям тяжести, способным повлиять на результат. В частности, как правило, больные имеют несколько сопутствующих заболеваний, и разделение их по наличию или отсутствию одного из них не дает гарантий сбалансированности по другой сопутствующей патологии. Поэтому любые результаты, полученные при анализе подгрупп, не являются окончательными и могут служить не более, чем гипотезой для планирования дальнейшего изучения. С другой стороны, если направленность эффекта в подгруппе совпадает с общим результатом клинического исследования, полагают, что последний может быть распространен и на больных, имеющих данную исходную особенность.

Оценить эффективность и безопасность применения пероральных антикоагулянтов при неклапанной ФП у более широкого круга больных позволяет анализ данных, полученных в повседневной врачебной практике (различного рода регистры и базы данных). Подобный подход имеет существенные ограничения, среди которых, наряду с менее надежным порядком отбора больных и анализа исходов, нерандомизированный (и, как правило, ретроспективный) характер сравнения, при котором никогда нет уверенности в сопоставимости отобранных больных по критериям тяжести, способным оказать влияние не результат. Выбор перорального антикоагулянта на практике делает лечащий врач, и основания для этого выбора обычно остаются невыясненными. Ситуация осложняется еще и тем, что дозы препаратов, применяемых на практике, зачастую отличаются от изученных в контролируемых клинических исследованиях и рекомендованных к широкому применению. Все это заставляет относиться к полученным результатам с достаточной осторожностью, избегать категоричных суждений и однозначных выводов.

В данном сообщении представлены соображения о применении пероральных антикоагулянтов прямого действия у больных с ФП, имеющих патологию клапанов сердца, нарушенную функцию почек и заболевания пищеварительного тракта, с учетом результатов проспективных контролируемых исследований. Из-за сложностей интерпретации результатов применения лекарственных средств в повседневной врачебной практике они рассматриваться не будут.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ И ВАРФАРИН У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ КЛАПАНОВ СЕРДЦА

В исследования пероральных антикоагулянтов прямого действия при неклапанной ФП запрещалось включать больных с механическими протезами клапанов сердца и гемодинамически значимым (умеренным и тяжелым) митральным стенозом. Наличие другой клапанной патологии (включая незначительный стеноз митрального клапана) не относилось к критериям невключения. В исследования ARISTOTLE и ROCKET AF также можно было включать больных, перенесших операции на клапанах сердца.

В исследование ARISTOTLE рандомизировано 4808 больных с поражением клапанов сердца [6]. Среди них 74,3% с митральной регургитацией, 44,2% – с трикуспидальной регургитацией, 18,4% – с аортальной регургитацией, 8% – с аортальным стенозом и 2,7% – с небольшим митральным стенозом. Хирургическое вмешательство на клапанах сердца перенес 251 (5,2%) пациент. Достоверных различий в эффективности апиксабана (снижение риска суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы при сравнении с варфарином) и его безопасности (меньшая частота крупных кровотечений при сравнении с варфарином) между больными с клапанной патологией и без нее не отмечено.

В исследование RY-LY рандомизировано 3950 больных с поражением клапанов сердца [7]. Большинство из них имело митральную регургитацию (78,5%). Аортальная регургитация отмечена у 20,7%, трикуспидальная регургитация – у 29,8%, аортальный стеноз – у 11,9%, небольшой митральный стеноз – у 4,9% больных. Результаты сопоставления эффективности дабигатрана и варфарина у больных с наличием и отсутствием патологии клапанов сердца достоверно не различались и совпадали с результатом исследования в целом – при учете суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут превосходил варфарин, а в дозе 110 мг 2 раза/сут был сопоставим с варфарином как у больных с патологией клапанов сердца, так и без нее. Достоверных различий по безопасности дабигатрана (риск крупных кровотечений в сравнении с варфарином) между больными с патологией клапанов сердца и без нее не было.

В исследование ROCKET-AF рандомизировано 2003 пациента с поражением клапанов сердца [8].

В основном это была митральная и аортальная регургитация (89,6 и 24,8% соответственно). Аортальный стеноз отмечен у 11%, другая патология клапанов – у 0,6% больных. Вмешательства на клапанах сердца (преимущественно вальвулопластику) перенесли 5,3% больных. Достоверных различий по эффективности ривароксабана (сумма случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы) у больных с патологией клапанов сердца и без нее не было. Вместе с тем частота крупных кровотечений на ривароксабане оказалась выше, чем на варфарине, у больных с наличием патологии клапанов сердца и сопоставимой с варфарином у больных без существенной патологии клапанов сердца (р для взаимодействия 0,01). При этом риск внутричерепных кровотечения был ниже на ривароксабане вне зависимости от наличия патологии клапанов сердца. Эта находка труднообъяснима и наряду с влиянием случайности может быть связана с неучтенными различиями по факторам риска возникновения крупных внечерепных кровотечений.

Таким образом, очевидно, что накопленные факты не исключают применения пероральных антикоагулянтов прямого действия у больных с патологией клапанов сердца, отличной от умеренного и тяжелого митрального стеноза, не имеющих механических протезов клапанов. Это расширяет представление о неклапанной ФП, которая все чаще определяется не как патологическое или структурное понятие, а как возможность использования пероральных антикоагулянты прямого действия. Тем не менее следует учитывать, что доказательная база для применения пероральных антикоагулянты прямого действия у этой категории больных ограничена (ретроспективный анализ подгрупп, в основном клапанные регургитации, небольшое число больных после клапансохраняющих операций на митральном клапане или протезирования без использования механических протезов, нет отдельного анализа по типам и тяжести поражений клапанов сердца). В этой ситуации разумным представляется отдавать предпочтение антагонистам витамина К, прибегая к использованию пероральных антикоагулянтов прямого действия только при невозможности поддержания целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) или особой важности уменьшить риск кровотечений.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ И ВАРФАРИН У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ ПОЧЕК

Все пероральные антикоагулянты прямого действия в той или иной степени выводятся почками. Почечный путь выведения наиболее значим для дабигатрана, наименее – для апиксабана.

По данным исследований ARISTOTLE, RE-LY и ROCKET AF, у больных с клиренсом креатинина 25–49 мл/мин для апиксабана или 30–49 мл/ мин для дабигатрана и ривароксабана дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут сохранял преимущество перед варфарином по эффективности (при учете суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы), а дабигатран, апиксабан и ривароксабан в дозе 110 мг 2 раза/сут не уступали варфарину по эффективности [9]. По безопасности (частота крупных кровотечений) обе дозы дабигатрана и ривароксабана оказались аналогичны варфарину, в то время как апиксабан имел существенное преимущество.

При анализе исследования RE-LY результаты сопоставления ривароксабана и варфарина по ключевым показателям эффективности и безопасности были аналогичны у больных c клиренсом креатинина 30–49 мл/мин и >50 мл/мин [10].

В исследовании ARISTOTLE преимущество апиксабана перед варфарином по безопасности (при учете частоты крупных кровотечений) сохранялось при всех значениях клиренса креатинина/скорости клубочковой фильтрации вне зависимости от способа их оценки (использование формул Кокрофт–Гоулта, CKD-EPI или уровень цистатина С в крови) и при использовании расчетных показателей оказалось наибольшим, когда клиренс креатинина/скорость клубочковой фильтрации составляли ≤50 мл/мин [11]. Результаты сопоставления апиксабана и варфарина при учете суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы, а также общей смертности от функции почек не зависели.

При этом дозы апиксабана и ривароксабана у больных с нарушенной функцией почек следовало уменьшить – ривароксабан до 15 мг 1 раз/сут у больных с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин, апиксабана до 2,5 мг 2 раза/сут при наличии как минимум двух из следующих критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг или клиренс креатинина ≥132,6 мкмоль/л (по сути признаков, входящих в состав формул для расчета показателей, характеризующих функцию почек).

Соответственно, представленные данные свидетельствуют, что снижение дозы апиксабана и ривароксабана у больных с нарушенной функцией почек (когда ожидается повышенное накопление препаратов в крови) не приводят к снижению их эффективности. С другой стороны, особенность изучения дабигатрана состояла в отсутствии коррекции дозы в зависимости от функции почек. Соответственно, обе дозы – 110 и 150 мг 2 раза/сут – изучены при всех возможных клиренсах креатинина, начиная с 30 мл/мин. При этом результаты исследования RE-LY не подтверждают опасений относительно опасности применения дабигатрана у больных с хронической почечной недостаточностью – при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин доза 150 мг 2 раза/сут по частоте крупных кровотечений оставалась сопоставимой с варфарином по профилю безопасности и сохраняла преимущество перед ним в эффективности. Все это заставляет сомневаться в необходимости снижения дозы дабигатрана у больных с клиренсом креатинина ниже 50–60 мл/мин, особенно при высоком риске кардиоэмболических осложнений.

В исследовании RE-LY было проанализировано изменение скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле CKD-EPI [12]. В целом отмечалось ее постепенное снижение на протяжении 30-месячного наблюдения, более выраженное у больных с сахарным диабетом или предшествующим использованием антагонистов витамина К. Прогрессирование дисфункции почек оказалось заметно меньшим в группах дабигатрана по сравнению с варфарином. При этом изменения на варфарине были более выраженными у больных с временем нахождения МНО в границах целевого диапазона <65%. Наряду с подтверждением важности регулярной переоценки функции почек у больных с ФП, получающих пероральные антикоагулянты, полученные данные стали основанием для гипотез о возможном неблагоприятном воздействии антагонистов витамина К на функцию почек за счет местных геморрагий или иных механизмов. Очевидно также, что эти данные нуждаются в подтверждении при проспективном клиническом изучении.

При анализе исследования ROCKET-AF было установлено, что при снижении клиренса креатинина >20% от исходного в процессе лечения ривароксабан имел преимущество перед варфарином по эффективности (при учете суммы случаев инсульта и системных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы) при сопоставимой частоте крупных или клинически значимых некрупных кровотечений [13].

Таким образом, предварительные сообщения указывают на возможное преимущество пероральных антикоагулянтов прямого действия перед варфарином в случаях, когда со временем ожидается постепенное ухудшение функции почек. В целом очевидно, что на сегодняшний день нет никаких оснований ограничивать использование пероральных антикоагулянтов прямого действия у больных с хронической почечной недостаточностью за исключением ситуаций с резко отрицательной динамикой этого заболевания.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

В исследованиях RE-LY и ROCKET-AF при использовании дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза/сут, так же как и ривароксабана, отмечено достоверное увеличение риска крупных желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) по сравнению с варфарином (на 50 и 46% соответственно). Подобного эффекта при использовании апиксабана или дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза/сут не отмечалось.

Вместе с тем ЖКК в исследованиях пероральных антикоагулянтов при неклапанной ФП – сравнительно редкие события. Поэтому, несмотря на заметное увеличение риска, в абсолютном выражении эффект оказался сравнительно небольшим – частота осложнений составляла 1,51% для дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза/сут вместо 1,02% на варфарине (или 5 дополнительных случаев на каждую 1 тыс. леченых пациентов) и 3,2% для ривароксабана вместо 2,2% на варфарине (или 10 дополнительных случаев на каждую 1 тыс. леченых больных).

В целом представляется, что у больных без заболеваний желудочно-кишечного тракта с повышенным риском кровотечений указанными особенностями дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана можно пренебречь. Однако при наличии подобного заболевания разумно эти препараты не использовать. Кроме того, оказалось, что риск крупных ЖКК при применении дабигатрана увеличивается только у больных ≥75 лет и существенно не отличается от варфарина в более молодом возрасте [14]. Очевидно, это свидетельствует в пользу предпочтительности у больных старческого возраста дозы дабигатрана 110 мг 2 раза/сут.

При анализе результатов исследования пероральных антикоагулянтов прямого действия при неклапанной ФП обнаружена связь между возникновением крупных ЖКК и выявлением злокачественных новообразований [15]. Так, по данным исследования RE-LY, риск возникновения крупного ЖКК в первые 6 мес после начала использования пероральных антикоагулянтов (как дабигатрана, так и варфарина) увеличивался в 2 раза, риск выявления злокачественного новообразования желудочно-кишечного тракта (о котором исследователи сообщали как о нежелательном событии) – в 2,9 раза, причем в 85% случаев кровотечение возникало до того, как была диагностирована опухоль. Очевидно, начало использования пероральных антикоагулянтов можно рассматривать как «стресс-тест» для желудочно-кишечного тракта – своеобразный метод скрининга для выявления ранних стадий злокачественных новообразований в этой области.

Применение любой из доз дабигатрана сопряжено с повышенной частотой возникновения диспепсических расстройств, что связывают с особенностью лекарственной формы этого препарата. Так, при систематическом изучении (заполнение карт) среди 5170 больных в исследовании RE-LY ABLE частота диспепсии составила 21,1% [16]. При этом в дальнейшем 27% сообщили об улучшении при продолжении приема препарата без дополнительных вмешательств и более чем 90% – после любого из корригирующих мероприятий (прием ингибитора протонного насоса, антацида, H2-блокатора, прием с пищей или запивая большим объемом жидкости).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патология клапанов сердца, хроническая почечная недостаточность и заболевания желудочно-кишечного тракта не являются препятствием к использованию пероральных антикоагулянтов прямого действия при неклапанной ФП. Выбор перорального антикоагулянта у подобных больных требует тщательного учета особенностей заболевания и известных данных об эффективности и безопасности каждого из доступных лекарственных средств у похожего контингента больных.