Остеоартрит (ОА) – хроническое прогрессирующее заболевание суставов с высокой распространенностью, характеризующееся тяжелым поражением опорно-двигательного аппарата и часто приводящее к инвалидности [1]. По оценкам Федеральной службы государственной статистики РФ за 2015 г., болезни костно-мышечной системы занимают третье место в структуре инвалидности, причем в соответствующей группе преобладают именно пациенты с ОА [2]. В проведенных обзорах и метаанализах последних лет было показано, что ОА ассоциируется с увеличением риска смертности [3], что, возможно, связано с низкоинтенсивным хроническим воспалением, которое лежит в основе патогенеза заболевания, длительным болевым синдромом и высокой коморбидностью [4].

Учитывая высокую распространенность и социальную значимость ОА, к приоритетным задачам медицины относится разработка эффективных методов его терапии, нацеленных на эффективный контроль болевого синдрома, сохранение и улучшение функциональной способности суставов, замедление прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни больных.

ТЕРАПИЯ ОСТЕОАРТРИТА: СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ И ПРОБЛЕМА КОМОРБИДНОСТИ

За последние десять лет опубликовано большое количество рекомендаций по ведению больных ОА, однако, к сожалению, лечение пациентов остается сложным вопросом. Европейская антиревматическая лига (EULAR) в 2019 г. подчеркнула, что до сих пор нет единого общепризнанного подхода к терапии этого заболевания. Очень часто клинические рекомендации не учитывают генерализацию процесса, наличие коморбидности и содержат весьма противоречивые данные. Видимо, это можно объяснить гетерогенностью ОА; соответственно изучение в дальнейшем определенных фенотипов заболевания (метаболического, воспалительного, хрящевого, субхондрального, смешанного, травматического и др.) будет способствовать разработке персонифицированной терапии.

ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью и наиболее часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми патологиями (ишемической болезнью сердца, атеросклерозом), болезнями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), хроническими заболеваниями легких и почек [5]. Еще в 1970 г. врач, исследователь и эпидемиолог Feinsten A. предложил использовать термин «коморбидность» (лат. со – вместе, morbus – болезнь) [6]. Позднее, в 1995 г., принципиальное уточнение этого термина дали Kraemer H.C. и Akker M., которые определили его как сочетание нескольких хронических заболеваний у одного больного [7, 8].

Высокий уровень смертности у больных ОА обусловлен прежде всего наличием коморбидных заболеваний и снижением физической активности на фоне поражения суставов нижних конечностей. Высокая коморбидность при ОА вызывает значительные трудности при назначении симптоматической терапии, а сами симптоматические лекарственные препараты могут вызывать нежелательные явления при коморбидных состояниях, поэтому ведение таких больных представляет определенные трудности.

Лечение ОА, как правило, в первую очередь направлено на уменьшение болевого синдрома, восстановление и сохранение функции суставов, что в большинстве случаев достигается назначением симптоматической терапии простыми анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), НПВП уменьшают боль в среднем на 20–50%, что значительно превышает эффективность анальгетиков [9]. Однако прием НПВП в некоторых случаях достаточно продолжителен и ассоциируется с высоким риском развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов. Это особенно важно при коморбидных состояниях у пожилых пациентов, получающих сразу несколько препаратов по поводу сопутствующей патологии, поскольку в такой ситуации возникает проблема не только развития нежелательных явлений при назначении НПВП, но и возможных лекарственных взаимодействий, зачастую негативных. Кроме того, наличие нескольких сопутствующих заболеваний, с одной стороны, и достаточно большой спектр назначаемых лекарственных средств, с другой ‒ диктуют необходимость оценки пользы и возможного риска от проводимой терапии у конкретного больного, поэтому у больных с отягощенным коморбидным фоном лечение должно быть максимально безопасным и эффективным. В связи с этим необходимо дифференцированно подходить к назначению НПВП у больных ОА, основываясь на оценке факторов риска развития осложнений на фоне терапии данной группой препаратов. Нерациональное назначение терапии ОА на фоне коморбидности и без учета лекарственных взаимодействий приводит к резкому увеличению нежелательных реакций и усугублению течения всех заболеваний.

В российских рекомендациях по рациональному использованию НПВП не рекомендуется применять их пациентам с высоким риском кардиоваскулярных осложнений, особенно больным, перенесшим инфаркт миокарда или ишемический инсульт [10].

В 2014 г. эксперты Международного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) предложили дифференцированный подход к терапии ОА в зависимости от локализации поражения и наличия/отсутствия сопутствующих заболеваний [11]. Однако данные рекомендации не вошли в повседневную практику из-за сложности применения алгоритмов, не учитывающих коморбидное состояние больных. В 2019 г. были представлены обновленные рекомендации OARSI по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, а также генерализованного ОА уже с учетом коморбидных сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных заболеваний, распространенности и выраженности болевого синдрома, функциональной недостаточности и депрессии. Руководство было создано на основании последних систематических обзоров и метаанализов по системе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

ЗНАЧЕНИЕ И МЕСТО ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

В обновленных рекомендациях OARSI эксперты вновь подтвердили, что нефармакологические методы лечения ОА являются преимущественными и обязательными. Немедикаментозную терапию рекомендовано проводить в течение всего периода наблюдения за пациентом: наряду с образовательными программами для пациентов, лечебной физкультурой и снижением массы тела она должна включать коррекцию нарушенной оси сустава (варусной/вальгусной) с помощью ортопедических приспособлений (ортезов, ортопедической обуви). Для разгрузки суставов при выраженных стадиях ОА необходимо хождение с тростью в руке, противоположной пораженной конечности, использование костылей канадского типа или других вспомогательных приспособлений (например, ходунков). Предлагается исключить применение любых пероральных НПВП у пациентов с коморбидной кардиоваскулярной патологией («НПВП любого класса не рекомендованы пациентам с кардиоваскулярной коморбидностью из-за доказательств повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний при использовании НПВП»), а также у немощных больных [12].

В то же время предложенный алгоритм лечения вызывает много вопросов. Так, медикаментозное лечение имеет условную силу рекомендаций в отличие от нефармакологических методов, для которых характерна большая доказательная база. Однако в отношении локальных форм НПВП таких ограничений нет, поскольку их системное влияние на организм выражено очень слабо, что связано с низким уровнем абсорбции активных веществ в системный кровоток. Именно по этой причине локальные формы НПВП рекомендуются как средства первой линии при лечении ОА, которым, как отмечено в обновленных рекомендациях Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) 2019 г., преимущественно страдают люди пожилого возраста [13, 14]. В упомянутых выше рекомендациях OARSI позиция относительного местного лечения определена весьма четко: «Локальные НПВП строго рекомендованы для лиц с ОА коленного сустава (уровень рекомендаций 1А)» [12].

Лечебный эффект локальных форм НПВП связан с действием их активного компонента, который подавляет местное воспаление и препятствует сенситизации периферических болевых рецепторов [14]. Кожные покровы выступают мощным барьером для любых лекарств. Роговой слой из богатых кератином мертвых клеток, которые встроены в сложную липидную матрицу, содержащую холестерин, керамиды и свободные жирные кислоты, препятствует проникновению гидрофильных молекул. С другой стороны, подлежащий жизнеспособный эпидермис включает большое количество воды, что тормозит диффузию липофильных веществ. Чтобы обеспечить успешное перемещение активной субстанции в подкожную клетчатку и более глубокие структуры, лекарственные формы для накожного нанесения должны сочетать в себе липофильные и гидрофильные свойства.

Проникновение лекарственного вещества к месту назначения обеспечивается особыми биофизическими свойствами мазевой основы локальных форм препаратов, выступающей в роли проводника НПВП. Таким действием обладают модифицированные животные, растительные и неорганические масла, диметилсульфоксид, производные акриловой кислоты (карбополы), многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль, изопропанол), амины (диэтиламин, этаноламин, гидроксиэтилпирролидин и др.), гидрофильные гели модифицированного крахмала, желатина и целлюлозы [15, 16].

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ЛОКАЛЬНЫХ НПВП

В то же время локальные формы НПВП обладают достаточно низкой биодоступностью, что активно обсуждается в медицинской литературе [14–16]. Так, в 1998 г. Hui Х. et al. [17] провели оценку проникновения диклофенака через кожу при применении мази, содержащей 15 мг/мл действующего вещества, которая наносилась на кожу коленного сустава площадью 20 см здоровых добровольцев. Через 10 ч в плазму крови в среднем попало 6,6% от общего количества препарата, содержащегося в использованной локальной форме препарата.

Kienzler J. et al. в 2010 г. [18] сравнили системную биодоступность диклофенака при использовании стандартного 1% геля и при пероральном приеме этого лекарственного средства у 40 здоровых добровольцев. Участники исследования в течение 3 дней наносили гель на область коленного сустава по 4 г 4 раза/сут (суммарно 16 г) и на кисти рук по 2 г 4 раза/сут (суммарно 28 г) или же принимали диклофенак перорально по 50 мг 3 раза/сут. В соответствии с полученными данными средняя концентрация диклофенака в плазме крови после нанесения геля была в 17 раз, а максимальная концентрация (Сmax) в 150 раз меньше, чем при пероральном приеме.

В другом исследовании [19] проводилось сравнение Сmax диклофенака в плазме крови при использовании локальной формы препарата и пероральном приеме у 12 здоровых добровольцев. После трех дней лечения Сmax диклофенака в плазме крови составила в среднем 4,89 мг/мл при наружном применении и 1240 мг/мл при пероральном приеме. Иными словами, Cmax диклофенака в плазме крови после перорального приема была в 250 раз выше.

Вместе с тем концентрация действующего вещества в тканях непосредственно в области нанесения локальных НПВП может быть выше, чем при приеме внутрь. Такие данные продемонстрированы в работе Miyatake S. et al. в 2009 г. [20], где оценивалось количество диклофенака в мышцах удаленного коленного сустава (операция эндопротезирования) у 14 больных ОА, которые за 12 ч до операции использовали диклофенак наружно или перорально. У больных, применявших локальную форму препарата, искомая концентрация диклофенака составила в среднем 9,29 нг/мл, а у пациентов, получавших препарат внутрь, – лишь 0,66 нг/ мл (р=0,0196). В свою очередь, в приведенном выше исследовании Brunner М. et al. [19] было показано, что проникновение НПВП в жировую ткань и скелетные мышцы после локального нанесения было в среднем на 324 и 209% выше, чем при пероральном приеме.

Эффективность и безопасность локальных форм НПВП доказана при скелетно-мышечных заболеваниях и ОА коленных суставов в хорошо организованных двойных слепых РКИ [21]. Zeng С. et al. [22] представили метаанализ 36 РКИ (n=7090), в которых терапевтический потенциал локальных форм сравнивался с плацебо, а также 7 наблюдательных исследований, в которых оценивалось действие НПВП для наружного применения (n=218 074). Исследования в основном проводились при ОА коленного сустава (n=26). В двух исследованиях эффект локальных форм НПВП оценивался при ОА коленного и тазобедренного суставов, в одной работе – при ОА коленного сустава и кистей, еще в 7 исследованиях – при множественной локализации поражения. Полученные результаты продемонстрировали, что активная терапия локальными НПВП достоверно превосходила плацебо: величина снижения боли равнялась 0,30 (95% доверительный интервал (ДИ): от -0,40 до -0,20), а величина улучшения функции сустава составила -0,35 (95% ДИ: от -0,45 до -0,24).

Сравнительное изучение пероральных и локальных НПВП показало практически равную их эффективность (ES=0,42; 95% ДИ: 0,19–0,65 и ES=0,39; 95% ДИ: 0,24–0,55 соответственно) [26], но НПВП для наружного применения обладали лучшим профилем безопасности из-за низкой системной абсорбции. Последние систематический обзор и метаанализ по безопасности локальных форм НПВП [27] установили, что эти препараты не увеличивают класс-специфические нежелательные явления – риск со стороны ЖКТ (отношение шансов (ОШ) 0,96; 95% ДИ: 0,73– 1,27) и сердечно-сосудистой системы (ОШ 2,26; 95% ДИ: 0,86–5,94). Авторы отметили лишь статистически незначимое увеличение частоты кожных и подкожных нежелательных реакций (OШ 1,73; 95% ДИ: 0,96–3,10).

КРИТЕРИИ ВЫБОРА ЛОКАЛЬНЫХ НПВП

В настоящее время локальные средства в виде мазей, кремов, гелей на основе НПВП широко используются в ревматологии для лечения заболеваний суставов и периартикулярных тканей. При этом к локальным формам предъявляются определенные требования:

• применяемый препарат должен быть эффективен;
• не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций;
• должен достигать «органа-мишени»;
• концентрация лекарственного средства в сыворотке не должна достигать уровня, при котором возникают дозозависимые побочные эффекты.

При местном использовании НПВП предполагается создание терапевтической концентрации в тканях в месте нанесения, а в общий кровоток поступает лишь незначительное количество вещества, что практически позволяет исключить системные нежелательные явления [25]. При приме­нении локальных форм также необходимо учитывать состояние кожи на участке нанесения препарата: наличие ран, ссадин, мокнущих дерматозов, экзем служит противопоказанием для таких средств.

Следует особо отметить, что степень проникновения наружного препарата в пораженную область зависит от его липофильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса, а также от барьерной функции кожных покровов (перепада градиентов рН) [26].

На фармрынке России представлено большое разнообразие локальных препаратов для лечения скелетно-мышечных заболеваний, которые по фармакологическому действию можно разделить на 2 большие категории – противовоспалительные и местнораздражающие (табл.). Подавляющее большинство НПВП для наружного применения выпускается в мягких лекарственных формах с различными концентрациями активных веществ: гелях, кремах, мазях, эмульсиях, пластырях.

Мазевые основы мягких лекарственных форм могут быть липофильными (мази, линименты, пасты), гидрофильными (гели) и липофильно-гидрофильными (эмульсии). Представителем третьей группы является Вольтарен® Эмульгель® 2%, который содержит в 100 г 2,32 г диклофенака ди­этиламина (соответствует 2 г диклофенака натрия), а также следующие вспомогательные вещества: карбомеры – 1,1–1,7 г, цетостеаромакрогол – 2 г, кокоил каприлокапрат – 2,5 г, диэтиламин – 0,89–1,37 г, изопропанол – 17,5 г, парафин жидкий – 2,5 г, олеиловый спирт – 0,75 г, ароматизатор эвкалиптовый – 0,1 г, пропиленгликоль – 5 г, бутилгидрокситолуол – 0,02 г, вода очищенная – 64,22– 65,32 г.

Согласно инструкции по применению препарата, количество диклофенака, всасывающегося через кожу, пропорционально площади обрабатываемой поверхности и зависит как от суммарной дозы наносимого препарата, так и от степени гидратации кожи. После нанесения на поверхность кожи площадью 400 см2 геля Вольтарен® Эмульгель® 2% 2 раза/сут концентрация активного вещества в плазме соответствует его концентрации при использовании 1% геля диклофенака 4 раза/сут. На 7-й день относительная биодоступность препарата (отношение AUC) составляет 4,5% (для эквивалентной дозы натриевой соли диклофенака).

Важное достоинство препарата Вольтарен® Эмульгель® состоит в его пролонгированном действии, длительность которого достигает 12 ч. При нанесении препарата на область пораженного сустава Cmax в плазме была приблизительно в 100 раз ниже, чем после перорального приема такого же количества диклофенака, а терапевтическая концентрация в синовиальной оболочке коленного сустава превышает его концентрацию в плазме крови в 16 раз. Кроме того, степень абсорбции препарата зависит от времени, площади контакта и соотношения гидро- и липофильности вещества. В состав Вольтарен® Эмульгеля® входят жировые мицеллы и водноспиртовой компонент, которые обеспечивают его лучшее проникновение к очагу воспаления. Помимо этого, благодаря своей водно-спиртовой основе Вольтарен® Эмульгель® оказывает успокаивающий и охлаждающий эффект.

Эффективность и безопасность Вольтарен® Эмульгеля® доказана в многочисленных клинических исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, локальная терапия должна назначаться на первом этапе лечения ОА, поскольку при доказанной эффективности препараты для наружного применения обладают еще и высокой безопасностью, обусловленной низким уровнем проникновения активной субстанции в системный кровоток. С учетом этого локальные средства могут быть препаратами выбора у больных, имеющих серьезную патологию со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, а также у пациентов в возрасте старше 75 лет.