ВВЕДЕНИЕ

За период с 1990 до 2019 г. количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире увеличилось почти вдвое: с 271 млн (95% доверительный интервал (ДИ): 257–285 млн) до 523 млн (95% ДИ: 497–550 млн). Отмечается и рост смертности от ССЗ – с 12,1 млн (95% ДИ: 11,4–12,6 млн) в 1990 г. до 18,6 млн (95% ДИ: 17,1–19,7 млн) в 2019 г.; это требует постоянного пересмотра подходов как к ранней диагностике, так и эффективному лечению кардиоваскулярных заболеваний [1].

Развитие и течение ССЗ ассоциировано с факторами риска (ФР), включающих высокий уровень артериального давления (АД), холестерина крови, сахарный диабет, отягощенную наследственность, курение табака, мужской пол и др.

В структуре заболеваемости среди болезней системы кровообращения артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущее место. По данным Росстата, на долю пациентов с повышенным уровнем АД в 2015 г. приходился 41%, в 2016 г. – 42%, а в 2017 г. – 42,9% всех ССЗ [2]. Результаты акции скрининга MMM-19 (от англ. May Month Measure) с участием 5394 участников из 21 региона России свидетельствуют о наличии АГ у 51,5% лиц в возрасте старше 25 лет [3].

АГ отводится ведущее место среди этиологических факторов высокой летальности (19% всех случаев смерти в мире), за которой следуют избыточная масса тела и ожирение [4].

На сегодняшний день накоплен значительный опыт в профилактике и лечении АГ, однако существует ряд нерешенных вопросов касательно контроля за течением заболевания и достижения целевого значения АД (табл.).

Проблема недостижения целевого уровня АД является актуальной для многих стран мира [5], включая и Россию. Доля пациентов, достигающих целевого уровня АД, составляет менее 12% среди мужчин и 17,2% среди женщин [3]. Доля лиц высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в возрасте 25–64 лет нашей страны достигает 31,3%, при этом с возрастом отмечается ее увеличение до 72% и более [6].

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ

АГ и атеротромбоз – ведущие причины сердечно-сосудистых катастроф и поражения других органов. В связи с этим основная цель лечения АГ заключается в уменьшении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Пациентам с АГ 2-й или 3-й степени при любом уровне сердечно-сосудистого риска показано незамедлительное назначение антигипертензивной лекарственной терапии одновременно с рекомендациями по изменению образа жизни [7].

Современная стратегия лечения АГ определяется комплексным подходом, включающим коррекцию факторов риска и назначение комбинированной антигипертензивной терапии. Благодаря взаимодействию лекарственных средств, принимаемых одновременно, усиливается эффективность терапии за счет суммации или потенцирования действия разных препаратов [7, 8].

В соответствии с современными гайдлайнами по диагностике и лечению АГ для начальной и поддерживающей терапии этого заболевания рекомендовано назначение пяти классов лекарственных препаратов: блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов кальция (блокаторов кальциевых каналов, БКК), диуретиков и бета-адреноблокаторов. При этом оговаривается необходимость использовать индивидуальный подход к выбору определенного класса лекарственных средств в конкретной клинической ситуации, учитывать доказательную базу эффективности препаратов при вовлечении в процесс органов-мишеней, а также их переносимости и безопасности, особенно на фоне сопутствующих заболеваний [7, 8].

Традиционно комбинированная фармакотерапия ассоциируется с формально увеличивающимся числом принимаемых лекарственных средств в сутки, что нередко вызывает негативную реакцию пациентов в виде снижения приверженности лечению как вследствие обычной забывчивости и путаницы в приеме лекарств, так и отрицательного отношения к завышенному, с их точки зрения, количеству препаратов. В связи с этим вполне обоснованным при лечении АГ является применение фиксированных комбинаций лекарственных препаратов (single-pilltherapy).

Комбинацию из двух и более антигипертензивных средств рекомендовано назначать пациентам на этапе стартовой терапии, в первую очередь пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском, субклиническим поражением органов мишеней, имеющим метаболический синдром или сахарный диабет и ассоциированные клинические состояния [7, 8].

Рациональная комбинация антигипертензивных средств подразумевает использование препаратов из разных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска нежелательных эффектов. Выбор инициирующей комбинированной терапии пациентов с АГ обусловлен ее значимым вкладом в профилактику развития и прогрессирования поражения органов-мишеней, а также имеющимися доказательствами улучшения прогноза и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне ее применения.

Поскольку АГ представляет собой многофакторное заболевание, то сочетание взаимодополняющих лекарственных средств с разным механизмом действия позволяет оптимально влиять на различные патогенетические механизмы. Такие сочетания обеспечивают не только снижение АД до целевого уровня, но и положительно влияют на метаболические процессы, органопротекцию и коррекцию модифицируемых ФР. Кроме того, рациональный подбор лекарственных компонентов создает предпосылки для назначения препарата 1 раз в сутки, что имеет принципиальное значение для повышения приверженности лечению.

При создании комбинированного препарата всегда необходимо иметь в виду два фактора, влияющих на успешность и целесообразность его применения в клинической практике: клиническую обоснованность сочетанного приема лекарственных средств, входящих в эту комбинацию, и фармакологическую обоснованность, а именно возможные лекарственные взаимодействия компонентов комбинированного препарата. Наиболее рациональными считаются комбинации БКК дигидропиридинового ряда и ингибиторов и ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [9]. Показания для их назначения пациентам с АГ включают ишемическую болезнь сердца; наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ); атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий; дислипидемию; метаболический синдром и сахарный диабет; принадлежность к пожилому возрасту; изолированную систолическую АГ; возникновение кашля при лечении ИАПФ [10].

В начале 70-х гг. ХХ в. были выделены рецепторы ангиотензина II, а в 1994 г. на рынке появился первый представитель БРА II – лозартан. В 1995 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США) одобрило этот препарат для применения у пациентов с АГ. К отличительным чертам БРА II относятся высокая безопасность, небольшое количество побочных эффектов, в частности кашля (из-за отсутствия влияния на распад брадикинина), при сравнении с плацебо. Это является преимуществом БРА II в сравнении с ИАПФ [11]. Крупнейшие исследования по изучению лозартана – ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly) у лиц с хронической сердечной недостаточностью [12] и OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) у лиц c острым инфарктом миокарда [13] – показали благоприятный эффект этого препарата в отношении выживаемости пациентов с этими патологиями.

Высокая эффективность и безопасность лозартана у пациентов с АГ доказана в исследовании LIFE [11, 14], где изучались эффекты лозартана и атенолола у пациентов с АГ и признаками гипертрофии ЛЖ. Кроме способности замедлять прогрессирование поражения органов-мишеней, лозартан продемонстрировал благоприятный эффект в плане предупреждения развития сердечно-сосудистой летальности, инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с атенололом. Исследование RENAAL (n=1513) подтвердило нефропротективное действие лозартана у лиц с АГ, сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией [15].

Являясь селективным антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ (типа АТ1), которые находятся в гладкомышечных клетках сосудов, коре надпочечников, почках и сердце, лозартан блокирует развитие эффектов ангиотензина II, а именно уменьшает артериальную вазоконстрикцию, снижает давление заклинивания в легочных сосудах и общее периферическое сопротивление, что приводит к снижению системного АД.

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средние максимальные концентрации препарата и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3–4 ч соответственно. При применении лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого изменения профиля концентрации лекарственного средства в плазме крови выявлено не было [16].

Достаточно редкая встречаемость нежелательных явлений среди сартанов позволяет расположить эту группу препаратов на ведущей позиции при лечении пациентов с АГ. Низкая частота сухого кашля, по сравнению с ИАПФ, обусловленного в основном влиянием субстанции Р и интрокинина А, определяет явное преимущество БРА II, о котором хорошо осведомлены практикующие врачи.

Среди современных антигипертензивных средств важное место в лечении АГ занимают и препараты амлодипина, которые продемонстрировали способность существенно снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений [17]. Это связано с отсутствием у них негативного влияния на липидный, пуриновый и углеводный обмен, антиангинальным и органопротективным эффектом. По сравнению с другими БКК, амлодипин имеет длительный период полувыведения (от 30 до 50 ч), что позволяет принимать его однократно в сутки. После приема внутрь он медленно и практически полностью абсорбируется, а максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 6–9 ч. При пероральном приеме биодоступность амлодипина достаточно высокая и составляет 60–65%, на которую прием пищи не оказывает влияния. Амлодипин отличается линейной фармакокинетикой, при этом отмечена положительная корреляция между принятой перорально дозой препарата, с одной стороны, и значениями Cmax и AUC0–72 – с другой. Равновесная концентрации в плазме крови достигается после приема семи доз однократно в день, когда симптомов накопления препарата не наблюдается. Амлодипин характеризуется большим объемом распределения (21 л/кг), а связь с белками плазмы крови превышает 95%. Препарат метаболизируется в печени, при этом около 10% принятой внутрь дозы амлодипина экскретируется в неизмененном виде, 60% обнаруживается в моче, 25–30% – в фекалиях [18, 19].

Антиатерогенное действие амлодипина обусловлено его высокой липофильностью и положительным зарядом молекулы, что способствует прочному физико-химическому взаимодействию с фосфолипидами мембран клеток и обеспечивает долговременное взаимодействие с кальциевыми каналами клеточных мембран, прежде всего гладкомышечными клетками. Благодаря активации В2-кининовых рецепторов локальной кининовой системы, амлодипин проявляет вазодилатирующий эффект; кроме этого, за счет повышения образования оксида азота в сосудистой стенке он обладает антиоксидантным действием, способствуя улучшению функции эндотелия. Блокада препаратом N-кальциевых каналов в окончаниях симпатических нервных волокнах вызывает местный симпатолитический эффект и подавляет негативное воздействие андренергической системы на сердечно-сосудистую систему. Прием БКК уменьшает базальный тонус гладкомышечных клеток, снижает сосудистую жесткость вследствие угнетения тонической составляющей и уменьшения потребления энергии кардиомиоцитами, что предупреждает развитие гипертрофии ЛЖ и сосудистой стенки [20].

Ренин-ангиотензиновая и симпатическая нервная системы принимают активное участие в контроле АД. РАС поддерживает стабильность гемодинамики, регулирует объем внеклеточной жидкости, натриевый баланс и сердечно-сосудистую функцию. Активация РАС возникает после высвобождения ренина почками, приводя к повышению циркуляции ангиотензина II, эффекты которого включают вазоконстрикцию, стимуляцию высвобождения альдостерона, задержку натрия и воды, повышение АД. Активация симпатической нервной системы вследствие высвобождения норадреналина приводит к высвобождению ренина, тем самым потенцируя эффект РАС, вызывая генерализованную вазоконстрикцию и увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Сократимость клеток опосредуется потоком кальция, влекущим за собой деполяризацию клеток и также вазоконстрикцию. Обе системы оказывают усиливающий эффект на повышение АД: ангиотензин II увеличивает высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, тем самым потенцируя вазоконстрикцию в ответ высвобождение норадреналина [21]. Причина отеков, вызванных приемом БКК, обусловлена уменьшением артериолярной резистентности, которая не компенсируется венозной дилатацией. Наличие такой диспропорции увеличивает гидростатическое давление в прекапиллярной циркуляции и позволяет жидкости выходить в интерстициальное пространство. БРА II за счет блокады РАС способствуют дилатации как вен, так и артерий, эффективны у пациентов с высокой активностью ренина, обладают протективным действием в отношении органов-мишеней и благодаря этому при комбинации с БКК ослабляют почечную гиперфильтрацию и периферические отеки, вызванные приемом антагонистов кальция [22].

Таким образом, комбинация амлодипина и лозартана полностью соответствует принципам двухкомпонентной терапии пациентов с АГ: позволяет достичь высокой приверженности лечению, обеспечить достижение целевого уровня АД при минимальной вероятности развития нежелательных явлений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА ЛОЗАРТАНА И АМЛОДИПИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ

Лозартан и амлодипин не изменяют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и относятся к препаратам, опосредованно снижающим сывороточную концентрацию мочевой кислоты [8, 23]. В частности, лозартан имеет небольшой урикозурический эффект и в дозе 50 мг 1 раз/сут снижает на 20–25 % уровень мочевой кислоты как у здоровых лиц, так и лиц с АГ и сердечной недостаточностью. В связи с этим лозартан может рассматриваться как препарат первого выбора у пациентов с гиперурикемией. Урикозурическая активность этого лекарственного средства является следствием особенностей строения его молекулы, а не механизма действия (блокады рецепторов АТ1). Лозартан блокирует реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почки, значительно снижая ее уровень, способствует увеличению pH мочи, повышению растворимости мочевой кислоты и помогает избежать побочных эффектов в виде острой уратной нефропатии. Урикозурическое действие лозартана сохраняется и при его комбинации с диуретиками, в частности с гидрохлоротиазидом, что предупреждает чрезмерное увеличение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [24].

АГ выступает ведущим фактором риска развития деменции, включая болезнь Альцгеймера [25], а эффективный контроль АД у лиц среднего возраста значительно снижает риск развития когнитивных нарушений [26]. АГ способствует прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, приводя к развитию лакунарных инфарктов, поражению белого вещества и атрофии головного мозга. Одними из последствий АГ становятся гипоперфузия и гипоксия головного мозга, вызывающие нарушение цереброваскулярной деятельности. Нарушение цереброваскулярных функций усиливает окислительный стресс, который, в свою очередь, ухудшает вазодилатацию из-за снижения продукции и биодоступности оксида азота и увеличения фактора сужения сосудов эндотелина-1. Дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами нарушает церебральный кровоток и способствует тромбообразованию и атеросклерозу. Помимо этого, АГ повышает жесткость артерий и усиливает гипертрофическое ремоделирование сосудов; это влечет за собой активацию окислительного стресса, высвобождение свободных радикалов, продукцию цитокинов, особенно фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, запускающих хроническое нейровоспаление (neuroinflammation) [26].

Различные исследования свидетельствуют, что ангиотензин II влияет на состав атеросклеротических бляшек, увеличивая отложение β-амилоида посредством β- и γ-секретазы и снижая клиренс этого пептида. Ангиотензин II также напрямую участвует в гипоперфузии головного мозга и цереброваскулярной патологии [27].

Антигипертензивная терапия служит одним из подходов к профилактике болезни Альцгеймера вследствие ее нейропротективного действия [27, 28]. Исследование The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur), называемое проектом по профилактике сосудистой деменции, еще в 1998 г. подтвердило, что снижение АД хотя бы на 20 мм рт.ст. при целевом уровне ≤150 мм рт.ст. уменьшает риск возникновения деменции на 50% [29].

Несколько классов антигипертензивных препаратов, в частности, БКК и блокаторы РАС рассматриваются в качестве потенциальных средств профилактики развития деменции. Например, исследования in vitro с использованием амлодипина продемонстрировали влияние этого БКК на подавление продукции β-амилоида без влияния на его клиренс [30].

Комбинация амлодипина с лозартаном, аторвастатином и физической активностью будет оцениваться в клиническом рандомизированном исследовании фазы III «Снижение риска болезни Альцгеймера (rrAD)» (NCT02913664) у 513 участников; его цели – определение независимых и кумулятивных эффектов этих препаратов на возможность контроля уровня АД и холестерина, а также влияния физических упражнений на нейрокогнитивную функцию. Предполагаемая дата завершения данного исследования – март 2022 г. Полученные результаты могут сыграть значительную роль в совершенствовании мер по снижению риска болезни Альцгеймера [31].

Чтобы оценить, обладают ли БКК терапевтическим эффектом при COVID-19, ретроспективно была проанализирована медицинская документация 225 госпитализированных пациентов с этой инфекцией, страдающих АГ. 119 из этих пациентов имели и другие сопутствующие заболевания – сахарный диабет, хроническую обструктивную болезнь легких, инфаркт мозга. Среди них 19 получали амлодипина бесилат, 14 – нифедипин, 8 – БРА II или ИАПФ, 45 не имели информации о получаемых лекарствах, 10 не получали антигипертензивную терапию. Возраст пациентов, получавших амлодипина безилат, составил 65 (59–71) лет, не получавших – 67 (58,5–72,5) лет, доля женщин равнялась 63,2 и 42,9% соответственно. Анализ Каплана–Мейера выявил снижение риска смерти в группе, получавшей амлодипина безилат, по сравнению с группой, не получавшей этот препарат (p=0,034) [32]. В добавление к этому было показано, что при назначении 5 мг амлодипина безилата добровольцам Cmax составляет ≈4 нг/мл, что ниже концентрации ингибирования SARS-CoV-2 in vitro в клетках Vero E6 [33]. Эти результаты позволяют предположить, что такие БКК, как амлодипина безилат, могут быть эффективным видом лечения пациентов с COVID-19 и АГ.

С другой стороны, результаты когортного обсервационного исследования с участием около 2 млн пациентов с АГ (ИАПФ – n=566 023; БРА – n=958 227; БКК – n=358 306), наблюдаемых в течение 16 нед, из которых 2338 человек были госпитализированы, 526 человек умерли или были интубированы в связи с тяжелым состоянием на фоне COVID-19, показали: прием ИАПФ и БРА был связан с более низким риском госпитализации в связи c COVID-19 относительно БКК (отношение рисков 0,74 (95% ДИ: 0,65–0,83) и 0,84 (95% ДИ: 0,76–0,93) соответственно), а также более низким риском интубации/смерти. Это крупное обсервационное исследование предполагает наличие меньшей вероятности осложнений на фоне COVID-19 у больных с АГ, получавших длительное лечение ИАПФ или БРА, по сравнению с БКК, что требует дальнейшего изучения влияния антигипертензивных препаратов на эту категорию пациентов [34].

ВОЗМОЖНОСТИ И ПРЕИМУЩЕСТВА ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ АМЛОДИПИНА И ЛОЗАРТАНА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В ряде экспериментальных и клинических исследований была доказана высокая эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и лозартана для контроля АД у лиц с АГ. В рандомизированном открытом перекрестном исследовании, состоящем из 2 периодов, изучались фармакокинетические свойства и переносимость фиксированной комбинации амлодипина безилата в дозе 6,94 мг (соответствует 5 мг амлодипина) и 50 мг лозартана калия по сравнению с фиксированной комбинацией 5 мг амлодипина камзилата/50 мг лозартана калия у 46 здоровых лиц мужского пола. Забор крови проводился спустя 144 ч после приема конкретной дозы в каждом периоде. Фармакокинетический профиль двух режимов терапии оказался сопоставимым. Для амлодипина средние геометрические отношения (90% ДИ) амлодипина безилата к амлодипину камзилату для таких фармакокинетических параметров, как максимальная концентрация в крови (Cmax), составила 0,98 (0,94–1,01), площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) – 0,97 (0,93–1,01). Аналогичные значения для лозартана составили 0,91 (0,81–1,02) и 1,05 (0,98–1,12) соответственно. Частота нежелательных явлений существенно не различалась между двумя видами лечения, и оба препарата хорошо переносились [35].

Результаты исследования Kim S. et al. подтверждают хорошую переносимость терапии и эффективность контроля АД при приеме комбинации амлодипин/лозартан у лиц с АГ [36]. В многоцентровом двойном-слепом исследовании 148 человек с АГ 2-й степени были рандомизированы в группу приема амлодипина 5 мг/лозартана 50 мг или амлодипина 5 мг. Через 2 нед пациентам с систолическим АД более 140 мм рт.ст. дозу амлодипина повысили до 10 мг. В случае отсутствия контроля АД через 4 нед добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг). Изменение уровня АД оценивали через 6 нед от начала терапии. В группе приема комбинации амлодипин + лозартан наблюдалось снижение уровня систолического АД на 36,5 мм рт ст. в отличие от группы амлодипина (-31,6 мм рт.ст.; р=0,0117). Группы пациентов не отличались по частоте возникновения побочных эффектов: в целом по группе было зафиксировано 86 нежелательных явлений – 31,5% в группе амлодипина/лозартана и 32,0% – амлодипина.

Целью проспективного, рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием 231 пациента с АГ (возраст 59,2±12,2 лет) была оценка влияния фиксированной комбинации лозартан/амлодипин по сравнению с лозартаном и гидрохлоротиазидом на среднее офисное АД и суточное центральное АД [37]. Пациенты получали монотерапию лозартаном в дозе 50 мг в течение 4 нед с последующим дополнительным подключением к терапии амлодипина 5 мг или гидрохлоротиазида 12,5 мг в течение 20 нед после рандомизации. Участники из первой группы, которые не достигли целевого уровня АД после 4 нед рандомизации, получали лозартан/амлодипин в дозировке 100 мг/5 мг, второй группы – лозартан 100 мг и гидрохлоротиазид 25 мг. 24-часовое амбулаторное центральное АД измерялось исходно и через 20 нед от начала лечения. Снижение среднего офисного АД было сопоставимо в обеих группах пациентов через 4 нед (-17,6±13,3 против -14,4±12,6 мм рт ст.; р=0,0863) и 20 нед лечения (-15,7±14,0 против -14,7±15,1 мм рт.ст.; p=0,6130). По результатам 24-часового мониторирования было отмечено статистически значимое снижение центрального систолического АД в группе приема фиксированной комбинации лозартан/амлодипин относительно лозартана и гидрохлоротиазида через 20 нед лечения (-9,37±10,67 против -6,28±10,50 мм рт.ст.; р=0,0407).

Таким образом, двойная направленность действия амлодипина и лозартана оказывает благоприятные клинические воздействия при лечении мультиморбидных пациентов с АГ. Это позволяет считать применение данной фиксированной комбинации эффективным, безопасным и экономически оправданным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фиксированную комбинацию амлодипина и лозартана можно рассматривать как оптимальный лекарственный препарат для лечения АГ у мультиморбидных пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском. Эта комбинация позволяет эффективно контролировать течение АГ, блокировать процессы патологического ремоделирования ЛЖ и сосудов, обладает кардио-, нефро- и нейропротективным эффектом. Дополнительное ее преимущество – удобство применения (1 раз/сут), что позволяет улучшить приверженность к лечению. Этот момент особенно важен, поскольку антигипертензивная терапия показана пожизненно с целью уменьшения развития жизнеугрожающих сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день доказана тесная связь нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов с АГ и высоким риском развития осложнений. С учетом этого метаболическая нейтральность амлодипина/лозартана служит еще одним ценным преимуществом данной фиксированной комбинации.