Еще в 1853 г. в одной из своих ранних работ Г.А. Захарьин писал «о связи белковатой мочи с родимцем беременных». Rayer U.S. в 1893 г. детально рассмотрел поражение почек в поздние сроки беременных и назвал его «нефрит беременных» (nephrite gravidique). В последующем на протяжении почти полувека нефритом считалась нефропатия беременных, о чем писали в своих работах А.С. Яковлев в 1932 г. и Д.Ф. Чеботарев в 1953 г. И только позже – в работах Chesley L. в 1954 г. и Е.М. Тареева в 1958 г. – произошло их полное и окончательное отделение на основе понимания разницы в патогенезе [1].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В целом при беременности частота хронической болезни почек (ХБП) составляет 3,3% [2]. Данных о распространенности хронических гломерулонефритов у беременных нам не встречалось. Следует заметить, что хронический гломерулонефрит может как предшествовать беременности (в этом случае, как правило, его диагностика не представляет больших трудностей), так и развиваться во время беременности. Также возможно обострение течения нефрита во время беременности. В двух последних случаях нередко возникают проблемы его дифференциальной диагностики с проявлениями преэклампсии и рядом других состояний.

Для самих больных, страдающих хроническим гломерулонефритом, беременность не является редкой ситуацией, поскольку нефрит обычно дебютирует в репродуктивном возрасте. При этом структура клинических и морфологических форм гломерулонефрита при беременности практически не отличается от таковой в популяции в целом. Наиболее часто встречаются IgA-нефропатия и фокально-сегментарный гломерулосклероз, реже мембранозная нефропатия, болезнь минимальных изменений и мембранопролиферативный гломерулонефрит, крайне редко IgM-нефропатия, фибриллярный гломерулонефрит, С3-гломерулопатии [3, 4].

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина хронического гломерулонефрита может быть представлена тремя основными синдромами: мочевым, нефритическим и нефротическим. Мочевой синдром, проявляющийся изолированно, определяет латентное течение болезни и включает изменения мочевого осадка в виде гематурии, реже протеинурии (не более 3,5 г/сут, чаще менее 1 г/сут), цилиндрурии. Нефритический синдром, являясь большим синдромом, включает малые синдромы: мочевой (гематурия и/или протеинурия менее 3,5 г/сут), отечный и синдром артериальной гипертензии. Нефротический синдром включает облигатные признаки: протеинурию более 3,5 г/сут, гипоальбуминемию менее 30 г/л и ряд факультативных признаков в виде гиперкоагуляции, отеков, гиперхолестеринемии. Помимо основных синдромов, определяющих клиническую картину нефрита, встречаются и другие синдромы, появление которых определяется развитием ряда осложнений.

К ним, в частности, относятся острое повреждение почек и хроническая почечная недостаточность.

Следует помнить, что существует ряд признаков гломерулонефрита, отличающих его от преэклампсии (ПЭ). В частности, при изучении анамнеза заболевания следует обратить внимание на то, что гломерулонефрит развивается до беременности, но может развиваться и во время беременности на любом сроке, тогда как ПЭ – только на сроке гестации более 20 нед. Сложности дифференциальной диагностики возникают тогда, когда дебют нефрита приходится на вторую половину беременности [5]. В данном случае при отсутствии других дифференциальных признаков диагностический выбор делается в пользу ПЭ.

Мочевой осадок при гломерулонефрите может быть представлен как изолированной гематурией, так и гематурией в сочетании с протеинурией. При этом в случае ПЭ изменения в моче характеризуются исключительно протеинурией, а появление гематурии объясняется ее экстрауринальным происхождением (из половых путей), реже уринальным, но не гломерулярным или канальцевым (пузырная, из верхних мочевых путей при их компрессии) и всегда требует выяснения причин, поскольку может быть одним из признаков угрозы прерывания беременности. В целом около 20% беременных имеют микрогематурию [6]. Следует учитывать статус плода и особенности течения самой беременности. В отличие от гломерулонефрита, при ПЭ чаще присутствуют и другие признаки неблагоприятного течения беременности в виде дисфункции со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, гемостаза и системы крове-творения [7]. В последние годы активно изучаются некоторые молекулы, которые планируется использовать для дифференциальной диагностики ПЭ и гломерулонефрита, среди них растворимая Fms-подобная тирозинкиназа 1 (s-Flt-1), плацентарный фактор роста (PIGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [8, 9].

В случае, когда гломерулонефрит дебютировал до беременности, появление признаков его обострения во второй половине беременности требует дифференциальной диагностики с ПЭ. При проведении дифференциальной диагностики во время беременности ограничена практика применения пункционной нефробиопсии. В России прямого запрета на ее проведение нет, в мировой литературе отсутствуют данные о существенном вреде от этой процедуры здоровью женщины, однако эти исследования столь немногочисленны, что в настоящее время от применения данной методики в подавляющем числе случаев отказываются [10, 11]. Продолжаются активные обсуждения возможности проведения нефробиопсии при внезапном необъяснимом ухудшении функции почек до 32 нед гестации, а также при дифференциальной диагностике гломерулонефрита и ПЭ с целью оценки эффективности патогенетической терапии гломерулонефрита, при люпус-нефрите [11].

Противоречивыми выглядят данные о том, каким образом производить оценку почечной функции в период беременности. Известно, что во время физиологической беременности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) возрастает на 30–50%, при этом СКФ, рассчитанная по формулам Кокрофта–Голта или MDRD, во время беременности обычно является заниженной в среднем на 25–40 мл/мин в сравнении с инулиновым тестом [12]. Концентрация цистатина С не коррелирует с уровнем инулина при беременности, что делает метод расчета СКФ с помощью цистатина С у этой категории пациентов неэффективным [13]. Тем не менее в рекомендациях Международного общества нефрологов (International Society of Nephrology) отдельных комментариев по оценке почечной функции у беременных не дается, соответственно в широкой клинической практике следует использовать расчетные методы оценки СКФ, в частности, формулу CKD-EPI и ранжирование ХБП по стадиям [14].

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ КАК ФАКТОР РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ СО СТОРОНЫ МАТЕРИ И ПЛОДА

Хронический гломерулонефрит во время беременности является фактором риска осложнений как со стороны плода, так и матери [4]. В частности, перинатальная смертность в группе беременных с нефритом встречается с частотой 12,5%, прежде-временные роды – 48% (средняя продолжительность гестации 37 нед). Материнская смертность практически не меняется, а риск развития ПЭ возрастает примерно до 30%, причем максимально увеличивается при фокально-сегментарном гломерулосклерозе (48%), а минимальные значения имеет при мембранозной нефропатии. В 39% случаев наблюдается удвоение протеинурии, в 27% случаев – удвоение уровня креатинина крови.

К факторам риска осложнений во время беременности при хроническом гломерулонефрите относятся высокая стадия ХБП, артериальная гипертензия (АГ), высокая протеинурия, гипер-урикемия [15, 16], причем риск возрастает при наличии этих факторов вне зависимости от формы гломерулонефрита [17]. Почечная функция – один из важнейших факторов риска. В случае если СКФ >60 мл/мин и отмечается нормальное артериальное давление или АГ хорошо контролируется, беременность может быть рекомендована. Если же СКФ <30 мл/мин и отмечается неудовлетворительный контроль артериального давления или 3 степень тяжести АГ, то беременность не может быть рекомендована. Причина – высокий риск осложнений со стороны матери и плода в виде ПЭ, эклампсии, преждевременных родов, высокой потребности в кесаревом сечении и интенсивной терапии новорожденных, мертворождения и низкого веса при рождении [18].

ФОРМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

Как было показано в метаанализе Piccoli G.B. et al. [17], беременность при IgA-нефропатии не влияет на риск развития терминальной ХБП и старта заместительной почечной терапии. Вместе с тем сама по себе IgA-нефропатия выступает фактором риска осложнений беременности в сравнении с когортой женщин, не страдающих нефритом. В частности, возрастает риск развития преждевременных родов, ПЭ, гестационной артериальной гипертензии, а также рождения детей с низким весом. В период беременности происходит, как правило, нарастание протеинурии до 1,5–2 г/сут, особенно если исходно протеинурия была около 1 г/сут, а в послеродовом периоде постепенное ее снижение с возвращением к прежним значениям только по истечении года [19]. Аналогичные данные были получены в ряде других исследований [20, 21]. В случае если удается добиться снижения протеинурии до наступления беременности, то в последующем наблюдается более благоприятное течение IgA-нефропатии и самой беременности [22].

В 42% случаев причиной нефротического синдрома во время беременности, если речь идет о гломерулонефрите, является фокально-сегментарный гломерулосклероз [23]. Фокально-сегментарный гломерулосклероз в ряде случаев может развиваться на фоне преэклампсии и после родов не регрессировать. Такие вторичные формы, несмотря на редкость своего возникновения, требуют к себе внимания, поскольку не решен вопрос о целесообразности патогенетической терапии. Есть небольшие наблюдения, продемонстрировавшие эффективность терапии в послеродовом периоде ПЭ-обусловленного фокально-сегментарного гломерулосклероза комбинации преднизолона и циклоспорина в случае нефротической формы нефрита [24]. В отношении течения во время беременности других вторичных форм фокально-сегментарного гломерулосклероза, например, опухолевых, данных практически нет, имеются лишь описания единичных наблюдений [25].

Спонтанные ремиссии при хроническом гломерулонефрите, как известно, наиболее часто наблюдаются при мембранозной нефропатии, реже при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, и еще реже при других формах нефрита. На сегодня существуют единичные публикации о том, каким образом протекает беременность в случае наступления спонтанной ремиссии. В частности, в описании случая Huang Y.-M. et al. говорится о благоприятном течении беременности при мембранозной нефропатии и развитии спонтанной ремиссии у беременной [26]. Этими же авторами обобщены данные еще пяти публикаций по данной проблеме и показано, что при спонтанной ремиссии мембранозной нефропатии аборты выполнялись в 3,3% случаев, в 3,3% имела место перинатальная смертность беременных, в 6,6% зафиксированы преждевременные роды, в 10% случаев рождались дети с низкой массой тела, в 77,8% были успешные роды. В диагностике идиопатической мембранозной нефропатии используется определение титра антител к рецептору к фосфолипазе А2. Во время беременности этот тест также сохраняет свою диагностическую значимость [27].

Что касается болезни минимальных изменений, то имеются лишь единичные описания этой формы гломерулонефрита при беременности, не позволяющие сформулировать подходы к ее ведению во время беременности [28, 29]. Аналогичным образом обстоит ситуация и с мембранопролиферативным гломерулонефритом [30].

ЛЕЧЕНИЕ

К иммунодепрессивным препаратам, которые считаются относительно безопасными при беременности, относятся гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и колхицин. Из них только азатиоприн (при лечении люпус-нефрита, некоторых форм хронического гломерулонефрита) и гидроксихлорохин (при лечении люпус-нефрита) в ряде случаев применяются для лечения хронического гломерулонефрита; гидроксихлорохин при этом может применяться как при беременности, так и в период кормления грудью [31, 32]. Хотя азатиоприн и 6-меркаптопурин не увеличивают риск тератогенности, сообщается о более высоких показателях других осложнений беременности (низкая масса тела при рождении, недоношенность и желтуха). Азатиоприн может быть безопаснее, чем 6-меркаптопурин, и существует общее мнение, что в целом он может быть безопаснее, чем многие другие иммунодепрессанты во время беременности [33]. Азатиоприн также считается совместимым с грудным вскармливанием. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что экскреция азатиоприна с грудным молоком у большинства женщин очень низкая [34].

Циклоспорин в целом не рекомендуется во время беременности. При необходимости его применения следует использовать минимальную дозу и тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек у беременной. Большинство наблюдений свидетельствует, что циклоспорин может быть использован кормящими женщинами. Трансплацентарное проникновение циклоспорина у грызунов практически отсутствует. Исследования на беременных крысах в целом показали отсутствие влияния циклоспорина на органогенез, хотя может происходить некоторое повреждение клеток почечных проксимальных канальцев. Есть противоречивые сообщения о переходе циклоспорина через человеческую плаценту, в некоторых сообщениях обнаружен незначительный или нулевой переход, в то время как в других обнаружены уровни циклоспорина в плаценте, эквивалентные уровням в материнской крови [35].

Данные о тератогенности у людей получены в основном от реципиентов органов. Риск тератогенности среди потомков женщин, получавших циклоспорин, по-видимому, низок, но сообщается о преждевременных родах и младенцах, не достигших гестационного возраста [33]. Такие результаты могут быть связаны не только с применением лекарства, но и с основным состоянием женщины.

Циклофосфамид – один из наиболее широко применяемых иммунодепрессивных препаратов для лечения гломерулонефрита. Однако его применение при беременности не рекомендуется, за исключением опасных для жизни заболеваний, когда нет альтернативной терапии. Риск тератогенности циклофосфамида наиболее высок при применении препарата в I триместре беременности. Введение циклофосфамида беременным животным вызывает врожденные аномалии, такие как экзофтальм, волчья пасть, аномалии скелета, резорбция плода и задержка роста. Циклофосфамид выделяется с грудным молоком и поэтому противопоказан при кормлении грудью.

Следует также избегать применения микофенолата мофетила во время беременности. Использование этого лекарственного средства может снизить эффективность оральных контрацептивов, его применение следует прекратить минимум за 6 нед до планируемого зачатия. Нет данных о попадании микофенолата мофетила в грудное молоко, поэтому необходимо избегать его применения у кормящих женщин [5].

Глюкокортикоиды применяются в период беременности. Преднизолон и преднизон проникают через плаценту, но появляются в пуповинной крови в небольших концентрациях. Напротив, дексаметазон и бетаметазон достигают более высоких концентраций у плода, потому что менее энергично метаболизируются в плаценте. Ранее считалось, что применение глюкокортикоидов может способствовать расщеплению нёба [36]. Однако в последующем эти данные не нашли своего подтверждения: орофациальные расщелины (заячья губа, нёбо) встречаются примерно у 1,7 из 1000 живорождений в общей популяции [37].

В крупном датском когортном наблюдении за 51 973 новорожденных, чьи матери подверглись воздействию глюкокортикоидов в течение I триместра беременности, не было выявлено увеличения расщелин ротовой полости по сравнению с неэкспонированными младенцами [38].

Глюкокортикоидная терапия во время беременности может увеличить риск преждевременного разрыва мембран (PROM) и ограничения внутриутробного роста [39], а у матери может повысить вероятность гестационной АГ, гестационного сахарного диабета, остеопороза и инфекции [33]. Чтобы избежать этих рисков, рекомендуется использовать как можно более низкие эффективные дозы глюкокортикоидов, когда польза может перевесить риски. Следует провести подробное обсуждение с пациенткой возможность потенциальных рисков и преимуществ применения высоких доз глюкокортикоидов в период беременности.

Глюкокортикоиды считаются совместимыми с грудным вскармливанием. Они выделяются с грудным молоком в низких концентрациях. При использовании доз выше 20 мг в день рекомендуется отказаться от кормления грудью в течение первых 4 ч после приема глюкокортикоидов.

Нередко в терапии гломерулонефрита применяют антигипертензивные препараты и диуретики. Необходимо помнить, что прием ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II при беременности противопоказано. Как только пациентка выражает желание беременности, нужно прекратить использование этих групп антигипертензивных препаратов и перевести ее на другие лекарства для контроля артериального давления. Тем не менее для пациентов с хронической болезнью почек, которые имеют значительную протеинурию и не имеют вариантов иммунологического лечения (например, при диабетической болезни почек или нефросклерозе), можно рекомендовать продолжить прием ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II вплоть до выявления зачатия (тогда их прием прекращается). Аргументом в пользу такого подхода служит то, что у таких пациентов зачатие может занимать месяцы или даже годы, в течение которых эти препараты могут обеспечивать почечную защиту [40].

Женщинам с регулярными менструациями рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II и пройти тестирование на беременность, если период очередной менструации задерживается более чем на два дня. Отрицательный тест на беременность следует повторить через несколько дней, если менструации не возобновились. Женщинам с нерегулярными менструациями необходимо регулярно проходить тесты на беременность.

Основными антигипертензивными препаратами для плановой терапии при беременности становятся альфа-метилдопа, пролонгированные нифедипин и метопролол, резервными – бисопролол и верапамил [7]. При этом короткодействующие нефидипины и атенолол противопоказаны к применению. Применение ряда диуретиков также противопоказано, в частности индапамида. Использование петлевых диуретиков с целью борьбы с гипергидратацией должно быть осторожным и кратковременным, поскольку введение пациентки в состояние дегидратации чревато развитием микроциркуляторных расстройств плаценты. Возможно применение гидрохлортиазида и амилорида [5]. Допустимо возобновление приема каптоприла, эналаприла или хинаприла после родов, поскольку эти препараты не проникают в грудное молоко [41].

В симптоматической терапии нефротического синдрома иногда используют инфузии альбумина. При этом они, как правило, не показаны при нефротическом синдроме во время беременности, поскольку усиливают гиперфильтрацию и могут привести к еще большей потере белка с мочой [5]. Ни одно исследование четко не выявило какой-либо пользы от инфузии альбумина при патологии почек и преэклампсии, даже если эта эмпирическая терапия ставила целью повышение уровня альбумина и снижение риска гипоперфузии плаценты [42, 43].

Говоря о целесообразности пролонгирования беременности при хроническом гломерулонефрите, нужно заметить, что существует ряд показаний для ее прерывания:

• признаки выраженной почечной недостаточности (ХБП 4–5 ст.) при отсутствии заместительной почечной терапии. В случае, когда зачатие произошло, необходимо решать вопрос либо о прерывании беременности, либо досрочном старте заместительной почечной терапии (при СКФ <20–25 мл/мин);
• развитие острого повреждения почек;
• формы нефрита, резистентные к терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками;
• нефротический синдром с прогрессированием (нарастание протеинурии, гипоальбуминемии);
• АГ, не поддающаяся контролю с помощью препаратов, разрешенных к применению при беременности (тяжелая АГ, рефрактерная или злокачественная АГ);
• быстро прогрессирующий гломерулонефрит в стадии обострения.

Таким образом, ведение беременной с хроническим гломерулонефритом имеет ряд особенностей, учет которых позволит снизить риск осложнений со стороны матери и плода.