Клиническая и прогностическая значимость пролапса митрального клапана (ПМК) определяется, с одной стороны, его способностью становиться причиной развития ряда осложнений (аритмии, тромбоэмболии, инфекционный эндокардит, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть и др.), а с другой – влиянием на сроки манифестации и течение иной кардиальной патологии – ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, кардиомиопатий [1, 2]. В настоящее время различают несколько вариантов первичного ПМК: семейный, миксоматозный и спорадический. Пролабирование митральных створок без их утолщения и значимой регургитации расценивают как вариант малой аномалии сердца [3].

Генетически детерминированная и/или врожденная аномалия структуры и функции соединительной ткани – дисплазия соединительной ткани (ДСТ), лежащая в основе первичного ПМК, способствует формированию у данной категории больных диспластического фенотипа [3, 4, 5]. Внешние стигмы дают возможность заподозрить ПМК уже на физикальном этапе обследования больного и могут использоваться в качестве признаков, указывающих на системный дефект соединительной ткани [6]. Поскольку дифференцировка многих структур организма происходит в одни и те же сроки фетального развития, частота сочетания с ПМК изменений в других клапанах, сосудах, позвоночнике, коже и почках очень высока. Системный характер дисплазии соединительной ткани может влиять на функцию органа, вызывая или усиливая в нем патологический процесс.

ОСОБЕННОСТИ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

Большое количество исследований продемонстрировало, что пациентам с ПМК свойственны антропометрические особенности в виде сниженных показателей массы тела и индекса Кетле, уменьшения площади поверхности тела, относительного удлинения верхних конечностей, свидетельствующие о дисгармоничности физического развития. При этом преобладающим типом конституции является астенический [7–10].

Как известно, морфотип является интегральным показателем здоровья человека. Нормо­стенический тип конституции оценивают как нормальный, а полярные типы – астенический и гиперстенический – в качестве субпатологических. Установлено, что высокий и очень высокий уровень здоровья с наибольшим постоянством наблюдается у нормостеников, значительно реже у астеников и гиперстеников [11].

По мнению ряда исследователей, понятие «тип конституции» включает не только определенные антропометрические параметры, но и стигмы дисморфогенеза [10]. «Признаки, по которым узнаем астеника, – указывал почти 100 лет назад А.А. Богомолец, – говорят о врожденной, часто наследственной гипоплазии соединительной ткани».

ПАТОЛОГИЯ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

В перечне основных признаков ДСТ превалируют изменения опорно-двигательного аппарата [3, 4]: килевидная или воронкообразная деформации грудной клетки, долихостеномелия, арахнодактилия, сколиотическая деформация позвоночника или спондилолистез, кифоз и/или кифосколиоз, ограничение выпрямления локтя ≤170 °С, протрузия вертлужной впадины любой степени, высокое «арковидное» нёбо, лицевые дисморфии (долихоцефалия, энофтальм, антимонголоидный разрез глаз, гипоплазия скуловых костей, ретрогнатия), нарушение роста и скученность зубов, прямая спина, ломкость костей, гипермобильность суставов, вальгусная деформация стопы, плоскостопие продольное и/или поперечное, спондилез, вывихи, подвывихи более чем в одном суставе или повторяющиеся в одном суставе. Распространенность патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов с ПМК объясняется одинаковыми сроками и общностью направления дифференцировок первичной стромы сердца, хрящевой и костной тканей скелетных образований [12].

Отметим, что многие годы такие костно-суставные проявления ДСТ, как воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз, плоскостопие, гипермобильность суставов, рассматривались как самостоятельные заболевания и обсуждались ортопедами вне связи с ДСТ и ПМК в частности [13, 14].

Проведенное нами рентгенологическое исследование опорно-двигательного аппарата у 140 пациентов с ПМК (100 мужчин и 40 женщин) в возрасте 18–32 лет (средний возраст 20,3±0,7 лет) расширило спектр патологии за счет аномалий краниовертебрального сегмента (53,7% случаев), врожденных аномалий развития позвонков (12,8%), дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника (полисегментарный остеохондроз, спондилез, грыжа межпозвоночного диска) (35,7%), болезни Шойермана–Мау (7,8%), дисплазии тазобедренных суставов (10%) и в 2 раза увеличило процент диагностики деформации позвоночника и стоп. Факт регистрации тяжелых скелетных деформаций (III степень воронкообразной деформации грудной клетки и сколиоза, IV степень плоскостопия) отмечен только при ПМК II степени или при сочетании ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки. Больные с миксоматозной дегенерацией ПМК отличались более высокой частотой болезни Шойермана–Мау (27,8 %) [7].

Очевиден интерес к вопросу о впервые продемонстрированной нами достаточно высокой распространенности болезни Шойермана–Мау у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК. В начале 80-х гг. прошлого столетия у пациентов с болезнью Шойермана–Мау гистохимически были индентифицированы нарушения метаболизма соединительной ткани в виде высокого уровня коллагена по отношению к количеству протеогликанов в матриксе позвонка и пластинке роста [15].

Вполне очевиден приоритет клинической диагностики в направленном рентгенологическом исследовании поражений опорно-двигательного аппарата при ПМК. Существенно, что диагностика сколиотической деформации позвоночника I степени в подавляющем большинстве случаев возможна только рентгенологически [16]. Вместе с тем именно в начальной стадии развития сколиоза лечебно-профилактические мероприятия позволяют предотвратить прогрессирование деформации [17]. В связи с этим становится актуальной возможность по внешним признакам ДСТ предположить у больных ПМК патологию, верификация которой требует проведения лучевой диагностики. Установлено, что сочетание ПМК и нарушения осанки позволяет с высокой вероятностью (диагностическая точность 75,8 %) предположить наличие сколиоза I степени. Сочетание ПМК с суставной гипермобильностью позволяет с высокой вероятностью предположить наличие сколиоза I степени (диагностическая точность 80%) и нестабильности краниовертебрального сегмента (диагностическая точность 75%) [7]. Такой подход способствует своевременному выделению из числа пациентов с ПМК группы повышенного риска заболеваний опорно-двигательного аппарата.

ПАТОЛОГИЯ КОЖИ И МЫШЦ

К основным кожным и мышечным проявлениям ДСТ относятся повышенная (более 3 см) растяжимость кожи, атрофические стрии (не вызванные ожирением или беременностью), бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос разной длины, тонкая, легко ранимая кожа, широкие атрофические рубцы в виде папиросной бумаги, келоидные рубцы, моллюскоидные псевдоопухоли и сфероидные образования в области локтей и колен, мышечная гипотония и/или гипотрофия, грыжи и пролапсы органов и/или послеоперационные грыжи [3].

Ранее исследователями была установлена ассоциация слабости мышц передней брюшной стенки с гипермобильностью суставов [18]. Сообщалось о возникновении у пациентов с суставной гипермобильностью вентральных грыж на фоне чрезмерной физической нагрузки [19]. Одним из факторов, предрасполагающих к развитию грыж передней брюшной стенки, является растяжение белой линии живота [20]. Нами установлено, что сочетание ПМК и гипермобильности суставов обладает диагностической точностью (80%) в верификации растяжения белой линии живота. Поэтому сочетание гипермобильности суставов и ПМК диктует необходимость ультразвукового исследования белой линии живота для установления факта ее растяжения. Выявлена прямая зависимость между градацией суставной гипермобильности и степенью растяжения белой линии живота у женщин с ПМК (rs=+0,75, р <0,05) [7].

ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

К диспластическим изменениям со стороны органа зрения относят подвывих хрусталика, миопию (3 диоптрия и более), голубые склеры, аномально плоскую роговицу (по данным кератометрии), увеличение длинной оси глазного яблока (по данным ультразвукового исследования), гипопластическую радужную оболочку или гипопластическую мерцательную мышцу, вызывающую миоз, эпикантус [3]. В исследовании, выполненном в нашей клинике, у пациентов с ПМК продемонстрирована высокая частота офтальмологических изменений: гетерофории, конъюнктивальных складок, длинной переднезадней оси, нистагма, миопии и сниженной чувствительности сетчатки, требующих максимально ранней диагностики и диспансерного наблюдения. Определена возможность использования укорочения глазной щели в качестве скрининга для детального офтальмологического обследования и эхокардиографической диагностики ПМК и/или малых аномалий сердца [21].

ПАТОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Диспластическими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы, помимо ПМК, являются расширение восходящего отдела аорты, малые аномалии сердца (пролапсы трикуспидального и аортального клапанов, аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, асимметрия трехстворчатого аортального клапана, аномальные расположенные хорды (АРХ) и трабекулы), расширение легочного ствола при отсутствии стеноза или любой другой очевидной причины в возрасте до 40 лет, кальциноз митрального кольца в возрасте до 40 лет, расширение либо расслоение грудной или брюшной аорты в возрасте до 50 лет, варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте, варикоцеле, образование гематом при незначительных травмах [3].

Существование тесной взаимосвязи ПМК и малых аномалий сердца сегодня можно считать общепризнанным. Первичный ПМК в 40% случаев сочетается с пролапсом трикуспидального клапана, в 2–10% с пролабированием клапанов легочного ствола и аорты. Имеются указания, что при ПМК часто встречаются дефекты межпредсердной перегородки [22, 23].

Данные ряда исследователей свидетельствуют об обнаружении в 76,3–86,9 % случаев при ПМК других МАС [23]. При этом наиболее часто ПМК сочетается с аномально расположенными хордами (58% случаев) [7].

ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Основными признаками ДСТ со стороны дыхательной системы являются трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов); трахеобронхомаляция и трахео­бронхомегалия; апикальные буллы; спонтанный пневмоторакс [3]. Указанные изменения респираторного тракта обусловлены нарушением архитектоники легочной ткани, упругости трахеи и главных бронхов [24, 25].

Примечательно, что частота трахеобронхиальной дискинезии нарастает по мере увеличения числа и выраженности кардиальных аномалий: от 50% у больных с единичными АРХ до 80% при сочетании множественных хорд с выраженным пролабированием митрального и трикуспидального клапанов [26].

Случаи формирования буллезной эмфиземы, бронхоэктазов при малых аномалиях сердца немногочисленны [27].

ПАТОЛОГИЯ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ, МАЛОГО ТАЗА И ПОЧЕК

Диспластическими проявлениями желудочно-кишечного тракта являются птозы органов брюшной полости, диафрагмальная грыжа, несостоятельность кардии, дивертикулы пищевода и различных отделов кишечника, аномалии желчного пузыря, долихосигма, недостаточность баугиниевой заслонки [3, 28–30].

Продемонстрировано, что наиболее частой эхокардиографической находкой у больных с первичной недостаточностью баугиниевой заслонки является ПМК, который в 27,5% случаев сочетается с АРХ или пролапсом трикуспидального клапана [29].

Аномалии желчного пузыря при ПМК представлены его перегибами, наличием в полости перетяжки с устьем, перегородки, разделяющей его на две не сообщающиеся части, S-образной и шаровидной деформацией. Их клиническое значение определяется нарушением гидродинамики желчи [30, 31]. Результаты нашего исследования также продемонстрировали высокую распространенность у больных ПМК контурной деформации желчного пузыря (32%) преимущественно в виде фиксированного перегиба в области шейки [7].

К основным висцеральным признакам ДСТ со стороны мочеполового аппарата относятся нефроптоз, удвоение или атония чашечно-лоханочного аппарата почки, пролапс гениталий у женщин [3, 4].

Клиническое значение диспластико-зависимых изменений почек определяется подверженностью их различным заболеваниям, таким как пиелонефрит, мочекаменная болезнь, гидронефроз, артериальная гипертензия [32]. В ряде работ указывается на выявление нефроптоза у 15% и удвоения чашечно-лоханочной системы почек у трети призывников, страдающих АГ и имеющих в том числе ПМК [33].

Вполне очевидно, что частота выявления патологических изменений во многом определяется методом регистрации, спектром изучаемых аномалий, характером обследуемого контингента. Так, ПМК был диагностирован у 25% больных с добавочными почечными артериями [34]. Последние, как известно, являются стигмами дисморфогенеза [35] и верифицируются методами мультиспиральной компьютерной томографии, выполненной по сосудистой программе или ретроградной (трансфеморальной) аортографии. Примечательно, что в 53% наблюдений добавочные почечные артерии сочетались с неполным удвоением чашечно-лоханочной системы почки, в том числе в комбинации с ПМК – в 23% [34]. При добавочных почечных артериях увеличивается риск гидронефроза, обструкции мочеточника, хронического пиелонефрита, что способствует развитию артериальной гипертензии [36–38].

У женщин с пролапсом гениталий ПМК обнаруживали в 43,3% случаев. Была установлена взаимосвязь выпадения половых органов у женщин с синдромом гипермобильности суставов. При этом последний имел четкую связь с тяжестью клинических проявлений ДСТ на уровне других органов и систем [39].

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА СТИГМАТИЗАЦИИ

Установлена значительная гетерогенность количественного диапазона стигматизации у больных ПМК. Так, две–три внешние стигмы выявлялись по 0,9% случаев, четыре – в 9,4%, пять – в 21,3%, шесть – в 23,4%, семь – в 22,5%, восемь–девять – по 9,4%, десять – в 1,9% и двенадцать – в 0,9% наблюдениях. Таким образом, у 2/3 (67,2%) больных ПМК количество внешних стигм варьировало от 5 до 7, превышая соответствующий показатель у здоровых людей и так называемый пороговый уровень. Максимальное количество внешних стигм отмечено у пациентов с ПМК II степени, или комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенными хордами, при наличии миксоматозной дегенерации ПМК [7].

Следует отметить, что пересмотр Гентских критериев (2010) ознаменовал переход от анализа выраженности нарушений соединительной ткани отдельных органов и систем к расчету выраженности системного вовлечения соединительной ткани в баллах, который рекомендуют использовать и в случаях ПМК: признак запястья и большого пальца (3 балла), признак запястья или большого пальца (1 балл), воронкообразная или асимметричная деформация грудной клетки (1 балл), килевидная деформация грудной клетки (2 балла), вальгусная деформация стопы (2 балла), плоскостопие (1 балл), спонтанный пневмоторакс (2 балла), эктазия твердой мозговой оболочки (2 балла), протрузия тазобедренного сустава (2 балла), отношение верх/низ ≤ 0,86 и размах рук/рост ≥ 1,05 без выраженного сколиоза (1 балл), сколиоз или кифоз (1 балл), неполное (170°) разгибание локтя (1 балл), три из пяти лицевых признаков (долихоцефалия, энофтальм, скошенные вниз глазные щели, гипоплазия скуловых костей, ретрогнатия) (1 балл), миопия (1 балл), стрии (1 балл), ПМК (1 балл) [3].

Первичный ПМК, в отличие от наследственных синдромов, характеризуется менее выраженными признаками системного вовлечения соединительной ткани, которые обычно не превышают 5 баллов [40]. Степень системного вовлечения соединительной ткани у пациентов с ПМК в наших исследованиях составляла в среднем 2,0 (1,0–3,0) балла [41].

ХАРАКТЕР И ЧАСТОТА ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ И ФЕНОТИПОВ

Согласно Российским рекомендациям по наследственным нарушениям соединительной ткани, ПМК на основании выявления внешних и висцеральных признаков ДСТ следует относить к одному из диспластических синдромов или фенотипов [3]: первичный миксоматозный ПМК – при наличии ЭхоКГ-признаков миксоматозной дегенерации створок; первичный семейный ПМК – при обнаружении ПМК у родственников I степени родства; спорадический синдром ПМК – при отсутствии миксоматозного и семейного пролапса, но при наличии гемодинамически значимой митральной регургитации или клинической симптоматики (кардиалгии, вегетативной дисфункции, обмороков, артериальной гипотензии, ортостатической недостаточности, нарушений сердечного ритма и реполяризации на ЭКГ).

Далее в порядке убывания диагностической значимости верифицируют MASS-подобный фенотип (марфаноподобный фенотип) при пограничном расширении корня аорты в сочетании с миопией и наличием признаков системного вовлечения соединительной ткани менее 5 баллов; марфаноидную внешность – при наличии признаков вовлечения костной системы и отсутствии клинически значимых признаков вовлечения органа зрения, сердечно-сосудистой и дыхательной систем; элерсоподобный фенотип – при наличии не менее 2 признаков вовлечения кожи; доброкачественную гипермобильность суставов – при наличии признаков повышенной мобильности суставов; неклассифицируемый фенотип – при 6 и более диспластических признаках и при условии исключения выше перечисленных фенотипов [3].

При 3 и более малых внешних диспластических признаках выносится заключение о повышенной диспластической стигматизации; при 3 и более висцеральных признаках – повышенной, преимущественно висцеральной, диспластической стигматизации [3].

В нашем исследовании ПМК как самостоятельный синдром (спорадический, семейный, миксоматозный) диагностирован в 74% наблюдений, в 26% – как аномалия при диспластических фенотипах (марфаноидная внешность, неклассифицируемый фенотип) и при повышенной, в том числе висцеральной, диспластической стигматизации. В структуре ПМК как самостоятельного синдрома доминировал спорадический синдром ПМК (56%), реже диагностирован первичный семейный ПМК (19%) и в единичных случаях (4%) – миксоматозный ПМК. У обследованной когорты пациентов с ПМК не были обнаружены MASS-подобный фенотип, элерсоподобный фенотип и доброкачественная гипермобильность суставов. Подобное распределение диспластических фенотипов, вероятно, обусловлено отбором пациентов на базе поликлинического отделения кардиологического диспансера [42]. В то же время у пациентов, имеющих спортивный анамнез, чаще встречается гипермобильность суставов [43, 44]. Данные литературы свидетельствуют, что, несмотря на вовлеченность при ДСТ многих органов и систем, в клинической картине доминируют сердечно-сосудистые и опорно-двигательные поражения.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ В КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ

Изучение родословных 23 пробандов с ПМК (20 женщин и 3 мужчин) позволило установить, что у 20 (86,9%) из них родители имели признаки ДСТ. У 5 (25%) пробандов признаки дисплазии соединительной ткани прослеживались по линии обоих родителей и у 15 (75%) – по линии одного из родителей, причем в 90% случаев по линии матери. У 6 из 9 сибсов были выявлены ПМК и/или внешние проявления ДСТ. Признаки ДСТ у родителей и сибсов оказались сходными с таковыми у пробанда с той лишь разницей, что у родителей реже регистрировалась суставная гипермобильность и чаще варикозное расширение вен ног, вялая дряблая кожа, геморрой, диагональная складка мочи уха, деформации позвоночника [7, 45].

У всех детей (33 ребенка) женщин-пробандов с ПМК отмечены внешние стигмы дисморфогенеза и эхокардиографически верифицированы малые аномалии сердца. При этом в 3 семьях (13% случаев) ПМК и другие признаки ДСТ прослеживались также по линии отца. Астенический тип конституции у детей определялся в 84,8% случаев, в значительном числе наблюдений выявлялись такие внешние стигмы дисморфогенеза, как III тип мочки уха (36,3%), гипоплазия мочки уха (30,3%), крыловидные лопатки (84,8%), воронкообразная деформация грудной клетки I степени (27,2%), суставная гипермобильность (36,3%), «сандалевидная щель» стопы (39,3%), двузубец стоп (51,5%). В структуре малых аномалий сердца у детей преобладали сочетание ПМК с АРХ (45,5% случаев) и изолированные АРХ (42,4%), достаточно редко встречался изолированный ПМК (12,1% наблюдений).

О превалировании так называемого материнского эффекта у детей с малыми аномалиями сердца позволяет говорить наличие диспластического фенотипа ПМК у всех матерей и лишь в 13% случаев – у отцов. Представляется целесообразным проведение эхокардиографического исследования у каждого ребенка, родившегося от матери с ПМК [7, 45, 46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фенотип пациента с первичным ПМК формируют разнообразные внешние и висцеральные признаки ДСТ. В связи с этим наличие ПМК может рассматриваться как показание к углубленному обследованию для выявления других сердечно-сосудистых и экстракардиальных проявлений ДСТ, создающих условия для формирования и течения хронических заболеваний. Так, установлено, что степень выраженности системного вовлечения соединительной ткани в 5 и более баллов может рассматриваться как предиктор нарушения систолической функции левого желудочка и развития кардиомиопатии [47]. Имеются данные о склонности к артериальной гипотензии пациентов с марфаноподобным фенотипом и, наоборот, артериальной гипертензии и гипертензивному ответу на активную ортостатическую пробу при наличии синдрома гипермобильности суставов [8]. Сообщается об ассоциации марфаноидной внешности с фибрилляцией предсердий [48, 49]. Обнаружена тесная взаимосвязь удлиненного интервала QT с марфаноподобным фенотипом, доброкачественной гипермобильностью суставов, миксоматозным пролапсом митрального клапана [50]. Очевидно, что знание и, следовательно, своевременное выявление диспластических изменений у пациентов с ПМК позволит осуществлять междисциплинарный подход к профилактике ассоциированной патологии, лечению и реабилитации.