Contribution of systemic inflammation to the development of vascular remodeling in patients with chronic kidney disease and sarcopenia


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.5.39-46

Kolomyitseva M.N., Gasanov M.Z., Batyushin M.M.

Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Rostov-on-Don
Abstract. The aim: to study the features of vascular blood flow, cardiohemodynamics and cardiovascular remodeling in patients with chronic kidney disease (CKD) stages 3A–5D, depending on the clinical parameters and the severity of CKD, as well as the identification of the relationship between the level of interleukin-6 (IL-6) in the blood serum with the discussed parameters.
Material and methods. The study included 80 patients (34 men and 46 women; average age 58,9±13,1 years) with CKD stages 3A–5D. The cohort of patients included in the study was divided into two groups: the first (pre-dialysis) group included 40 patients with CKD stages 3A–5, the second (dialysis) group included 40 patients with CKD 5D stages receiving treatment with programmed hemodialysis.
Results. In the general cohort of patients, the level of IL-6 was higher than normal values in 85% of cases (in group 1 – in 92,5% of patients, in group 2 – in 77,5% of patients). The increased level of IL-6 in the pre-dialysis group was more common and amounted to 13,1±0,9 vs 24,5±3,8 pg/ml in the 2nd group. The prevalence of sarcopenia in the 1st group was 12,5%, and in the 2nd group – 42,5%. It was found that renal blood flow in all vascular zones, from the orifices of the renal arteries to the interlobular zones, was significantly reduced in group 2 compared with group 1. At the same time, an increase in IL-6 was associated with an increase in blood flow velocity in interlobular arteries and with an increase in the thickness of the common carotid artery intima-media complex.
Conclusion. IL-6 makes a significant contribution to the progression of vascular remodeling, as well as the development of sarcopenia in patients with CKD stages 3A–5D.

В настоящее время в мире насчитывается около 850 млн пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [1]. По данным крупного эпидемиологического исследования, в 2016 г. ХБП занимала 16-е место в мире среди основных причин смертности; при этом ожидается, что к 2040 г. она переместится на 5-е место [2, 3]. ХБП является неблагоприятным предиктором смерти от болезней системы кровообращения, что связано с разными причинами, в том числе взаимным негативным влиянием кардио­ренальных взаимоотношений при этих заболеваниях [4, 5]. Это подтверждается тем, что основной причиной смерти пациентов, страдающих патологией почек, выступают фатальные сердечно-сосудистые события. Они вносят существенный вклад в структуру смертности пациентов с ХБП, получающих лечение программным гемодиализом, где этот показатель составляет 39% [6, 9].

Стоит отметить, что ключевое значение в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП отводится эндотелиальной дисфункции. Ее распространенность среди пациентов обсуждаемой группы значительно превышает таковую в общей популяции. Это объясняется вкладом различных факторов, таких как прогрессирование атеросклероза, уменьшение активности эндотелиальной синтазы оксида азота, оксидативный стресс, уремическая интоксикация и системный воспалительный процесс [7]. Последний, в свою очередь, характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов. Одним из важнейших представителей этой группы является интерлейкин-6 (ИЛ-6), известный как центральный регулятор воспалительного процесса, играющий существенную роль в обеспечении иммунного ответа и ответа острой фазы [8]. В нескольких работах была продемонстрирована сильная корреляционная связь этого молекулярного маркера с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью у пациентов, получающих заместительную почечную терапию [9].

Благодаря открытиям в области изучения патогенеза ХБП, в последнее время все большее внимание уделяется коррекции связанных с ней осложнений, в том числе саркопении. Установлено, что прогрессирование саркопении у пациентов с ХБП представляет собой мультифакторный процесс и также ассоциировано с системным воспалением. Так, в когортном исследовании CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort study) признаки системного воспаления были обнаружены у 86% больных с ХБП и саркопенией, при этом значительное повышение маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-1β, фактора некроза опухоли-альфа и др.) отмечалось у 12% исследуемой группы [10, 11].

Рядом авторов было установлено, что уровень ИЛ-6 был повышен в почечной ткани пациентов с диабетической нефропатией, гломерулонефритами и др. [12]. Подоциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки и эпителиальные клетки канальцев экспрессируют ИЛ-6. В этих типах клеток передача сигналов ИЛ-6 может способствовать их пролиферации, дифференцировке и индуцировать тубулоинтерстициальный фиброз [13].

Согласно имеющимся данным, ИЛ-6 участвует в развитии как острого поражения почек, так и ХБП. Высокий уровень циркулирующего ИЛ-6 у пациентов с острым повреждением почек служит прогностическим фактором повышения смертности [14, 15]. Кроме того, в ряде исследований обнаружено, что в возникновении и прогрессировании ХБП определенную роль играет повышение содержания ИЛ-6 как в сыворотке крови, так и в почечной ткани.

Вместе с тем механизм повышения уровня ИЛ-6 у пациентов с ХБП до конца не ясен, однако обсуждается его связь с формированием дисфункции эндотелия. Отмечается, что с прогрессированием ХБП и нарушением клиренса ИЛ-6 его уровень возрастает, и он продолжает оказывать на эндотелий свое негативное влияние, приводя к сердечно-сосудистому ремоделированию [8]. При этом данный провоспалительный цитокин вызывал повреждение эндотелия главным образом за счет снижения экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота и адипонектина [7]. Muzasti et al. (2020) обнаружили, что высокие уровни ИЛ-6 повышали риск кальцификации сонных артерий и толщину комплекса интима-медиа (КИМ) у пациентов с ХБП 5Д [9]. В то же время его роль в этих процессах до конца не изучена, а оценка вклада ИЛ-6 в сердечно-сосудистое ремоделирование на разных стадиях ХБП представляет исследовательский интерес.

В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение особенностей гемодинамики и сосудистого ремоделирования у пациентов с ХБП 3А–5Д стадий в зависимости от тяжести ХБП, а также оценка связи уровня ИЛ-6 сыворотки крови с обсуждаемыми параметрами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 80 пациентов (34 (42,5%) мужчины и 46 (57,5%) женщин) с ХБП 3А–5Д стадий. Продолжительность анамнеза ХБП в среднем составила 8,69±9,33 [0,5; 37] лет, продолжительность заместительной почечной терапии методом гемодиализа – 53,60±47,41 [4; 148] мес. Распределение по возрасту среди мужчин и женщин не отличалось от нормального. Средний возраст исследуемых составил 58,9±13,1 лет.

Когорта пациентов с ХБП, включенных в исследование, была разделена на две равные группы: 1-я – додиализная, 2-я – диализная (табл. 1).

41-1.jpg (97 KB)

Всем больным проводилось ультразвуковое исследование сосудистых бассейнов экстракраниальных, позвоночных и почечных артерий, выполнялись следующие лабораторные исследования: общий анализ крови, расширенный биохимический анализ крови с определением общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы и других показателей, общий анализ мочи.

Методом количественного иммуноферментного анализа (ИФА) (Luminex MAGPIX, США) у пациентов определялись сывороточные уровни ИЛ-6. С этой целью использовался лабораторный набор «Интерлейкин-6» (ИЛ-6) (ELISa Cloud-Clone Corp, США); диапазон измерения – 7,8–500 пг/ мл, чувствительность метода – 0,1 нг/мл.

Для оценки вероятности саркопении применялся опросник SARC-F, мышечной производительности – тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ), мышечной силы – кистевая динамометрия (КДМ). Указанные методы рекомендованы Европейской рабочей группой по саркопении у пожилых людей (EWGSOP). Также с целью оценки выраженности саркопении применялся тест с поднятием ноги.

Статистическая обработка результатов обследования осуществлялась с помощью программ Microsoft и STATISTICA 10.0. Оценка нормальности распределения параметров в группах проводилась посредством анализа Колмогорова–Смирнова. Среди методов описательной статистики использовалось определение средней арифметической со стандартным отклонением – М±SD (при нормальном распределении), медианы и квартилей – Me [Q1; Q3] (при распределении, отличном от нормального). При нормальном распределении признака сравнение независимых выборок выполнялось с применением критерия Стьюдента, при отличии от нормального распределения – критерия Манна–Уитни. При проведении сравнения двух независимых групп использовались методы дисперсионного анализа. Корреляционный анализ осуществлялся с помощью коэффициента Пирсона (r; при нормальном распределении признака) и коэффициента Спирмена (rS; при распределении, отличном от нормального). Коэффициент корреляции считали значимым при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Среди причин, вызвавших развитие ХБП в группе обследуемых, были артериальная гипертензия (33,8%), хронический тубулоинтерстициальный нефрит (30%), сахарный диабет (18,8%), хронический гломерулонефрит (15%), а именно IgA-нефропатия (6,25%), мембрано-пролиферативный гломерулонефрит (3,75%), мембранозный гломерулонефрит (1,25%) и быстро прогрессирующий гломерулонефрит (2,5%), а также аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (10%), ишемическая нефропатия (3,8%). Ишемическая болезнь сердца была выявлена у 38,8% пациентов, острый инфаркт миокарда в анамнезе – у 10%, ХСН в качестве осложнения наблюдалась в 48,8% случаев, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе – у 7,5%, тромбоэмболия легочной артерии – у 1 больного. При подсчете индекса массы тела ожирение было констатировано у 30% респондентов.

Результаты некоторых биохимических показателей крови в исследуемых группах в виде медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]) представлены в таблице 2.

42-1.jpg (348 KB)

Значения лабораторных показателей крови пациентов, ранжированных по стадиям ХБП, приведены в таблице 3.

Референсные значения ИЛ-6 составляют 0–7 пг/ мл. При этом в общей когорте пациентов его уровень был выше нормальных значений в 85% случаев (в 1-й группе – у 92,5% пациентов, во 2-й группе – у 77,5% пациентов). Средние значения ИЛ-6 в общей когорте пациентов равнялись 18,8±2 пг/мл, что более чем вдвое превышало нормальные значения этого показателя. Несмотря на большую частоту встречаемости повышенного уровня ИЛ-6 в додиализной группе исследования, количественная оценка продемонстрировала статистически достоверные различия в его концентрациях между 1-й и 2-й группами: 13,1±0,9 и 24,5±3,8 пг/ мл соответственно.

Уровень ИЛ-6 нарастал по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что выражалось сильной обратной корреляционной связью. По всей видимости, это было связано с нарушением его клиренса, а также потенцированием системного воспалительного процесса в ответ на усиление уремической интоксикации (рис. 1).

43-1.jpg (78 KB)

У всех пациентов оценивалась вероятность развития саркопении и показатели мышечной производительности и силы. Количество баллов, набранных по опроснику SARC-F, было достоверно выше во 2-й группе по сравнению с 1-й: 2,85±2,3 против 1,85±1,9 (p <0,05).

Мышечная сила, определенная с помощью КДМ на правой и левой руках пациентов, была статистически значимо выше в 1-й группе, чем во 2-й: 29,7±11 против 26,4±12,1 (p <0,05) и 27,7±10,2 против 24,9±11,4 (p <0,05) соответственно.

Значения пробы с поднятием правой и левой ног также были выше в 1-й группе по сравнению со 2-й: 46,4±18,6 против 43,9±16,2 (p <0,05) и 45,6±18,6 против 42,8±16,2 (p <0,05) соответственно.

По результатам Т6МХ, расстояние, пройденное респондентами, было значимо больше в 1-й группе по сравнению со 2-й: 360,2±75,6 против 224±102,7 (p <0,05). Таким образом, распространенность саркопении в 1-й группе составила 12,5%, во 2-й – 42,5%.

Вместе с тем при изучении уровней ИЛ-6 среди пациентов с саркопенией и ХБП в 1-й и 2-й группах достоверных различий установлено не было (18,3 против 20,3; p=0,66). Вероятно, это связано с небольшим объемом выборки, а также влиянием программного гемодиализа на обсуждаемый показатель. Однако уровень этого клинического маркера превышал нормальные значения более чем в 2 раза.

Изучение гемодинамики в бассейнах экстракраниальных, позвоночных и почечных артерий и их ветвей в обсуждаемых группах больных выявило ряд особенностей. Так, почечный кровоток во всех сосудистых зонах, начиная от устьев почечных артерий и до междольковых зон, был значительно снижен во 2-й группе по сравнению с 1-й. Обнаружено, что увеличение скорости кровотока в междольковых артериях сопровождалось повышением сывороточных уровней ИЛ-6 (табл. 4).

44-1.jpg (244 KB)

При оценке зависимости показателей кровотока в экстракраниальных артериях от СКФ было установлено, что уменьшение СКФ сопровождалось снижением скорости кровотока в общей сонной артерии в диастолу. В то же время высокие значения ИЛ-6 были ассоциированы со снижением скорости кровотока в общей и внутренней сонных артериях в диастолу (рис. 2).

Нами проведено изучение особенностей ремоделирования общей сонной артерии с оценкой толщины КИМ посредством логит-регрессионного анализа. Степень выраженности ХБП, определяемая с помощью СКФ, не показала своего значимого влияния на толщину КИМ. Вместе с тем повышение ИЛ-6 было связано с увеличением этого показателя.

Полученные данные свидетельствовали о том, что прогрессирование темпов ХБП и, как следствие, системного воспалительного процесса, в том числе на фоне уремической интоксикации, сопровождалось нарушением гемодинамики в бассейне сонных артерий (рис. 3).

45-1.jpg (248 KB)

При оценке линейной скорости кровотока (ЛСК) в бассейне позвоночных артерий было установлено, что она в большей степени зависела от уровня уремической интоксикации, чем ЛСК в бассейне сонных артерий (табл. 5). В частности, повышение уровня ИЛ-6 сопровождалось увеличением ЛСК кровотока в позвоночных артериях в V1 и V2 сегментах как в систолу, так и в диастолу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что по мере прогрессирования ХБП отмечается снижение кровотока в сосудистых бассейнах сонных, позвоночных и почечных артерий. Вместе с тем происходит потенцирование системного воспалительного процесса, ключевым регулятором которого в обсуждаемой группе больных является ИЛ-6. Он реализует свою провоспалительную активность и вносит значимый вклад в развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции и сосудистого ремоделирования. Это проявляется нарушением центральной и периферической гемодинамики, что усугубляет кардиоренальные взаимоотношения и негативно сказывается не только на течении основного заболевания, но и прогнозе в целом.

В то же время обнаружена высокая распространенность саркопении как одного из серьезных осложнений ХБП. В этой подгруппе пациентов также определялись высокие уровни ИЛ-6, превышающие нормальные значения более чем в 2 раза. Несмотря на то что достоверных различий в его уровне у пациентов с верифицированной саркопенией в 1-й и 2-й группах выявлено не было, этот аспект представляет исследовательский интерес, поскольку саркопения выступает неблагоприятным предиктором фатальных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП.

Полученные данные создают предпосылки для дальнейшего изучения вопроса о связи таких процессов, как оксидативный стресс, системное воспаление и уремическая интоксикация, а также оценки их интегративной роли в прогрессировании ХБП и сердечно-сосудистом ремоделировании.


Literature



  1. Батюшин М.М. Хроническая болезнь почек: современное состояние проблемы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2020; 6: 938–947. [Batyushin M.M. Chronic kidney disease: current state of the problem. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020; 6: 938–947 (In Russ.)]. doi: https://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2020-11-06.

  2. Li P.K., Garcia-Garcia G., Lui S.F. et al.; for the World Kidney Day Steering Committee. Kidney health for everyone everywhere – from prevention to detection and equitable access to care. Kidney Int. 2020; 97(2): 226–32. doi: 10.1016/j.kint.2019.12.002.

  3. Foreman K.J., Marquez N., Dolgert A. et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018; 392(10159): 2052–90. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31694-5.

  4. Ronco C., Bellasi A., Di Lullo L. Cardiorenal syndrome: An overview. Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25(5): 382–90. doi: 10.1053/j.ackd.2018.08.004.

  5. Левицкая Е.С., Батюшин М.М., Пасечник Д.Г., Асрумян Э.Г. Ремоделирование почечных артерий – инициатор и мишень кардиоренального континуума. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015; 1: 90–96. [Levitskaya T.S., Batyushin M.M., Pasechnik D.G., Asrumian E.G. Renal arteries remodelling – the initiator and target of cardiorenal continuum. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2015; 1: 90–96 (In Russ.)]. doi: http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2015-1-90-96.

  6. Major R.W., Cheng M.R.I., Grant R.A. et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2018; 13(3): e0192895. doi: 10.1371/journal.pone.0192895.

  7. Roumeliotis S., Mallamaci F., Zoccali C. Endothelial dysfunction in chronic kidney disease, from biology to clinical outcomes: A 2020 update. J Clin Med. 2020; 9(8): 2359. doi: 10.3390/jcm9082359.

  8. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В. с соавт. Провоспалительные цитокины у больных с хронической болезнью почек: в фокусе интерлейкин-6. Архивъ внутренней медицины. 2019; 6: 428–433. [Murkamilov I.T., Aitbaev K.A., Fomin V.V. et al. Pro-inflammatory cytokines in patients with chronic kidney disease: interleukin-6 in focus. Arkhiv vnutrenney meditsiny = Archive of Internal Medicine. 2019; 6: 428–433 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-6-428-433.

  9. Muzasti R.A., Hariman H., Daulay E.R. Interleukin 6 concentration elevation as a risk of carotid intima-media thickness in chronic kidney disease patients with dialysis. Med Glas (Zenica). 2020; 17(2): 346–51. doi: 10.17392/1172-20.

  10. Гасанов М.З. Саркопения у пациентов с хронической болезнью почек: распространенность, особенности патогенеза и клиническое значение. Нефрология. 2021; 1: 47–58. [Gasanov M.Z. Sarcopenia in patients with chronic kidney disease: prevalence, pathogenesis and clinical significance. Nefrologiya = Nephrology. 2021; 1: 47–58 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.36485/1561-6274-2021-25-1-47-58.

  11. Gupta J., Mitra N., Kanetsky P.A. et al. Association between albuminuria, kidney function, and inflammatory biomarker profile. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(12): 1938–46. doi: 10.2215/CJN.03500412.

  12. Su H., Lei C.T., Zhang C. Interleukin-6 signaling pathway and its role in kidney disease: An update. Front Immunol. 2017; 8: 405. doi: 10.3389/fimmu.2017.00405.

  13. Chen W., Yuan H., Cao W. et al. Blocking interleukin-6 trans-signaling protects against renal fibrosis by suppressing STAT3 activation. Theranostics. 2019; 9(14): 3980–91. doi: 10.7150/thno.32352.

  14. Шутов А.М., Ефремова Е.В., Мензоров М.В. с соавт. Современная концепция – почечный континуум (острое повреждение почек, острая болезнь почек, хроническая болезнь почек). Архивъ внутренней медицины. 2021; 2: 94–97. [Shutov A.M., Efremova E.V., Menzorov M.V. et al. Modern concept – renal continuum (acute kidney injury, acute kidney disease, chronic kidney disease). Arkhiv vnutrenney meditsiny = Archive of Internal Medicine. 2021; 2: 94–97 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2021-11-2-94-97.

  15. Durlacher-Betzer K., Hassan A., Levi R. et al. Interleukin-6 contributes to the increase in fibroblast growth factor 23 expression in acute and chronic kidney disease. Kidney Int. 2018; 94(2): 315–25. doi: 10.1016/j.kint.2018.02.026.


About the Autors


Marina N. Kolomyitseva, postgraduate of the Department of internal diseases No. 2 of Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 344022, Rostov-on-Don, 29 Nakhichevansky Lane. Tel.: +7 (928) 122-61-18. E-mail: marina_matlaeva@mail.ru. ORCID: 0000-0001-6905-6115
Mitkhat Z. Gasanov, PhD, associate professor of the Department of internal diseases No.1 of Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 344022, Rostov-on-Don, 29 Ln, Nakhichevansky. Tel.: +7 (988) 947-37-50. E-mail: mitkhat@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5856-0404
Mikhail M. Batyushin, MD, professor, professor of the Department of internal diseases No.2, head of the nephrology Department, the Clinic of Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 344022, Rostov-on-Don, 29 Ln, Nakhichevansky. Tel.: +7 (918) 501-88-01. E-mail: batjushin-m@rambler.ru. ORCID: 0000-0002-2733-4524


Similar Articles


Бионика Медиа