The efficacy of ivabradine use in case of chronic cardiac insufficiency


I.I. Shaposhnik

South Ural state medical university, the Department of propadaetics of internal diseases, Chelyabinsk
Article highlites new perspectives of chronic cardiac insufficiency treatmet connected with sinoatrial node f-channels blocker ivabradine use that was fixed during the last years. The results of such large multicenter randomized trials as  BEAUTIFUL, SHIFT and others are introduced. The efficacy of ivabradine use in case of chronic cardiac insufficiency with decreased systolic function is convincingly proved there. A special attention is paid to clinical situations, when ivabradine administration is rational in combination with β- adrenoblockers or without them in case of contraindications. The advantages of ivabradine prescribtion in case of combination chronic cardiac insufficiency with obstructive pulmonary disease, diabetes melitus, chronic renal pathology and other comorbid conditions are shown.

ОСНОВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОДХОДАХ К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ХСН)

В 2016 году эксперты Европейского общества кардиологов [1] и Американского колледжа кардиологов совместно с Американской ассоциацией сердца (АСС/АНА) [2] опубликовали новые рекомендации (обновления) по сердечной недостаточности, что во многом было связано с изменившимися подходами к лечению ХСН. В результате проведенных многочисленных исследований к основным средствам лечения данного состояния, наряду с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы (РААС), β-адреноблокаторами (БАБ) и антагонистами минералкортикоидных рецепторов, стали относить блокатор f-каналов синусового узла ивабрадин и АРНИ (Ангиотензиновых Рецепторов и Неприлизина Ингибитор). Некоторые изменения произошли и в подходах к проведению ресинхронизирующей терапии у больных ХСН. В настоящее время опубликован проект новых российских рекомендаций по ХСН, который полностью поддерживает предлагаемые обновления. Рекомендации будут официально приняты в конце 2017 г. на соответствующих российских медицинских форумах. В данной статье изложены, в основном, новые положения, касающиеся эффективности назначения ивабрадина при ХСН.

РОЛЬ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХСН

Природа создала человека таким образом, что сердце его рассчитано на 3,5 млрд ударов за жизнь. В день сердце совершает в среднем 115 тыс. ударов, за год – 42 млн. Частота сердечных сокращений (ЧСС) является одним из важнейших показателей интенсивности кровообращения, которое обеспечивает клеточный метаболизм. В то же время, исходя из современных представлений, ХСН является состоянием, при котором сердце вследствие нарушения насосной функции не может обеспечить метаболическую активность тканей [3]. Результаты новейших эпидемиологических исследований показывают, что среди предикторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ЧСС занимает 2–3 место [4]. В здоровом сердце пиковое напряжение волокон миокарда при развитии тахикардии вначале увеличивается, а при достижении определенного рубежа ЧСС – начинает снижаться. Таким образом, сердечный выброс увеличивается. При ХСН тахикардия не способствует повышению сердечного выброса, а лишь увеличивает потребность миокарда в кислороде. Установлена очевидная взаимосвязь усиления симптоматики ХСН с увеличением ЧСС ≥70 уд./ мин [5]. Высокая ЧСС при выписке из стационара является важнейшим предиктором смертности в первый год наблюдения. На каждые 5 ударов уменьшения ЧСС достигается 18% снижение риска смерти при ХСН [1]. Целевым уровнем ЧСС у больных ХСН 1–2 функционального класса (ФК) по NYHA является 50–60 уд./ мин, при 3–4 ФК – 60–70 уд./ мин, при постоянной форме фибрилляции предсердий – не более 110 уд./мин [3].

СПОСОБЫ УМЕНЬШЕНИЯ ЧСС У ПАЦИЕНТОВ, ИХ ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ

В настоящее время имеются 4 препарата, позволяющие снизить ЧСС: дигиталис, недигидропиридиновые антагонисты кальция, БАБ и блокатор f-каналов синусового узла ивабрадин.

Исторически первым из них появился дигиталис, который и в настоящее время используется у больных с ХСН в виде препарата «дигоксин». Однако его позиции за последние годы существенно ослабели. Это связано с тем, что при длительном применении дигоксин вызывает увеличение смертности, обусловленное его проаритмогенными свойствами. И только при сочетании с БАБ этот нежелательный эффект нивелируется. Кроме того, оказалось, что при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин поддерживающая доза дигоксина не должна превышать 0,125 мг/сут [3]. В современной клинической практике дигоксин используется у больных ХСН, в основном, при постоянной форме фибрилляции предсердий и повышении ЧСС [6].

Недигидропиридиновые антагонисты кальция верапамил и дилтиазем оказывают небольшое замедляющее влияние на ЧСС. Но основным препятствием для их применения при ХСН является негативное воздействие этих препаратов на сократительную способность миокарда, и они категорически противопоказаны при фракции выброса (ФВ) из левого желудочка <40%.

БАБ относятся к классу препаратов, которые с высокой степенью доказанности (IA) улучшают прогноз при длительном применении у больных ХСН. При данном состоянии разрешены к использованию 4 препарата: карведилол, метопролола сукцинат, бисопролол и небиволол. В то же время, нельзя не отметить, что имеются существенные трудности при их назначении больным ХСН. Они состоят в следующем: 1) БАБ назначают преимущественно больным с ХСН в стабильном состоянии, когда ликвидированы признаки застоя крови в обоих кругах кровообращения; 2) их используют, когда подобраны адекватные дозы ингибиторов РААС и диуретиков; 3) назначение БАБ следует начинать с очень малых доз и медленно титровать их до поддерживающих в течение нескольких месяцев; 4) в начальном периоде применения БАБ снижают сократительную способность миокарда, что может сопровождаться ухудшением клинической симптоматики ХСН и требует коррекции доз всех назначаемых классов препаратов; 5) у 20–30% больных ХСН изначально имеется гипотония, что делает применение БАБ в данной ситуации весьма проблематичным. Ввиду изложенных ограничений лишь приблизительно у 40% больных ХСН удается полноценно использовать БАБ в терапевтических целях [7].

Изложенные ограничения в отношении фармакотерапии, направленной на столь необходимое снижение ЧСС у пациентов с ХСН, привели к попыткам использования с этой целью блокатора f-каналов ивабрадина, который первоначально продемонстрировал весьма позитивные результаты при коронарной недостаточности.

ОСНОВНЫЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИВАБРАДИНА НА МИОКАРД ПРИ ХСН

Как показали результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, ивабрадин напрямую связывается с f-каналами синусового узла. При этом затрудняется пейсмекерный ток в клетках синоатриального узла и закономерно снижается ЧСС. Крайне важным оказалось установление того факта, что сила сердечных сокращений при этом не страдает, а ударный объем сердца увеличивается уже с первого часа применения ивабрадина. Таким образом, с каждым сокращением миокард может проталкивать на 15% больше крови, обеспечивая при длительном применении ивабрадина повышение ФВ из левого желудочка. Данные изменения в деятельности сердца обеспечивают увеличение длительности диастолы, в течение которой восстанавливается энергетический потенциал миокарда [8]. Интересным и весьма перспективным оказался выявленный феномен, свидетельствующий о том, что при одном и том же уменьшении ЧСС ивабрадин в большей степени увеличивает длительность диастолы по сравнению с БАБ. Как результат описанных выше реакций, улучшается доставка кислорода к миокарду и снижается его потребление миокардом. Немаловажными являются и способность ивабрадина не влиять на уровень артериального давления, периферическое сопротивление сосудов и время прохождения импульсов по проводящим путям. Ивабрадин не вмешивается в метаболические процессы, проходящие в организме.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИВАБРАДИНА ПРИ ХСН

Впервые эффективность и безопасность применения ивабрадина со стандартной терапией пациентов со стабильной стенокардией, систолической дисфункцией левого желудочка и синусовым ритмом сердца оценили в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании BEAUTIFIL (Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor in patients with coronary disease and left ventricular function) [9]. Было доказано, что у пациентов с ИБС и систолической дисфункцией при ЧСС >70 уд./мин на 34% достоверно повышается риск смерти. Результаты исследования показали, что у пациентов с документированной ИБС и сниженной систолической функцией левого желудочка ивабрадин оказывал антиангинальный и антиишемический эффекты. При этом увеличивалась общая продолжительность физической нагрузки, снижались частота приступов стенокардии и потребление нитратов, на ЭКГ увеличивалось время до появления депрессии сегмента ST, уменьшался риск разрыва атеросклеротических бляшек. В основной группе больных с ЧСС ≥70 уд./мин, получавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, включавшей БАБ, было отмечено достоверное снижение частоты достижения конечных точек в отношении ИБС по сравнению с группой контроля: потребности в госпитализации в связи с фатальным и нефатальным инфарктом миокарда на 73%, потребности в коронарной реваскуляризации - на 59%.

Основные клинические результаты применения ивабрадина при ХСН были получены в крупнейшем международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the IF inhibitor ivabradine Trial) [10], в которое были включены 6558 больных систолической ХСН (снижение ФВ ≤35%) с исходной ЧСС ≥ 70 уд./мин. Исследование проходило в 677 центрах, расположенных в 37 странах Европы. Ранее больные уже получали ингибиторы РААС и БАБ в оптимальных дозах. БАБ получали по 89% пациентов в группах ивабрадина и плацебо, ингибиторы РААС – 90%, – 84%, антагонисты альдостерона – 60%, дигоксин – 22% пациентов обеих групп. Через месяц от начала лечения ЧСС составила в группе ивабрадина при средней дозе препарата 6,4±1,6 мг 2 раза в сутки – 64 уд./мин, а в группе плацебо – 75 уд./мин. Через 2,5 года от начала лечения средняя ЧСС составила в этих группах 67 и 75 уд./мин соответственно.

Ивабрадин в основной группе или плацебо в контрольной группе принимали по 5 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием при необходимости до 7,5 мг 2 раза в сутки. Период наблюдения за больными составил 2 года. При использовании ивабрадина уже через 6 месяцев лечения частота развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению с плацебо, включая смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и частоту госпитализаций по поводу утяжеления ХСН, снизилась на 18%. Если титрация дозы ивабрадина доходила до 15 мг/сут, то уже с первого месяца лечения и независимо от проводимой терапии происходило снижение риска госпитализации пациентов в связи с обострением ХСН на 25–29% [11]. Кроме снижения риска комбинированной первичной точки (смертность + госпитализация) в группе пациентов, принимавших ивабрадин, произошло недостоверное снижение общей смертности на 10% и достоверное уменьшение частоты достижения других конечных точек: смертности в связи с ХСН – на 26% (р=0,014), госпитализации по поводу любой причины – на 11% (р=0,003), госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний – на 15% (р=0,0002). Также было показано, что у пациентов с ХСН и ЧСС более 70 уд./мин, которые принимали ивабрадин, эффект на конечные точки (госпитализация по причине ХСН и смерть от сердечной недостаточности) зависел только от степени снижения ЧСС [12].

В реальной клинической практике эффективность ивабрадина в лечении пациентов с ХСН была оценена в крупном исследовании INTENSIFY (PractIcal daily effectiveNess and TolEraNce of ivabradine in chronic SystolIc heart Failure in GermanY), проведенном в Германии [13]. Согласно одобренным показаниям (2–4 ФК по NYHA, ЧСС в покое ≥75 уд./мин) в 694 центрах исследование было включено 1956 больных в амбулаторных условиях. Средняя продолжительность наблюдения составила 4 месяца, средний возраст больных – 67 лет. Ишемическую этиологию ХСН имели 62,4% участников, неишемическую – 31,7%. БАБ принимали 77,8% пациентов. Наиболее частой причиной назначения ивабрадина служило недостаточное снижение ЧСС на фоне приема БАБ (74,6%), плохая переносимость физических нагрузок (43,6%), непереносимость высоких доз БАБ (40,5%). С дозы 5 мг 2 раза в сутки лечение ивабрадином начали 90,4% больных. Средняя ЧСС снизилась с исходных 85 уд./ мин до 72 уд./ мин через 1 месяц с дальнейшим снижением до 67 уд./мин через 4 месяца. В начале исследования 26,6% больных имели ФВ ≤35%, через 4 мес – 17,4%. Концентрация натрийуретического пептида исходно превышала 400 мг/ мл у 53,9% участников, через 4 месяца количество таких больных снизилось до 26,7%. На заключительном этапе количество пациентов, имеющих 1–2 ФК ХСН увеличилось на 23,8%. Снижение ЧСС под влиянием ивабрадина сопровождалось улучшением качества жизни, о чем свидетельствовало повышение параметров шкалы EQ-5D. В то же время, как известно, БАБ не улучшают качество жизни пациентов, а блокаторы РААС оказывают на него несущественное влияние или лишь замедляют его прогрессирующее снижение.

Как в исследовании SHIFT, так и в других проектах, изучалась эффективность и безопасность совместного применения ивабрадина и БАБ. Так, в исследовании REDUCTION оценивали эффективность и безопасность присоединения ивабрадина к БАБ в реальной клинической практике у 5000 пациентов с ХСН. Через 4 месяца лечения определялось достоверное снижение частоты обострений ХСН на фоне достоверного уменьшения ЧСС <70 уд./мин [14].

При острой декомпенсации ХСН существенное преимущество ивабрадина по сравнению с БАБ состоит в том, что он может быть назначен с первых дней лечения, т. к. он не снижает сократительную способность миокарда и не требует титрования. Исходя из этого, нормализации ЧСС можно добиться значительно быстрее и тем самым ускорить улучшение клинической симптоматики.

Влияние раннего лечения ивабрадином в комбинации с БАБ по сравнению с лечением только БАБ у пациентов, госпитализированных с ХСН со сниженной ФВ, было изучено в рандомизированном исследовании ETHIC-AHF [15]. Лечение ивабрадином больных с острой декомпенсацией ХСН, имеющих ФВ ≤40% и ЧСС >70 уд./ мин, начинали через 24 часа после поступления в стационар Всего был обследован 71 пациент – 33 в группе вмешательства и 38 в группе контроля. Результаты исследования позволили сделать вывод, что одновременное назначение ивабрадина и БАБ с момента поступления в стационар в связи с острой декомпенсацией ХСН является обоснованным и безопасным. Оно приводило к достоверному снижению ЧСС через 28 дней и 4 месяца после выписки из стационара. Результаты исследования показали, что ивабрадин снижает риск декомпенсации и ранней регоспитализации у пациентов с ХСН уже через 1 месяц терапии. Кроме того, было установлено, что на краткосрочном этапе такое лечение улучшает систолическую функцию, а также клинические и функциональные показатели.

Особое значение приобретает применение ивабрадина у пациентов с ХСН, страдающих также хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В исследовании SHIFT [10, 12] таких пациентов было 730 (11,2%). Частота достижения первичной конечной точки (смерть + госпитализация) в данной подгруппе была существенно выше, чем при ХСН без ХОБЛ – 36 против 25% (р=0,006). Также чаще наблюдались 3–4 ФК ХСН – 60 против 50% (р<0,001) и сниженная ФВ – 28,3 против 29,1% (р <0,001). БАБ удалось назначить лишь 69% больным с ХСН и ХОБЛ против 92% с ХСН без ХОБЛ (р <0,001), причем в целевой дозе лишь в 15% случаев. Между тем, каких-либо ограничений для назначения ивабрадина у данных больных не было. Таким образом, ХОБЛ является препятствием в оптимизации лечения ХСН, т. к. оказывает дополнительное отрицательное влияние на прогноз при ХСН и ограничивает использование БАБ. В то же время, как показал анализ результатов исследования SHIFT, ивабрадин замедляет ЧСС в одинаковой степени у пациентов с ХОБЛ и без нее. Ивабрадин оказался безопасен и эффективен в отношении снижения риска достижения первичной составной конечной точки как у пациентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ, так и без ХОБЛ.

МЕТОДОЛОГИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ИВАБРАДИНА У ПАЦИЕНТОВ С ХСН И ВОЗМОЖНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Исходя из результатов вышеизложенных исследований, в инструкции по применению ивабрадина сказано, что он показан к применению при ХСН с систолической дисфункцией у пациентов, имеющих 2–4 ФК по NYHA, синусовый ритм сердца и ЧСС ≥75 уд/ мин., в комбинации со стандартной терапией, включая БАБ, или при непереносимости или наличии противопоказаний к терапии БАБ. Обычно лечение начинают с дозы 5 мг 2 раза в сутки. Через 7–10 дней в случае недостижении целевой ЧСС доза должна быть увеличена до7,5 мг 2 раза в сутки, что является максимально разрешенной суточной дозой (15 мг). У пациентов в возрасте ≥75 лет рекомендовано начинать лечение с дозы 2,5 мг 2 рпза в сутки с дальнейшей титрацией препарата. Если на фоне лечения ЧСС в покое стойко снижается до уровня <50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, – головокружение, утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо снизить дозу или отменить препарат, если ЧСС остается ниже 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией.

В исследовании SHIFT у 150 (5%) пациентов на фоне приема ивабрадина возникла сопровождающаяся симптомами брадикардия против 32 (1%) – в группе плацебо (р <0,0001). Применение ивабрадина не сопровождается развитием синдрома «рикошета» или «отмены», что в значительной степени свойственно БАБ.

О зрительных побочных явлениях (фосфенах) сообщили 89 (3%) пациентов, принимающих ивабрадин, и 17 (0,5%) – в группе плацебо (р <0,0001). Данное ощущение не сопровождается какими-либо нежелательными последствиями и является чисто субъективным.

Противопоказано сочетание ивабрадина с недигидропиридиновыми антагонистами кальция верапамилом и дилтиаземом, т. к. они в 2–3 раза увеличивают концентрацию препарата. Не рекомендуется применение ивабрадина с такими мощными ингибиторами цитохрома Р450, как азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), макролидными антибиотиками и грейпфрутовым соком.

Противопоказано использование ивабрадина при всех формах острого коронарного синдрома (хотя исследования по этому вопросу ведутся, и в дальнейшем возможны изменения в показаниях), острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке любого происхождения, сино-атриальной блокаде, атрио-вентрикулярной блокаде 3 степени, синдроме слабости синусового узла, артериальном давлении ≤90/50 мм рт. ст., тяжелой печеночной недостаточности. Т. к. при беременности, кормлении грудью и у женщин фертильного возраста, не использующих контрацепцию, данный препарат не исследован, от его применения в указанных ситуациях также следует воздержаться.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящее время ивабрадин, наряду с ингибиторами РААС, БАБ, антагонистами минералкортикоидных рецепторов и блокаторами неприлизина вошел в число базисных препаратов, применяемых для лечения ХСН. Данное событие является мощным прорывом в лечении этого распространенного и тяжелого заболевания, т. к. ивабрадин при ХСН сокращает риск смерти независимо от этиологии ХСН и улучшает прогноз при ХСН:

  • независимо от почечной дисфункции;
  • независимо от наличия сахарного диабета;
  • независимо от уровня артериального давления до лечения;
  • независимо от наличия ХОБЛ;
  • независимо от наличия блокады левой ножки пучка Гиса;
  • независимо от возраста;
  • независимо от степени тяжести ХСН.


About the Autors


Igor I. Shaposhnik, MD, professor, Head of the Department of propaedeutics of internal diseases, South Ural State medical university. Address: 454092 Chelyabinsk, 64 Vorovskogo St. Tel.: +79088235120. E-mail: shaposhnik@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа