Остеоартрит (ОА) – самый распространенный артрит, которым страдает около 15% населения земного шара и наиболее частый диагноз в общей практике [1, 2].

Мировые медицинские тенденции последних 30 лет таковы: основные причины смертности смещаются в сторону неинфекционных заболеваний (в том числе скелетно-мышечных), значительно возрастает продолжительность жизни, но вместе с этим увеличивается и количество потерянных лет здоровой жизни [3].

Эпидемиологическое исследование «Глобальное бремя болезней, травм и факторов риска» 2010 г. показало, что среди 300 изученных заболеваний и состояний ОА является 11-й причиной инвалидности в мире [4]. По прогнозам, к 2020 г. ОА и вовсе выйдет на 4-е место в этом рейтинге, прежде всего за счет старения популяции и увеличения лиц с ожирением [5].

ОА – гетерогенное заболевание с многочисленными факторами риска, которое наиболее часто поражает суставы кистей, коленных и тазобедренных суставов [6]. Вклад факторов риска развития заболевания для каждого больного индивидуален. Крайне важно для предотвращения или торможения прогрессии заболевания определять значимые факторы риска у каждого конкретного пациента.

Демографическая характеристика и семейный анамнез

Большинство эпидемиологических исследований показывают, что риск развития ОА выше у женщин и увеличивается с возрастом [7].

Гипотеза о развитии ОА у женщин во время менопаузы на фоне снижения эстрогенного уровня до настоящего времени не получила подтверждения. Результаты многочисленных наблюдательных и клинических исследований с заместительной терапией эстрогенами разноречивы [8–14]. Интересны данные клинического плацебо-контролируемого исследования «Здоровье женщин» с включением 10 739 женщин после гистерэктомии. Участницы этого исследования были рандомизированы для ежедневного перорального приема эстрогенов (конъюгированные лошадиные эстрогены по 0,625 мг/сут) или плацебо. Частоту и тяжесть боли, припухание суставов оценивали по опроснику у всех участников исходно, через 1 год и в 9,9% случайной выборки (n=1 062) через 3 и 6 лет. Результаты показали, что прием эстрогенов приводит к умеренному, но устойчивому снижению частоты боли в суставах через 1 год и в течение 3 лет по сравнению с плацебо (76,3 против 79,2%, р=0,001 и 74,2 против 79,8%, р=0,03 соответственно) и уменьшению интенсивности боли. Аналогичные результаты для боли в суставах сохранялись до 6-го года терапии, но не достигли статистической значимости. Тем не менее общая частота припухания суставов была выше в группе приема эстрогенов (42,1 против 39,7%, p=0,02). Статистические анализы, направленные на приверженность терапии, усилили ассоциацию эстрогенов с уменьшенной болью в суставах, но ослабили ассоциацию эстрогенов с припуханием суставов [15].

Ряд исследований показал увеличение риска развития ОА коленных и тазобедренных суставов у лиц с низким социально-экономическим статусом [16–18], более высокую выявляемость клинического и рентгенологического ОА коленных суставов у афроамериканцев [19].

Семейный анамнез ОА и исследования близнецов указывают на то, что заболевание имеет сильный полигенный по своей природе наследственный компонент [20, 21]. Генетический вклад в развитие и прогрессию ОА оценивается в 50% и более. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что вероятность наследования ОА коленного сустава составляет 40%, тазобедренного сустава и суставов кистей – 65%, позвоночника – 70% [22].

В работах последних лет доказан повышенный риск развития ОА коленных суставов у тех людей, чьи родители перенесли протезирование коленных суставов [23, 24].

К генетическим факторам риска ОА относят и вальгусное или варусное положение коленного сустава, дисплазию вертлужной впадины, сколиоз, кифоз, гиперлордоз, плоскостопие, гипермобильность.

Ожирение и метаболический синдром

Избыточная масса тела служит важным фактором риска ОА, особенно коленного сустава [25]. Ожирение предопределяет клиническое развитие болезни и увеличивает риск развития рентгенологических изменений в коленных суставах. Мужчины и женщины с индексом массы тела (ИМТ) 30–35 кг/м2 имеют в 4,8 и 4 раза выше риск развития ОА коленного сустава, чем мужчины и женщины с ИМТ <25 кг/м2 соответственно [26]. Фремингемское исследование показало, что снижение веса на 5 кг уменьшает риск развития ОА коленного сустава на 50% [27].

Еще одно направление исследований – определение взаимосвязи ожирения и риска развития ОА коленных суставов как результата секреции жировой тканью (прежде всего адипоцитами и макрофагами) иммуномодулирующих веществ (адипокинов). Одним из первых идентифицированных адипокинов был лептин. Уровень его сильно коррелирует с ожирением, и есть предположение о роли лептина в развитии ОА. Имеются данные, что этот адипокин присутствует в синовиальной жидкости, что хондроциты имеют рецепторы к лептину и что он может быть ключевым регулятором метаболизма хондроцитов [28–33].

Также активно изучается влияние адипокинов при ожирении на развитие ОА кистей [34–36], в то время как достоверной взаимосвязи массы тела и ОА тазобедренных суставов не выявлено [37].

Диета и курение

Довольно противоречивыми остаются данные о снижении рентгенологической прогрессии ОА коленных суставов и болевого синдрома на фоне высокого потребления витамина С [38, 39]. Диета с низким содержанием витаминов D и K может увеличить риск развития ОА коленного и тазобедренного суставов, тогда как адекватное потребление витамина D способно замедлить прогрессию заболевания [40, 41]. В настоящее время нет клинически достоверных данных эффективности полиненасыщенных жирных кислот омега-3 [42], хотя рыбий жир, их содержащий, оказывает хондрозащитный и противовоспалительный эффект in vitro [43].

Интересна взаимосвязь ОА и курения. Большинство эпидемиологических исследований демонстрирует, что курильщики имеют более низкий ИМТ, чем некурящие [44]. Фремингемское исследование с продольным анализом показало, что у курильщиков реже выявляется ОА коленных суставов (190 из 679, 28%), чем у некурящих (276 из 736, 37,5%). При анализе с коррекцией на возраст, вес, пол, историю травм колена, спортивной активности, употребление алкоголя курильщики имеют более низкий риск развития ОА коленных суставов.

В 2011 г. был опубликован метаанализ связи курения и ОА суставов кистей, коленных и тазобедренных суставов, суставов позвоночника. В анализ было включено 48 наблюдательных исследований (8 когортных, 21 поперечное, 19 контрольных) и 537 730 участников. Наблюдалась обратная зависимость между курением и ОА (отношение шансов = 0,87, 95% ДИ от 0,80 до 0,94). Однако авторы сделали вывод о, возможно, ложном защитном эффекте курения, что прежде всего связано с отбором пациентов [45], а также о необходимости оценивать общий эффект курения на риск развития ОА.

Профессиональная нагрузка и спорт

Одним из наиболее распространенных факторов профессионального риска для коленного сустава является тяжелая физическая нагрузка [46]. Другие факторы включают частое воздействие нескольких биомеханических стрессоров, таких как сгибание и работа на коленях, приседания более 2 ч в день, ходьба более 3 км в день, регулярный подъем по лестнице, подъем тяжестей более 10 кг, прыжки и вибрация [26, 46–51]. Поражение тазобедренных, плечевых суставов связано с тяжелыми физическими нагрузками и чаще выявляется у сельскохозяйственных рабочих, строителей, работников пищевой промышленности, уборщиков [52, 53]. Немногочисленные клинические исследования показывают, что суставы кистей также наиболее часто поражаются у сельскохозяйственных рабочих, строителей, стоматологов [54, 55]. Профессиональные спортсмены с высоким уровнем нагрузок (бег, теннис, командные виды спорта) также имеют повышенную вероятность развития ОА тазобедренных, коленных суставов в своей возрастной когорте [56–58].

Остеопороз и саркопения

Остеопороз и саркопения, как и ОА, относятся к общим возрастным скелетным расстройствам. Систематический обзор и метаанализ факторов риска возникновения ОА коленного сустава у пожилых людей показал устойчивую взаимосвязь между высокой минеральной плотностью костной ткани (МПК) и началом ОА коленного сустава [59, 60]. В двух недавних исследованиях подтверждено, что люди с высокой костной массой имеют большую, чем в популяции, распространенность рентгенографического ОА тазобедренных и коленных суставов [61, 62]. Вероятно, высокая МПК является наследственной генетической чертой, в то время как ОА является заболеванием, которое возникает позже в жизни. Хотя молекулярная основа и патофизиология процесса не идентифицированы, высокая МПК рассматривается как фактор риска ОА. Кроме того, высокая костная масса более тесно связана с субхондральным склерозом кости, чем с сужением суставной щели, что свидетельствует о гипертрофическом фенотипе ОА [63].

Растущая распространенность саркопенического ожирения требует изучения его влияния как фактора риска ОА коленных и тазобедренных суставов [64].

Травма и оперативное лечение

Травма выделяется как значимый фактор риска ОА, особенно коленного сустава. Наиболее часто выявляются повреждения передней крестообразной связки, медиального мениска, суставного хряща.

Хирургическая реконструкция как стратегия защиты от ОА коленного сустава в настоящее время вызывает сомнения. Так, разрыв передней крестообразной связки возникает при травме и наиболее часто наблюдается в молодом возрасте. Изучение 121 активного пациента 18–35 лет (26% женщин) нехирургического и хирургического лечения в течение 5 лет показало, что наиболее интенсивные изменения в гомеостазе хряща в медиальном отделе коленного сустава наблюдаются в течение первых 2 лет после разрыва связки в обеих группах [65]. В когортном шведском исследовании с включением 64 614 пациентов (с возрастным ограничением 60 лет) и диагнозом травмы передней крестообразной связки риск развития ОА коленного сустава в среднем в течение 9 лет был выше у больных после оперативного лечения крестообразной связки, чем у тех, кому хирургическое лечение не проводилось (коэффициент риска 1,42, 95% ДИ 1,27–1,58) [66].

Эти результаты согласуются с долгосрочным исследованием Ломандера последствий разрыва передней крестообразной связки или мениска. Через 10–20 лет после травмы у 50% пациентов диагностируется ОА с болью и функциональными нарушениями: молодой пациент со старым коленом [67]. В очередном Кокрановском обзоре (2016) сделаны выводы, что достаточных доказательств эффективности хирургического лечения разрыва передней крестообразной связки нет [68].

При разрыве мениска наиболее часто выполняется парциальная или тотальная менискэктомия, однако и эти оперативные вмешательства в долгосрочной перспективе не предотвращают развития ОА [69].

Следует упомянуть и о развитии вторичного ОА у пациентов с метаболическими заболеваниями (охроноз, гемохроматоз, болезнь Уилсона–Коновалова, болезнь Гоше), эндокринопатиями (сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз, гипотиреоз), микрокристаллическими артритами (подагра, болезнь депонирования пирофосфата кальция, болезнь депонирования гидроксиапатита кальция), воспалительным процессом в суставе (при ревматоидном и псориатическом артритах, анкилозирующем спондилите, системной красной волчанке, туберкулезе, инфекционном артрите и др.).

Патогенез ОА

Первоначально ОА считался заболеванием суставного хряща. Последующие работы показали, что, помимо изменения суставного хряща, наблюдаются ремоделирование субхондральной кости, образование остеофитов, поражение костного мозга, изменения в синовии, капсуле, связках, менисках, околосуставных мышцах.

Суставной хрящ состоит из внеклеточного матрикса (воды, коллагена, протеогликанов, солей кальция) и хондроцитов. Нормальный оборот матричных компонентов (быстрый протеогликановый и медленный коллагеновый) контролируется хондроцитами, которые синтезируют матричные компоненты и протеолитические ферменты [70].

При ОА прежде всего происходит дисбаланс между деградацией и восстановлением хряща. Деградация хряща при ОА характеризуется двумя фазами: биосинтетической, в течение которой хондроциты пытаются восстановить поврежденный внеклеточный матрикс, и деградирующей, в которой ферменты, продуцируемые хондроцитами, переваривают матрицу, синтез матрицы ингибируется, и ускоряется эрозия хряща [71–73]. При патологии биосинтез стимулируется анаболическими цитокинами и факторами роста, такими как трансформирующий фактор роста (TGF)-β, костные морфогенетические белки (ВМР) и инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I). Клетки синовии и хондроциты продуцируют интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). При ОА процессы синтеза и деградации ускоряются. Воспалительные цитокины ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-18 стимулируют синтез матричных металлопротеиназ (ММР), прежде всего ММР-3 (стромелизина), ММР-8 (коллагеназы-2) и ММР-13 (коллагеназы-3); снижают выработку ингибиторов фермента ММР и уменьшают синтез внеклеточного матрикса. Анаболические цитокины TGF-β, IGF-I, факторы роста фибробластов (FGF) и BMP стимулируют синтез внеклеточного матрикса.

Активность хондроцитов при ОА может быть связана с улучшением их доступа к пролиферативным факторам синовиальной жидкости из-за повреждения коллагеновой сети. Для ОА характерны кластеризация, ускоренный апоптоз хондроцитов и нарушение удаления продуктов гибели хондроцитов, что способствуют дальнейшей деградации хряща [71]. Хондроциты при ОА синтезируют оксид азота (NO) и синтазу оксида азота (NOS). Предположительно NO ингибирует синтез протеогликанов и реакцию хондроцитов на IGF-I; участвует в апоптозе хондроцитов и синовиальных клеток [74–76]. Кроме того, при ОА в суставном хряще обнаруживаются деградирующие ферменты аггреканаза 1 и 2, которые способны связываться с хондроитинсульфатом и нарушать структуру специ­фичного хрящевого протеогликанового ядерного белка [77], а также катепсины L, K, В субхондрально, в остеофитах, зонах ремоделирования, местах воспаления и неосинтеза матриц [78].

Исследования показали и изменения фенотипа хондроцитов при ОА. Дедифференцированные хондроциты прекращают экспрессировать аггрекан и коллаген II, IX, XI типа. Отмечается повышенная экспрессия гипертрофическими хондроцитами коллагена Х типа, чьи клетки обычно расположены в переходной зоне и одна из предполагаемых ролей которого – минерализация [79].

Еще одна значимая особенность суставов, пораженных ОА, – развитие остеофитов. Остеофиты образуются из ткани в области перихондрия из популяции полипотентных клеток, которые реагируют на механическое и гуморальное воздействие. Неясно, относятся ли остеофиты к проявлениям патологических изменений суставов или же являются нормальным процессом ремоделирования при суставных изменениях. Они могут развиваться как ответ на совместную нестабильность, которая возникает в суставах при ОА, когда связки ослабляются из-за потери хряща и кости. В то же время остеофиты могут выявляться и до появления рентгенографических или клинических признаков ОА [80, 81].

Медикаментозное лечение ОА

Фармакотерапия ОА направлена на замедление прогрессии заболевания, облегчение боли, уменьшение функциональных нарушений, предотвращение инвалидности и улучшение качества жизни.

В лечении ОА используется достаточный арсенал различных по механизму действия лекарственных препаратов: простые и опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, комплексные препараты SYSADOA, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, внутрисуставные формы глюкокортикоидов, гиалуроновой кислоты. Однако, несмотря на это, лечение ОА остается сложной задачей. Пожилых пациентов с этим заболеванием отличает высокая коморбидность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта [82]. Назначая терапию, необходимо оценивать влияние препаратов на систему кровообращения, реологию крови, их потенциальную нефро- и гепатотоксичность.

Учитывая вышесказанное, актуально обсуждение терапии ОА симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия, которые отличаются хорошим анальгетическим, противовоспалительным, структурно-модифицирующим эффектом и высоким профилем безопасности [83].

К этой группе лекарств относится хорошо зарекомендовавший себя препарат Алфлутоп®, применяющийся в России более 20 лет. Он представляет собой биологически активный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы, содержащий гликозаминогликаны (глюкуроновая кислота, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат и кератансульфат), аминокислоты, низкомолекулярные полипептиды, ионы (натрий, калий, кальций, магний, железо, медь, цинк, марганец).

Алфлутоп® может вводиться несколькими способами:

• внутримышечно по 1–2 мл в сутки, курс – 20 инъекций;
• внутрисуставно по 1–2 мл с интервалом 3 дня, курс – 6 инъекций;
• паравертебрально внутримышечно по 0,25 мл в 4 точки на уровне 2 смежных позвоночных сегментов 2 раза в неделю. Курс – 5 введений с последующим переходом на внутримышечное введение в течение 20 дней [84].

Ожидаемые эффекты при назначении препарата Алфлутоп®:

• регуляция пролиферации и метаболизма хондроцитов [85];
• стимуляция синтеза гиалуроновой кислоты, аггрекана и других компонентов матрикса хряща, коллагена II типа [85–87];
• замещение гликозаминогликанов в структуре протеогликанов хрящевой ткани [86];
• подавление активности гиалуронидазы и аггреканазы, уменьшение экспрессии генов, ответственных за синтез медиаторов воспаления [85–87];
• потенциальная гастропротекция [88];
• улучшение микроциркуляции в субхондральных отделах кости, синовии [85–87];
• антиоксидантное действие [86].

Благодаря вышеперечисленным эффектам, препарат активно применяется при ОА коленных, тазобедренных, суставов кистей и стоп, остеохондрозе, спондилезе, хронической люмбалгии, посттравматических артритах, периартритах, в восстановительном периоде после операций на опорно-двигательном аппарате.

Накоплена обширная клиническая база эффективности и безопасности Алфлутопа® при ОА, хронической вертеброгенной люмбоишиалгии [89–94]. Первое клиническое исследование препарата было выполнено Л.Г. Гроппа и соавт. (1995). В нем участвовало 150 пациентов с ОА. 4 группы получали различные схемы введения Алфлутопа®, 5-я группа – контроль. В ходе исследования на фоне терапии Алфлутопом® отмечалось достоверное увеличение содержания гиалуроновой кислоты в суставной щели. Исследование продемонстрировало достоверный обезболивающий, противовоспалительный и хондропротективный эффекты [89].

Н.И. Коршуновым и соавт. (2003) была выполнена оценка хондропротективного действия Алфлутопа® на суставной хрящ по данным МРТ у пациентов с ОА коленных суставов. 25 больных получали Алфлутоп® сначала 2 раза в неделю внутрисуставно (всего 6 инъекций), далее ежедневно внутримышечно в течение 3 нед; в общей сложности этой (основной) группе пациентов было проведено 2 таких курса лечения в течение года. Контрольная группа из 24 пациентов получала НПВП. Через год после начала наблюдения только в группе, получавшей Алфлутоп®, было отмечено достоверное увеличение толщины суставного хряща по данным МРТ [94].

По данным многоцентрового слепого рандомизированного плацебо-контролируемого двухлетнего исследования с участием 90 больных ОА коленных суставов, проведенного Л.И. Алексеевой и соавт. (2013–2014), подтвержден противовоспалительный, обезболивающий и структурно-модифицирующий эффект препарата Алфлутоп® [92, 93]. К концу исследования на фоне лечения препаратом суточную дозу НПВП уменьшили 79% больных, 21% полностью отменили их прием.

На основании двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования доказан структурно-модифицирующий эффект Алфлутопа® при ОА коленных суставов. Препарат замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов: сужение суставной щели медиального отдела коленного сустава и рост остеофитов. Алфлутоп® уменьшает деградацию матрикса суставного хряща.

Препарат Алфлутоп® включен в клинические рекомендации РНМОТ «Ведение больных остеоартритом и коморбидностью в общей врачебной практике» как препарат с подтвержденной в ходе клинических исследований эффективностью и безопасностью. Алфлутоп® не имеет лекарственных взаимодействий и не отягощает течение сердечно-сосудистых заболеваний.

Ряд экспериментальных исследований позволил идентифицировать клетки и молекулы-мишени для действия препарата Алфлутопа®. В исследованиях in vitro на клеточной линии хондроцитов человеческой кости CHON 001 и хондроцитов кролика (Olariu L. и соавт.) показано, что Алфлутоп® обладает стимулирующим хондрогенным эффектом за счет клеточного компонента (значительно увеличивает количество клеток в фазе репликации и митоза, индекс пролиферации хондробластов CHON 001 за счет внеклеточного матрикса посредством стимуляции SOX9 и ингибирования гиалуронидазы на 83%). Препарат демонстрирует антиоксидантное и противовоспалительное действие: блокирует свободные радикалы (О2/пероксид водорода); ингибирует экспрессию генов ИЛ-6, ИЛ-8; значительно снижает высвобождение эндотелиального фактора роста и активатора ангиогенеза (VEGF), являющегося независимым фактором деструкции хряща при ОА [85–87].

Заключение

ОА – самая распространенная форма поражения суставов и одна из главных причин инвалидности. Чаще всего поражаются коленные и тазобедренные суставы, суставы кистей рук. Факторы риска заболевания многочисленны, наиболее значимые из них – возраст, избыточная масса тела и травма. В патогенез заболевания вовлечены все структуры сустава.

Более 20 лет Алфлутоп® активно используется в практике. Результаты клинических исследований препарата демонстрируют быстрый анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффект. Экспериментальные исследования in vitro определили мишени воздействия препарата: стимуляцию пролиферации хондроцитов, модуляцию TGF-β – синтез внеклеточного матрикса, блокирование свободных радикалов, ингибирование провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) и активатора ангиогенеза VEGF.

Алфлутоп® – стартовый хондропротектор с патогенетическим механизмом действия на молекулярно-клеточном уровне, с обширной доказательной базой и огромной практикой применения, не имеющий аналогов.

Понимание изменений на ранних стадиях ОА важно, поскольку своевременное и адекватное лечение может замедлить или остановить дальнейшую прогрессию заболевания. Накопленный клинический опыт, подтвержденная клиническими исследованиями эффективность и безопасность, короткий курс лечения, благоприятный профиль безопасности и отсутствие лекарственных взаимодействий позволяют рекомендовать Алфлутоп® в качестве стартового хондропротектора в терапии остеоартрита, остеохондроза и боли в спине.