Hypertension outpatients’ therapy by angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-II first type receptors blockers


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2020.3.69-75

Izmozherova N.V., Popov A.A., Bakhtin V.M.

Urals State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Ekaterinburg
The aim: the analysis of the clinical features and antihypertensive therapy efficacy in outpatients receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin-II receptors blockers (ARB).
Material and methods. 135 hypertension outpatients at the therapists visit were included in one-moment study. The anamnesis was collected, anthropometry was carried out, blood pressure was measured and Charlson multimorbidity index was calculated in all patients. Sampling was divided into two groups: patients received ACEi (Group 1) and ARB (Group 2). Findings were performed as median and 25÷75% interval.
Results. Sampling of 135 outpatients included 99 (73,3%) women and 36 (26,7%) men. Age median was 68 (61÷76) years. 54 respondents (Group 1, 40,0%) received ACEi for the basis therapy and 63 received ARB (Group 2, 46,7%). There were not any anthropometric differences between Group 1 and 2. Concomitant disease detection rate did not differ between groups with the exception of stable angina pectoris and osteoarthritis that were more common in receiving ARB (p=0,028 and 0,002, respectively). Charlson multimorbidity index was 5 (3÷6) and did not differ between groups. Osteoarthritis presence was associated with ARB efficacy decreasing (p=0,034) but not ACEi (0,678). ACEi therapy was interrupted in 47,6% patients have ever received it, ARB was canceled in 25.9% received it (p=0,031). The most common withdrawal cause was side effects for ACEi and treatment failure for ARB.
Conclusion. The ARB prevalence over ACEi is Yekaterinburg outpatient clinical practice feature. Choice between ACEi and ARB remains empiric and it is determined by therapy tolerance and efficacy. Osteoarthritis and concomitant need in non-steroid anti-inflammatory drugs was associated with efficacy decrease both ACEi and ARB.

К антигипертензивным препаратам (АГП) первой линии в настоящее время относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II первого типа (АРА), β1-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и диуретики [1]. ИАПФ и АРА являются наиболее часто используемыми препаратами с доказанным кардио-, нефро- и церебропротективными свойствами [1]. Ряд клинических исследований, в частности ONTARGET [2] и VALIANT [3], продемонстрировали равную эффективность иАПФ и АРА в первичной и вторичной профилактике ассоциированных с артериальной гипертензией (АГ) кардиоваскулярных событий. Схожесть фармакологических эффектов, показаний к применению и клинической эффективности ставит вопрос о необходимости выбора между иАПФ и АРА у конкретного пациента.

Цель исследования – анализ клинических особенностей и эффективности антигипертензивной терапии (АГТ) у амбулаторных пациентов, получающих иАПФ и АРА.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В одномоментное исследование было включено 135 пациентов, обратившихся на амбулаторный прием врача-терапевта в Екатеринбурге. Критериями включения были наличие установленного диагноза АГ, информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Опрос пациентов проводился с помощью специально разработанной анкеты. У всех обследуемых по единой схеме собран анамнез, учитывавший наличие факторов кардиоваскулярного риска, признаков бессимптомного поражения органов-мишеней (ПОМ), ассоциированных клинических состояний и других соматических заболеваний [1]. Получены данные о принимаемых АГП, уточнен фармакотерапевтический анамнез. Всем пациентам была проведена антропометрия, рассчитано среднее значение артериального давления (АД) по трем измерениям [1]. Общий уровень мультиморбидности определялся с помощью индекса Чарлсон [4, 5].

В зависимости от состава базисной АГТ пациенты были разделены на 2 группы:

  • группа 1 – больные, принимающие иАПФ;
  • группа 2 – больные, принимающие АРА.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета Statistica 13.0 (лицензия № JPZ904I805602ARCN25ACD-6). Данные описаны с помощью медианы и квартилей (25÷75%). Различие независимых выборок оценивалось с помощью критерия Манна–Уитни. Анализ таблиц сопряженности проводился с помощью двустороннего точного критерия Фишера и критерия χ2 Пирсона. Для исследования взаимодействия факторов на проявление признака проводился логлинейный анализ многовходовых таблиц сопряженности. Различия считались статистически значимыми при достижении уровня p <0,05.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России на заседании № 5 от 18.05.2018.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выборка из 135 человек включала 99 (73,3%) женщин и 36 (26,7%) мужчин. Медиана возраста составила 68 (61÷76) лет.

На момент осмотра иАПФ в качестве базисной терапии получали 54 респондента (группа 1, 40,0%), АРА – 63 (группа 2, 46,7%). 18 человек (13,3%) не получали ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В группе иАПФ было 33 женщины (61,1%), в группе АРА – 52 (82,5%); различие значимо (р=0,013).

АГ без ПОМ была диагностирована у 24 (17,8%) больных, с ПОМ – у 12 (8,9%), ассоциированные состояния – у 99 (73,3%). Не было обнаружено значимого различия частот выявления бессимп­томного ПОМ и ассоциированных состояний у получавших иАПФ и АРА (χ2=1,2; с.с.=2; р=0,537). АГ 1 степени была выявлена у 16 (11,9%) пациентов, 2 степени – у 48 (35,6%), 3 степени – у 71 (52,6%). По степени АГ группы не различались (χ2=2,3; с.с.=2; р=0,320). К категории умеренного сердечно-сосудистого риска было отнесено 18 (13,3%) пациентов, высокого – 32 (23,7%), очень высокого – 85 (63,0%). Уровни кардиоваскулярного риска у больных групп 1 и 2 не отличались (χ2=1,0; с.с.=2; р=0,609).

Общая характеристика пациентов указанных групп приведена в таблице 1.

71-1.jpg (203 KB)

Не было обнаружено различий антропометрических показателей между обследованными больными обеих групп. Уровень мультиморбидности получавших как иАПФ, так и АРА был одинаковым. Частота выявления основных заболеваний представлена в таблице 2.

У пациентов, получавших АРА чаще, чем у принимавших иАПФ, выявлялись стабильная стенокардия напряжения и остеоартроз.

Медиана количества компонентов АГТ составила 3 (2–3), пациенты группы АРА принимали большее количество АГП (3 [2–4]) по сравнению с больными группы иАПФ (2 [2–3]); различие значимо (р=0,019).

На рисунке представлены иАПФ и АРА, получаемые пациентами на момент осмотра.

Целевые значения АД были достигнуты у 32 (59,3%) больных, принимавших иАПФ, и у 25 (39,7%) принимавших АРА; различие значимо (р=0,042).

72-1.jpg (454 KB)

Наличие у пациентов остеоартроза было ассоциировано со снижением эффективности АГТ. Целевой уровень АД был достигнут у 12 пациентов с остеоартрозом (30,8%) и у 54 без него (56,3%) (р=0,008). Также отмечена значимая разница во влиянии остеоартроза на эффективность терапии исследуемыми классами ингибиторов РААС. Не было обнаружено различий в частоте достижения целевых значений АД у принимавших иАПФ больных с артрозом (50,0%) и без него (60,4%) (р=0,678), однако выявлено снижение эффективности АГТ у пациентов с артрозом, принимавших АРА (целевой уровень у 50,0% у больных без артроза и 21,7% с ним; р=0,034). Значимость разницы тенденций подтверждена логлинейным анализом: χ2=9,446; с.с.=2; р=0,009.

Из 117 пациентов, получавших ингибиторы РААС, оригинальные препараты принимали 22 человека (18,8%). На льготных условиях пациенты чаще получали АРА (18 человек, 28,6%), чем иАПФ (7 человек, 13,0%); различие значимо (р=0,045, двусторонний точный критерий Фишера). Среди пациентов, получавших ингибитор РААС на льготных условиях, целевые значения АД были достигнуты у 5 человек (20,0%), а среди больных, получавших препарат на общих основаниях, – у 53 (57,0%) (р=0,001). Уровень мультиморбидности пациентов, имевших право на льготное обеспечение АГТ, был значимо выше (р=0,038).

Ингибитор РААС никогда не получали 7 пациентов (5,2%). ИАПФ когда-либо принимали 103 пациента выборки, у 49 (47,6%) из них препарат был отменен. АРА когда-либо получали 85 человек, препарат был отменен у 22 (25,9%) из них. Ингибитор РААС чаще отменялся у пациентов, получавших иАПФ, чем БРА (р=0,003).

Причину отмены иАПФ удалось восстановить в 38 случаях: у 24 человек был зарегистрирован сухой кашель, у 12 терапия была неэффективной, у одного пациента развился ангионевротический отек, еще у одного препарат был отменен на фоне развития опухолевого процесса неуточненной локализации. Сухой кашель был наиболее частым побочным эффектом иАПФ и развился у 35 пациентов (34,0% случаев терапии), однако не всегда был поводом для отмены препарата.

Причина отмены АРА, в свою очередь, была установлена у 18 пациентов. Наиболее часто терапия прекращалась в связи с неэффективностью препарата (17 случаев), еще в одном случае – из-за развития сухого кашля.

ИАПФ чаще отменялись у больных остеоартрозом (р=0,001). Частота отмены АРА не зависела от наличия у больного поражения суставов (р=0,182).

ОБСУЖДЕНИЕ

Вопрос о сравнительной эффективности иАПФ и АРА в лечении как АГ, так и других сердечно-сосудистых заболеваний возник достаточно давно. Первоначально лидирующее в области АГТ положение иАПФ, в сравнении с АРА, было обусловлено более ранним их появлением на фармацевтическом рынке [6]. Первый иАПФ – каптоприл – начал использоваться для терапии АГ еще в 1978 г., а первый АРА – лозартан – только в 1995 г. [6].

Постепенное увеличение частоты использования АРА для лечения больных АГ четко прослеживается при анализе результатов двух крупных фармакоэпидемиологических исследований – ПИФАГОР III [7] и ПИФАГОР-IV [8]. В 2008 г. частота назначения пациентам с АГ иАПФ варьировала от 26,0 до 57,4% в зависимости от режима терапии, в то время как аналогичный показатель для АРА составлял лишь 2,0–4,5% [7]. Исследование ПИФАГОР-IV продемонстрировало существенное возрастание доли АРА (до 16,0%) и практически не изменившуюся частоту назначения врачами иАПФ (24,2%) [8].

В настоящем исследовании частота приема пациентам АРА составила 46,7% и превысила частоту использования иАПФ (40,0%). С одной стороны, такой результат соответствует общероссийским тенденциям [7, 8, 9], с другой – отражает особенности АГТ в Екатеринбурге. Известно, что имеются региональные отличия в частоте назначения тех или иных классов АГП [9]. Так, в Санкт-Петербурге, Новосибирской, Ульяновской и Томской областях лидирующей группой являются иАПФ, в Ярославской области и Самаре – бета-адреноблокаторы [9].

Повышение частоты назначения АРА, по сравнению с иАПФ, может быть частично объяснено тем, что при сопоставимой эффективности АРА обладают лучшей переносимостью [1, 6, 10]. Проведенный в рамках исследования ПИФАГОР -III анализ побочных эффектов АГП показал, что наибольшая доля сообщений о нежелательных лекарственных реакциях была зарегистрирована со стороны иАПФ – 48,0%, тогда как со стороны БРА всего 2,0% [11]. Способность иАПФ блокировать распад брадикинина приводит, с одной стороны, к усилению антигипертензивного эффекта, а с другой – к формированию нежелательных брадикинин-зависимых реакций. Наиболее частым (до 71,6%) в структуре всех нежелательных эффектов иАПФ является сухой кашель [11], частота развития которого, по данным литературы, варьирует от 0,7 до 44% [6, 9, 12]. В данном исследовании она составила 34,0%. Нежелательные реакции были наиболее частой причиной отмены иАПФ в текущем исследовании (25 из 38 случаев отмены иАПФ с восстановленной причиной). АРА обладают значительно лучшим профилем безопасности [1, 6, 9, 11], что также было подтверждено в текущем исследовании: лишь в 1 случае из 18 причиной отмены препарата стал побочный эффект (сухой кашель).

Соматический статус пациентов, принимавших иАПФ и АРА, был сопоставим по ряду показателей антропометрии и наличию основных сердечно-сосудистых заболеваний. В целом данное наблюдение соответствует результатам исследований, где была показана одинаковая эффективность иАПФ и АРА в отношении органопротекции на различных этапах сердечно-сосудистого континуума [1, 2, 3, 6, 10]. Действующие клинические рекомендации по диагностике и лечению АГ [1] в большинстве ситуаций не отдают какого-либо предпочтения иАПФ или АРА, за исключением сочетания АГ и бронхиальной астмы, когда терапия иАПФ сопряжена с повышением вероятности бронхоспазма, усилением сухого кашля и снижением приверженности терапии [1].

В настоящем исследовании остеоартроз был ассоциирован со снижением частоты достижения целевых значений АД у пациентов, принимавших АРА. Наличие остеоартроза не влияло на эффективность терапии иАПФ, однако было ассоциировано с более частой их отменой в анамнезе. Хронический болевой синдром, в том числе при остеоартрозе, определяет потребность пациента в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП). Сложным является вопрос о совместном назначении НПВП и АГП [13]. Известно, что НПВП, с одной стороны, выступают факторами ухудшения течения АГ [14, 15], а с другой – снижают эффективность средств, влияющих на РААС [14]. Альтернативой НПВП служит использование анальгетиков смешанного опиоидного и неопиоидного действия, к которым относится трамадол, обладающий наименее выраженным прогипертензивным эффектом [13].

Также было показано, что АГТ была менее эффективна у пациентов, получавших ингибитор РААС на льготных условиях. Частично это объясняется тем, что больные с правом на льготное обеспечение имели более высокий уровень мультиморбидности, ассоциирующийся с увеличением числа компонентов антигипертензивной терапии и снижением ее эффективности [16]. Кроме того, на льготных основаниях пациенты чаще получают воспроизведенные препараты, что также может сказываться на эффективности терапии [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  1. Особенностью амбулаторной клинической практики Екатеринбурга является превалирование назначения АРА над назначением иАПФ.
  2. В большинстве клинических ситуаций выбор между иАПФ и БРА остается эмпирическим и определяется переносимостью и эффективностью терапии.
  3. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у пациентов с АГ требует рационального подхода, поскольку использование НПВП сопряжено со снижением эффективности как иАПФ, так и АРА.

Авторы выражают благодарность Д.А. Акуловой, К.Е. Волковой, М.В. Вьюхиной, Е.В. Гамзовой, Т.В. Гладких, И.Р. Исламову, Е.М. Красулину, М.В. Мещеряковой, В.В. Чечель за большую помощь в наборе данных наблюдения больных.


Literature



  1. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Системные гипертензии. 2019; 1: 6-31. [Chazova I.E., Zhernakova Yu.V. on behalf of experts. Arterial hypertension diagnostics and treatment. Clinical recommendations. Sistemnye gipertenzii. 2019; 1: 6–31 (In Russ.)]. doi: 10.26442/2075082X.2019.1.190179.

  2. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358(15): 1547–59. doi: 10.1056/NEJMoa0801317.

  3. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003; 349: 1893–906. doi: 10.1056/NEJMoa032292.

  4. Оганов Р.В., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. с соавт. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18(1): 5–66. [Oganov R.V., Simanenkov V.I., Bakulin I.G. et al. Comorbid pathology in clinical practice. Diagnostic and treatment algorithms. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2019; 18(1): 5–66 (In Russ.)]. doi: 10.15829/1728-8800-2019-1-5-66.

  5. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L. et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. Journal of chronic diseases. 1987; 40(5): 373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.

  6. Гямджян К.А., Максимов М.Л. Сартаны и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: поединок двух лидеров фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012; 8(6): 826–830. [Gyamdzhyan K.A., Maksimov M.L. Sartans and angiotensin converting enzyme inhibitors: a duel between two leaders of pharmacotherapy of cardiovascular diseases. Ratsionalnaya farmakoterapiya v kardiologii. 2012; 8(6): 826–830 (In Russ.)]. doi: 10.20996/1819-6446-2012-8-6-826-830].

  7. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л. с соавт. Особенности лечения больных артериальной гипертонией в России (по результатам исследования ПИФАГОР III). Артериальная гипертензия. 2010; 16(5): 449–456. [Leonova M.V., Belousov Yu.B., Shteinberg L.L. et al. Antihypertensive treatment in Russia (PIFAGOR III study results). Arterial'naya gipertenziya. 2010; 16(5): 449–456 (In Russ.)].

  8. Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. с соавт. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV: приверженность врачей. Российский кардиологический журнал. 2015; 20(1): 59–66. [Leonova M.V., Shteinberg L.L., Belousov Yu.B. et al. Arterial hypertension pharmacoepidemiological study «PIFAGOR IV» results: doctors commitment. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2015; 1(117): 59–66 (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2015-1-59-66.

  9. Малай Л.Н., Мирошниченко А.Н., Шарыкин Б.В. с соавт. К 110-летию открытия ренина. Битва титанов: ингибиторы АПФ и сартаны. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 4: 85-92. [Malay L.N., Miroshnichenko A.N., Sharykin B.V. et al. To the 110-th anniversary of renin finding. Fight of Titans: angiotensin converting enzyme inhibitors and sartans. Ratsionalnaya farmakoterapiya v kardiologii. 2009; 4: 85–92 (In Russ.)].

  10. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Галицкий А.А. с соавт. Характеристика нежелательных лекарственных реакций ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с артериальной гипертонией. Артериальная гипертензия. 2010; 16(4): 412–417. [Leonova M.V., Belousov D.Yu., Galitskiy A.A. et al. Side effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertensive patients. Arterialnaya gipertenziya. 2010; 16(4): 412–417 (In Russ.)].

  11. Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М. с соавт. Влияние побочных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на тактику лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал 2005; 3(53): 79–90. [Orlov V.A., Gilyarevskiy S.R., Urusbieva D.M. et al. Influence of side effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the treatment of cardiovascular diseases. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2005; 3(53): 79–90 (In Russ.)].

  12. Романенко Т.С., Концевая А.В., Фитилев С.Б. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические исследования антигипертензивной терапии в России. Аналитический обзор. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(1); 66–73. [Romanenko T.S., Kontsevaya A.V., Fitilev S.B. Pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic studies of antihypertensive treatment in Russia. Analytical review. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2013; 9(1): 66–73 (In Russ.)].

  13. Лазебник Л.Б., Коцюбинская О.Б., Конев Ю.В. с соавт. Нестероидные противовоспалительные препараты и трамадол при лечении деформирующего остеоартроза у больных артериальной гипертонией. Клиническая медицина. 2004; 82(10): 56–61. [Lazebnik L.B., Kotsyubinskaya O.B., Konev Yu.V. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and tramadol in the treatment of deforming osteoarthrosis in patients with arterial hypertension. Klinicheskaya meditsina. 2004; 82(10): 56–61 (In Russ.)].

  14. Родионов А.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и артериальная гипертензия: актуальность проблемы и тактика ведения пациентов. Лечащий врач. 2013; 2: 25–31. [Rodionov A.V. Non-steroid anti-inflammatory drugs and arterial hypertension: problem relevance and patients management tactics. Lechashchii vrach. 2013; 2: 25–31 (In Russ.)].

  15. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. с соавт. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015; 9(1): 4–23. [Karateev A.E., Nasonov E.L., Ivashkin V.T. et al. Clinical recommendations «Non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) rational using in clinical practice». Sovremennaya revmatologiya. 2015; 9(1): 4–23 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-4-23.

  16. Недогода С.В., Сабанов А.В. Достижение целевого артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией на фоне антигипертензивной терапии в условиях реальной клинической практики. Российский кардиологический журнал. 2018; 23(11): 100–109. [Nedogoda S.V., Sabanov A.V. Target blood pressure achievement in arterial hypertension patients on the anti-hypertensive therapy background in real clinic practice. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2018; 23(11): 100–109. (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2018-11-100-109.

  17. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н. Оригинальные лекарственные препараты и их копии: проблема выбора. Артериальная гипертензия. 2009; 15(2): 209–213. [Martsevich S.Y., Tolpygina S.N. Original drugs and their generics: a problem of choice. Arterialnaya gipertenziya. 2009; 15(2): 209–213. (In Russ.)].


About the Autors


Nadezhda V. Izmozherova, MD, associate professor, head of the Department of pharmacology and clinical pharmacology of Urals State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 620000, Ekaterinburg, 17 Klyuchevskaya Str. Tel.: +7 (343) 214-86-94. E-mail: Nadezhda_izm@mail.ru. ORCID: 0000-0001-7826-9657
Artem A. Popov, MD, associate professor, head of the Department of hospital therapy and emergency medical care of Urals State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 620144, Ekaterinburg, 202a 8 Marta Str. Tel.: +7 (343) 240-60-39. E-mail: Art_popov@mail.ru. ORCID: 0000-0001-6216-2468
Victor M. Bakhtin, postgraduate student of the Department of pharmacology and clinical pharmacology of Urals State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 620000, Ekaterinburg, 17 Klyuchevskaya Str.
Tel.: +7 (343) 214 86 94. E-mail: Bakhtin.v95@mail.ru. ORCID: 0000-0001-7907-2629


Similar Articles


Бионика Медиа