ОСНОВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОДХОДАХ К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ХСН)
В 2016 году эксперты Европейского общества кардиологов [1] и Американского колледжа кардиологов совместно с Американской ассоциацией сердца (АСС/АНА) [2] опубликовали новые рекомендации (обновления) по сердечной недостаточности, что во многом было связано с изменившимися подходами к лечению ХСН. В результате проведенных многочисленных исследований к основным средствам лечения данного состояния, наряду с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы (РААС), β-адреноблокаторами (БАБ) и антагонистами минералкортикоидных рецепторов, стали относить блокатор f-каналов синусового узла ивабрадин и АРНИ (Ангиотензиновых Рецепторов и Неприлизина Ингибитор). Некоторые изменения произошли и в подходах к проведению ресинхронизирующей терапии у больных ХСН. В настоящее время опубликован проект новых российских рекомендаций по ХСН, который полностью поддерживает предлагаемые обновления. Рекомендации будут официально приняты в конце 2017 г. на соответствующих российских медицинских форумах. В данной статье изложены, в основном, новые положения, касающиеся эффективности назначения ивабрадина при ХСН.
РОЛЬ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХСН
Природа создала человека таким образом, что сердце его рассчитано на 3,5 млрд ударов за жизнь. В день сердце совершает в среднем 115 тыс. ударов, за год – 42 млн. Частота сердечных сокращений (ЧСС) является одним из важнейших показателей интенсивности кровообращения, которое обеспечивает клеточный метаболизм. В то же время, исходя из современных представлений, ХСН является состоянием, при котором сердце вследствие нарушения насосной функции не может обеспечить метаболическую активность тканей [3]. Результаты новейших эпидемиологических исследований показывают, что среди предикторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ЧСС занимает 2–3 место [4]. В здоровом сердце пиковое напряжение волокон миокарда при развитии тахикардии вначале увеличивается, а при достижении определенного рубежа ЧСС – начинает снижаться. Таким образом, сердечный выброс увеличивается. При ХСН тахикардия не способствует повышению сердечного выброса, а лишь увеличивает потребность миокарда в кислороде. Установлена очевидная взаимосвязь усиления симптоматики ХСН с увеличением ЧСС ≥70 уд./ мин [5]. Высокая ЧСС при выписке из стационара является важнейшим предиктором смертности в первый год наблюдения. На каждые 5 ударов уменьшения ЧСС достигается 18% снижение риска смерти при ХСН [1]. Целевым уровнем ЧСС у больных ХСН 1–2 функционального класса (ФК) по NYHA является 50–60 уд./ мин, при 3–4 ФК – 60–70 уд./ мин, при постоянной форме фибрилляции предсердий – не более 110 уд./мин [3].
СПОСОБЫ УМЕНЬШЕНИЯ ЧСС У ПАЦИЕНТОВ, ИХ ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ
В настоящее время имеются 4 препарата, позволяющие снизить ЧСС: дигиталис, недигидропиридиновые антагонисты кальция, БАБ и блокатор f-каналов синусового узла ивабрадин.
Исторически первым из них появился дигиталис, который и в настоящее время используется у больных с ХСН в виде препарата «дигоксин». Однако его позиции за последние годы существенно ослабели. Это связано с тем, что при длительном применении дигоксин вызывает увеличение смертности, обусловленное его проаритмогенными свойствами. И только при сочетании с БАБ этот нежелательный эффект нивелируется. Кроме того, оказалось, что при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин поддерживающая доза дигоксина не должна превышать 0,125 мг/сут [3]. В современной клинической практике дигоксин используется у больных ХСН, в основном, при постоянной форме фибрилляции предсердий и повышении ЧСС [6].
Недигидропиридиновые антагонисты кальция верапамил и дилтиазем оказывают небольшое замедляющее влияние на ЧСС. Но основным препятствием для их применения при ХСН является негативное воздействие этих препаратов на сократительную способность миокарда, и они категорически противопоказаны при фракции выброса (ФВ) из левого желудочка <40%.
БАБ относятся к классу препаратов, которые с высокой степенью доказанности (IA) улучшают прогноз при длительном применении у больных ХСН. При данном состоянии разрешены к использованию 4 препарата: карведилол, метопролола сукцинат, бисопролол и небиволол. В то же время, нельзя не отметить, что имеются существенные трудности при их назначении больным ХСН. Они состоят в следующем: 1) БАБ назначают преимущественно больным с ХСН в стабильном состоянии, когда ликвидированы признаки застоя крови в обоих кругах кровообращения; 2) их используют, когда подобраны адекватные дозы ингибиторов РААС и диуретиков; 3) назначение БАБ следует начинать с очень малых доз и медленно титровать их до поддерживающих в течение нескольких месяцев; 4) в начальном периоде применения БАБ снижают сократительную способность миокарда, что может сопровождаться ухудшением клинической симптоматики ХСН и требует коррекции доз всех назначаемых классов препаратов; 5) у 20–30% больных ХСН изначально имеется гипотония, что делает применение БАБ в данной ситуации весьма проблематичным. Ввиду изложенных ограничений лишь приблизительно у 40% больных ХСН удается полноценно использовать БАБ в терапевтических целях [7].
Изложенные ограничения в отношении фармакотерапии, направленной на столь необходимое снижение ЧСС у пациентов с ХСН, привели к попыткам использования с этой целью блокатора f-каналов ивабрадина, который первоначально продемонстрировал весьма позитивные результаты при коронарной недостаточности.
ОСНОВНЫЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИВАБРАДИНА НА МИОКАРД ПРИ ХСН
Как показали результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, ивабрадин напрямую связывается с f-каналами синусового узла. При этом затрудняется пейсмекерный ток в клетках синоатриального узла и закономерно снижается ЧСС. Крайне важным оказалось установление того факта, что сила сердечных сокращений при этом не страдает, а ударный объем сердца увеличивается уже с первого часа применения ивабрадина. Таким образом, с каждым сокращением миокард может проталкивать на 15% больше крови, обеспечивая при длительном применении ивабрадина повышение ФВ из левого желудочка. Данные изменения в деятельности сердца обеспечивают увеличение длительности диастолы, в течение которой восстанавливается энергетический потенциал миокарда [8]. Интересным и весьма перспективным оказался выявленный феномен, свидетельствующий о том, что при одном и том же уменьшении ЧСС ивабрадин в большей степени увеличивает длительность диастолы по сравнению с БАБ. Как результат описанных выше реакций, улучшается доставка кислорода к миокарду и снижается его потребление миокардом. Немаловажными являются и способность ивабрадина не влиять на уровень артериального давления, периферическое сопротивление сосудов и время прохождения импульсов по проводящим путям. Ивабрадин не вмешивается в метаболические процессы, проходящие в организме.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИВАБРАДИНА ПРИ ХСН
Впервые эффективность и безопасность применения ивабрадина со стандартной терапией пациентов со стабильной стенокардией, систолической дисфункцией левого желудочка и синусовым ритмом сердца оценили в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании BEAUTIFIL (Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor in patients with coronary disease and left ventricular function) [9]. Было доказано, что у пациентов с ИБС и систолической дисфункцией при ЧСС >70 уд./мин на 34% достоверно повышается риск смерти. Результаты исследования показали, что у пациентов с документированной ИБС и сниженной систолической функцией левого желудочка ивабрадин оказывал антиангинальный и антиишемический эффекты. При этом увеличивалась общая продолжительность физической нагрузки, снижались частота приступов стенокардии и потребление нитратов, на ЭКГ увеличивалось время до появления депрессии сегмента ST, уменьшался риск разрыва атеросклеротических бляшек. В основной группе больных с ЧСС ≥70 уд./мин, получавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, включавшей БАБ, было отмечено достоверное снижение частоты достижения конечных точек в отношении ИБС по сравнению с группой контроля: потребности в госпитализации в связи с фатальным и нефатальным инфарктом миокарда на 73%, потребности в коронарной реваскуляризации - на 59%.
Основные клинические результаты применения ивабрадина при ХСН были получены в крупнейшем международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the IF inhibitor ivabradine Trial) [10], в которое были включены 6558 больных систолической ХСН (снижение ФВ ≤35%) с исходной ЧСС ≥ 70 уд./мин. Исследование проходило в 677 центрах, расположенных в 37 странах Европы. Ранее больные уже получали ингибиторы РААС и БАБ в оптимальных дозах. БАБ получали по 89% пациентов в группах ивабрадина и плацебо, ингибиторы РААС – 90%, – 84%, антагонисты альдостерона – 60%, дигоксин – 22% пациентов обеих групп. Через месяц от начала лечения ЧСС составила в группе ивабрадина при средней дозе препарата 6,4±1,6 мг 2 раза в сутки – 64 уд./мин, а в группе плацебо – 75 уд./мин. Через 2,5 года от начала лечения средняя ЧСС составила в этих группах 67 и 75 уд./мин соответственно.
Ивабрадин в основной группе или плацебо в контрольной группе принимали по 5 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием при необходимости до 7,5 мг 2 раза в сутки. Период наблюдения за больными составил 2 года. При использовании ивабрадина уже через 6 месяцев лечения частота развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению с плацебо, включая смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и частоту госпитализаций по поводу утяжеления ХСН, снизилась на 18%. Если титрация дозы ивабрадина доходила до 15 мг/сут, то уже с первого месяца лечения и независимо от проводимой терапии происходило снижение риска госпитализации пациентов в связи с обострением ХСН на 25–29% [11]. Кроме снижения риска комбинированной первичной точки (смертность + госпитализация) в группе пациентов, принимавших ивабрадин, произошло недостоверное снижение общей смертности на 10% и достоверное уменьшение частоты достижения других конечных точек: смертности в связи с ХСН – на 26% (р=0,014), госпитализации по поводу любой причины – на 11% (р=0,003), госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний – на 15% (р=0,0002). Также было показано, что у пациентов с ХСН и ЧСС более 70 уд./мин, которые принимали ивабрадин, эффект на конечные точки (госпитализация по причине ХСН и смерть от сердечной недостаточности) зависел только от степени снижения ЧСС [12].
В реальной клинической практике эффективность ивабрадина в лечении пациентов с ХСН была оценена в крупном исследовании INTENSIFY (PractIcal daily effectiveNess and TolEraNce of ivabradine in chronic SystolIc heart Failure in GermanY), проведенном в Германии [13]. Согласно одобренным показаниям (2–4 ФК по NYHA, ЧСС в покое ≥75 уд./мин) в 694 центрах исследование было включено 1956 больных в амбулаторных условиях. Средняя продолжительность наблюдения составила 4 месяца, средний возраст больных – 67 лет. Ишемическую этиологию ХСН имели 62,4% участников, неишемическую – 31,7%. БАБ принимали 77,8% пациентов. Наиболее частой причиной назначения ивабрадина служило недостаточное снижение ЧСС на фоне приема БАБ (74,6%), плохая переносимость физических нагрузок (43,6%), непереносимость высоких доз БАБ (40,5%). С дозы 5 мг 2 раза в сутки лечение ивабрадином начали 90,4% больных. Средняя ЧСС снизилась с исходных 85 уд./ мин до 72 уд./ мин через 1 месяц с дальнейшим снижением до 67 уд./мин через 4 месяца. В начале исследования 26,6% больных имели ФВ ≤35%, через 4 мес – 17,4%. Концентрация натрийуретического пептида исходно превышала 400 мг/ мл у 53,9% участников, через 4 месяца количество таких больных снизилось до 26,7%. На заключительном этапе количество пациентов, имеющих 1–2 ФК ХСН увеличилось на 23,8%. Снижение ЧСС под влиянием ивабрадина сопровождалось улучшением качества жизни, о чем свидетельствовало повышение параметров шкалы EQ-5D. В то же время, как известно, БАБ не улучшают качество жизни пациентов, а блокаторы РААС оказывают на него несущественное влияние или лишь замедляют его прогрессирующее снижение.
Как в исследовании SHIFT, так и в других проектах, изучалась эффективность и безопасность совместного применения ивабрадина и БАБ. Так, в исследовании REDUCTION оценивали эффективность и безопасность присоединения ивабрадина к БАБ в реальной клинической практике у 5000 пациентов с ХСН. Через 4 месяца лечения определялось достоверное снижение частоты обострений ХСН на фоне достоверного уменьшения ЧСС <70 уд./мин [14].
При острой декомпенсации ХСН существенное преимущество ивабрадина по сравнению с БАБ состоит в том, что он может быть назначен с первых дней лечения, т. к. он не снижает сократительную способность миокарда и не требует титрования. Исходя из этого, нормализации ЧСС можно добиться значительно быстрее и тем самым ускорить улучшение клинической симптоматики.
Влияние раннего лечения ивабрадином в комбинации с БАБ по сравнению с лечением только БАБ у пациентов, госпитализированных с ХСН со сниженной ФВ, было изучено в рандомизированном исследовании ETHIC-AHF [15]. Лечение ивабрадином больных с острой декомпенсацией ХСН, имеющих ФВ ≤40% и ЧСС >70 уд./ мин, начинали через 24 часа после поступления в стационар Всего был обследован 71 пациент – 33 в группе вмешательства и 38 в группе контроля. Результаты исследования позволили сделать вывод, что одновременное назначение ивабрадина и БАБ с момента поступления в стационар в связи с острой декомпенсацией ХСН является обоснованным и безопасным. Оно приводило к достоверному снижению ЧСС через 28 дней и 4 месяца после выписки из стационара. Результаты исследования показали, что ивабрадин снижает риск декомпенсации и ранней регоспитализации у пациентов с ХСН уже через 1 месяц терапии. Кроме того, было установлено, что на краткосрочном этапе такое лечение улучшает систолическую функцию, а также клинические и функциональные показатели.
Особое значение приобретает применение ивабрадина у пациентов с ХСН, страдающих также хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В исследовании SHIFT [10, 12] таких пациентов было 730 (11,2%). Частота достижения первичной конечной точки (смерть + госпитализация) в данной подгруппе была существенно выше, чем при ХСН без ХОБЛ – 36 против 25% (р=0,006). Также чаще наблюдались 3–4 ФК ХСН – 60 против 50% (р<0,001) и сниженная ФВ – 28,3 против 29,1% (р <0,001). БАБ удалось назначить лишь 69% больным с ХСН и ХОБЛ против 92% с ХСН без ХОБЛ (р <0,001), причем в целевой дозе лишь в 15% случаев. Между тем, каких-либо ограничений для назначения ивабрадина у данных больных не было. Таким образом, ХОБЛ является препятствием в оптимизации лечения ХСН, т. к. оказывает дополнительное отрицательное влияние на прогноз при ХСН и ограничивает использование БАБ. В то же время, как показал анализ результатов исследования SHIFT, ивабрадин замедляет ЧСС в одинаковой степени у пациентов с ХОБЛ и без нее. Ивабрадин оказался безопасен и эффективен в отношении снижения риска достижения первичной составной конечной точки как у пациентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ, так и без ХОБЛ.
МЕТОДОЛОГИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ИВАБРАДИНА У ПАЦИЕНТОВ С ХСН И ВОЗМОЖНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Исходя из результатов вышеизложенных исследований, в инструкции по применению ивабрадина сказано, что он показан к применению при ХСН с систолической дисфункцией у пациентов, имеющих 2–4 ФК по NYHA, синусовый ритм сердца и ЧСС ≥75 уд/ мин., в комбинации со стандартной терапией, включая БАБ, или при непереносимости или наличии противопоказаний к терапии БАБ. Обычно лечение начинают с дозы 5 мг 2 раза в сутки. Через 7–10 дней в случае недостижении целевой ЧСС доза должна быть увеличена до7,5 мг 2 раза в сутки, что является максимально разрешенной суточной дозой (15 мг). У пациентов в возрасте ≥75 лет рекомендовано начинать лечение с дозы 2,5 мг 2 рпза в сутки с дальнейшей титрацией препарата. Если на фоне лечения ЧСС в покое стойко снижается до уровня <50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, – головокружение, утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо снизить дозу или отменить препарат, если ЧСС остается ниже 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией.
В исследовании SHIFT у 150 (5%) пациентов на фоне приема ивабрадина возникла сопровождающаяся симптомами брадикардия против 32 (1%) – в группе плацебо (р <0,0001). Применение ивабрадина не сопровождается развитием синдрома «рикошета» или «отмены», что в значительной степени свойственно БАБ.
О зрительных побочных явлениях (фосфенах) сообщили 89 (3%) пациентов, принимающих ивабрадин, и 17 (0,5%) – в группе плацебо (р <0,0001). Данное ощущение не сопровождается какими-либо нежелательными последствиями и является чисто субъективным.
Противопоказано сочетание ивабрадина с недигидропиридиновыми антагонистами кальция верапамилом и дилтиаземом, т. к. они в 2–3 раза увеличивают концентрацию препарата. Не рекомендуется применение ивабрадина с такими мощными ингибиторами цитохрома Р450, как азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), макролидными антибиотиками и грейпфрутовым соком.
Противопоказано использование ивабрадина при всех формах острого коронарного синдрома (хотя исследования по этому вопросу ведутся, и в дальнейшем возможны изменения в показаниях), острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке любого происхождения, сино-атриальной блокаде, атрио-вентрикулярной блокаде 3 степени, синдроме слабости синусового узла, артериальном давлении ≤90/50 мм рт. ст., тяжелой печеночной недостаточности. Т. к. при беременности, кормлении грудью и у женщин фертильного возраста, не использующих контрацепцию, данный препарат не исследован, от его применения в указанных ситуациях также следует воздержаться.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в настоящее время ивабрадин, наряду с ингибиторами РААС, БАБ, антагонистами минералкортикоидных рецепторов и блокаторами неприлизина вошел в число базисных препаратов, применяемых для лечения ХСН. Данное событие является мощным прорывом в лечении этого распространенного и тяжелого заболевания, т. к. ивабрадин при ХСН сокращает риск смерти независимо от этиологии ХСН и улучшает прогноз при ХСН:
- независимо от почечной дисфункции;
- независимо от наличия сахарного диабета;
- независимо от уровня артериального давления до лечения;
- независимо от наличия ХОБЛ;
- независимо от наличия блокады левой ножки пучка Гиса;
- независимо от возраста;
- независимо от степени тяжести ХСН.