ВВЕДЕНИЕ

Проблема коморбидной патологии в настоящее время приобретает все большее значение. Отчасти это объясняется возрастающей долей пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих хроническими заболеваниями. Почти у половины лиц старше 65 лет имеется по меньшей мере три хронических заболевания, и каждый пятый имеет пять и более болезней [1].

Известно, что хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа являются коморбидными состояниями. На сегодняшний день накоплено достаточно данных, свидетельствующих о наличии патогенетической связи между этими заболеваниями. Согласно результатам систематического обзора литературы, взаимодействие между СД 2-го типа и ХОБЛ довольно сложное: так, диабет ухудшает течение и прогноз ХОБЛ, в свою очередь, ХОБЛ рассматривается как фактор риска развития СД 2-го типа [2, 3].

Распространенность СД 2-го типа у пациентов с ХОБЛ варьируется, по данным разных исследований, от 10,3 до 18,7% [3]. Приблизительно 10% пациентов с СД также страдают ХОБЛ [2]. Наиболее часто в качестве общих механизмов развития этих заболеваний рассматриваются генетическая предрасположенность, системное воспаление, оксидативный стресс, сидячий образ жизни и сниженная физическая активность, прием некоторых препаратов (например, глюкокортикостероидов), гипоксемия, низкая масса тела при рождении [4].

Цель исследования – установить особенности течения ХОБЛ в сочетании с СД 2-го типа по данным клинического и лабораторно-инструментального обследований.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 84 участника, разделенные на следующие группы: пациенты с ХОБЛ – 42, с СД 2-го типа – 17, с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа – 25 человек. Все пациенты проходили обследование в клинике Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Критериями включения в исследование были подписанное информированное добровольное согласие, одобренное локальным этическим комитетом; возраст от 18 до 75 лет; диагнозы ХОБЛ, СД 2-го типа, установленные в соответствии с клиническими рекомендациями [5, 6].

К критериям исключения относились сопутствующее заболевание органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, пневмоторакс, идиопатический легочный фиброз и др.), в том числе наличие острой респираторной инфекции; наличие или планирование беременности, необходимость лактации; значимая декомпенсированная сопутствующая патология, онкологические и иммуновоспалительные заболевания.

Всем участникам проводилось стандартное комплексное клинико-лабораторное обследование. Клинический анализ крови выполнялся на гематологической анализаторе. Исследование уровня гликемии осуществлялось путем оценки уровня глюкозы крови гексокиназным методом, уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) – методом иммуноингибирования. Для стадирования ХОБЛ выполняли спирометрическое исследование с бронходилатационным тестом в соответствии с критериями Американского торакального общества (ATS) / Европейского респираторного общества (ERS) от 2005 г. [7] на аппарате MasterScreen SN5112116 производства компании CareFusion 234 GmbH. Для выявления легочной гипертензии и хронического легочного сердца проводилась эхокардиография с цветным картированием и допплерографией на аппарате Vivid 7 Pro (GE Healthcare, США).

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладного статистического анализа SPSS для Windows (версия 26.0). Проверка наличия нормального распределения делалась при помощи теста Колмогорова–Смирнова. В случае, когда распределение нельзя считать нормальным, использовалась непараметрическая статистика – медиана (Q0,25–Q0,75). При нормальном распределении применялась параметрическая статистика: М среднее ± σ. Для оценки взаимной независимости неметрических переменных использовался критерий хи-квадрат по Пирсону, для корреляционного анализа – коэффициент Спирмена. Непараметрическое сравнение двух независимых выборок осуществлялось посредством U-критерия Вилкоксона – Манна–Уитни, трех – критерия Краскела–Уоллиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики групп исследования представлены в таблице 1. Из нее видно, что группы ХОБЛ и ХОБЛ + СД 2-го типа состояли преимущественно из мужчин, а группа СД 2-го типа – из женщин (р <0,05). Распределение по возрасту во всех группах было одинаковым (р >0,05). Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов с ХОБЛ был значимо ниже, чем в остальных группах (р <0,05), что, вероятно, объясняется большим вкладом метаболического синдрома в этот показатель у пациентов с СД 2-го типа.

Отягощенный респираторный анамнез (частые бронхиты, перенесенные пневмонии) отмечался среди пациентов с ХОБЛ – у 20 (47,6%) человек. В группе с сопутствующим СД 2-го типа аналогичный показатель составлял 17 (68,0%), в группе СД 2-го типа – 6 (35,3%) человек. Эти различия были близки к статистически значимым: р=0,83 для групп ХОБЛ и ХОБЛ + СД 2-го типа и р=0,057 для групп СД 2-го типа и ХОБЛ + СД 2-го типа. Отягощенный аллергологический анамнез был выявлен у 4 (9,5%) пациентов с ХОБЛ, у 8 (32,0%) – с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа, у 6 (35,3%) – с СД 2-го типа (различия между группами р <0,05).

Указания на наличие профессиональных вредностей в анамнезе встречались у 21 (50,0%) пациента с ХОБЛ, у 13 (52,0%) – с ХОБЛ + СД 2-го типа, у 6 (35,3%) – с СД 2-го типа. Однако данные различия не были статистически значимыми (р >0,05).

Среди обследованных наличие факта курения в анамнезе было зарегистрировано у 38 (90,5%) пациентов с ХОБЛ, у 19 (76,0%) – с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа, у 6 (35,3%) – с СД 2-го типа (р <0,05). Индекс курильщика в группе СД 2-го типа отличался от такого в остальных группах: ХОБЛ – 43,00 (20,00; 65,25) пачка/лет; ХОБЛ + СД 2-го типа – 39,5 (8,25; 49,25) пачка/лет; СД 2-го типа – 0,00 (0,00; 15,37) пачка/лет.

Результаты проведенной нами оценки клинического течения ХОБЛ в группах представлены в таблице 2. Такие характеристики, как стадия, клиническая группа и фаза ХОБЛ в группах с и без сопутствующего СД 2-го типа, статистически значимо не различались. Однако следует отметить, что степень дыхательной недостаточности у пациентов с сопутствующим СД 2-го типа была выше (р <0,05).

Легочная гипертензия среди пациентов с ХОБЛ была выявлена в 19 случаях (45,2%), ХОБЛ + СД 2-го типа – в 12 (48,0%), СД 2-го типа – в 5 (29,4%). Таким образом, распространенность этого заболевания среди пациентов с ХОБЛ не различалась в зависимости от наличия СД 2-го типа (р >0,05), но в то же время реже встречалась у пациентов без ХОБЛ (р <0,05). Кроме того, в группе с сочетанием СД 2-го типа и ХОБЛ достоверно чаще отмечалось наличие хронического легочного сердца – у 14 (56,0%) пациентов против 4 (23,5%) в группе СД 2-го типа (р <0,001). Различий между группами в плане распределения по степеням легочной гипертензии не наблюдалось (р >0,05). Так, легочная гипертензия 1-й степени встречалась в 75–80% случаев, 2-й степени – в 10–20%, 3-й степени – до 12,5% среди пациентов во всех группах исследования.

Наличие сочетанной патологии сердечно-сосудистой системы достоверно положительно коррелировало с наличием СД 2-го типа у пациентов с ХОБЛ (р <0,05); при этом тяжесть и наличие в анамнезе ассоциированных клинических состояний (таких как инфаркт миокарда и инсульт) встречались достоверно чаще в группе с сочетанием СД 2-го типа и ХОБЛ (р<0,05). Данные представлены в таблицах 3, 4.

Хроническая болезнь почек (ХБП) была зарегистрирована в группе пациентов с ХОБЛ у 7 (16,67%) человек, в группе с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа – у 10 (40,00%), в группе СД 2-го типа также у 10 (58,82%) человек. Различия в группах были статистически значимы (р <0,05). Однако при анализе по уровню скорости клубочковой фильтрации (СКФ) значимых различий между группами ХОБЛ и ХОБЛ + СД 2-го типа не было выявлено. Уровень СКФ при изолированном течении СД 2-го типа был значимо ниже по сравнению с другими группами (р <0,05).

При анализе сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, значимых различий между группами выявлено не было.

Результаты лабораторных исследований пациентов приведены в таблице 5.

При проведении анализа уровня глюкозы, а также HbA1с у больных ХОБЛ эти показатели были значимо ниже относительно пациентов с ХОБЛ + СД 2-го типа и изолированным СД 2-го типа (p<0,05), тогда как различий между группами с диабетом выявлено не было. Количество эритроцитов, а также соответственно гематокрита было значимо повышено в группе с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа по сравнению с изолированным течением СД 2-го типа (p <0,05), что, вероятно, обусловлено вторичным эритроцитозом при ХОБЛ. Различий в группах пациентов с ХОБЛ выявлено не было. Количество лейкоцитов и нейтрофилов значимо отличалось при изолированном течении СД 2-го типа по сравнению с остальными группами исследования (p <0,05). Количество моноцитов было значимо ниже в группе пациентов СД 2-го типа относительно группы ХОБЛ + СД 2-го типа. Количество базофилов было статистически значимо выше у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с больными ХОБЛ + СД 2-го типа.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что ХОБЛ определяется как заболевание, которое характеризуется персистирующими респираторными симптомами и ограничением скорости воздушного потока вследствие аномалий дыхательных путей и/или альвеол и связано со значительным воздействием патогенных частиц и газов [8]. Основной причиной заболевания в настоящее время считается курение, однако к факторам риска также относятся профессиональные вредности, бронхиальная гиперреактивность, перенесенные тяжелые респираторные инфекции в детском возрасте, дефицит альфа1-антитрипсина [5]. В патогенезе ведущую роль играют воспаление, оксидативный стресс, дисбаланс системы «протеазы–антипротеазы», перибронхиолярный и интерстициальный фиброз [8].

Не вызывает сомнений, что коморбидные состояния повышают риск госпитализации и смертности у пациентов с ХОБЛ, особенно при утяжелении степени бронхиальной обструкции. Существует два взгляда на связь ХОБЛ с коморбидными состояниями. Основную роль в обоих случаях отводят системному воспалению. При этом, согласно одной концепции, патология развивается вследствие выхода системного воспаления за пределы легких; согласно второй, у пациентов первично имеется системное воспаление с вовлечением множества органов, приводящее к легочной манифестации ХОБЛ [9].

СД 2-го типа представляет собой нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее [6]. В патогенезе этого заболевания одну из ключевых ролей также играет системное воспаление [10].

Обзор роли цитокинов ХОБЛ и СД 2-го типа проводился нами ранее. Так, вероятно, в данном случае имеет место как синергичное, так и, возможно, антагонистическое воздействие [11].

Полученные нами результаты соответствуют имеющимся представлениям о ХОБЛ и СД 2-го типа. Так, нами было показано, что преобладающая доля пациентов с ХОБЛ курит/курила и имеет отягощенный респираторный анамнез. Распределение по возрасту в группах в целом также согласуется с результатами эпидемиологических исследований, однако последние данные демонстрируют практически одинаковую распространенность ХОБЛ у мужчин и женщин, что также отражает изменение паттерна курения [8, 12].

Отсутствие различий по стадиям и клиническим группам среди пациентов с ХОБЛ и повышение степени дыхательной недостаточности в группе с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа также было ранее установлено в одном из исследований [13]. Вероятно, отсутствие различий по стадии и тяжести течения заболевания связано с тем, что за медицинской помощью чаще обращаются пациенты, уже имеющие среднее и тяжелое течение ХОБЛ. Увеличение выраженности дыхательной недостаточности в группе ХОБЛ с сопутствующим СД 2-го типа, возможно, объясняется имеющимися при диабете респираторными нарушениями, связанными с избыточной массой тела, неэнзиматическим гликозилированием тканевых белков, снижением мышечной силы, нарушением функции диафрагмы, микроангиопатией сосудов легких [2, 14]. Даже при изолированном течении СД 2-го типа наблюдается снижение показателей функции внешнего дыхания; также известно о корреляции этих показателей с течением СД 2-го типа и уровнем HbA1с [15].

В нашем исследовании у пациентов с сочетании ХОБЛ и СД 2-го типа достоверно выше был индекс массы тела, что, по-видимому, обусловлено вкладом метаболического синдрома в этот показатель. Следует отметить, что при ХОБЛ коморбидными состояниями могут выступать как ожирение, так и кахексия, причем оба состояния вызываются цитокиновым дисбалансом [3, 16]. Однако точные причины и механизмы их развития требуют более детального изучения.

Согласно существующим представлениям, прогрессирующий цитокиновый дисбаланс способствует нарастанию метаболических нарушений, и данную взаимосвязь можно охарактеризовать как иммуннометаболический континуум [17]. Кроме того, имеются многочисленные сведения о существовании при ХОБЛ кардиореспираторного континуума [18].

Распространенность легочной гипертензии и хронического легочного сердца у пациентов с ХОБЛ не различалась, что определяется вкладом в развитие этого состояния основного бронхолегочного заболевания. В то же время в одном из исследований, несмотря на отсутствие выявленных различий по уровню среднего давления в легочной артерии, в группе ХОБЛ + СД 2-го типа, по сравнению с изолированным течением диабета, было обнаружено повышение времени ускорения кровотока и удельного легочного сопротивления [13]. Это свидетельствует в пользу наличия микроциркуляторных нарушений в данной группе больных.

Следует отметить, что в группе ХОБЛ с сопутствующим СД 2-го типа чаще встречались патологии сердечно-сосудистой системы и ассоциированные клинические состояния, что усугубляет течение основного заболевания и увеличивает кардиоваскулярный риск.

Распространенность хронической болезни почек в группах с СД 2-го типа значимо выше, чем при изолированном течении ХОБЛ. Возможно, это связано с развитием диабетической нефропатии, а также поражением почек при артериальной гипертензии, которая также является компонентом метаболического синдрома.

Среди результатов лабораторного обследования обращает на себя внимание повышение уровня эритроцитов, лейкоцитов и моноцитов в группах с ХОБЛ относительно группы с изолированным течением СД 2-го типа. Подобная картина в основном определяется течением ХОБЛ и обусловлена развитием на фоне гипоксемии вторичного эритроцитоза, а также обострением заболевания (поскольку именно обострение заболевания чаще всего становится поводом для обращения за медицинской помощью) и применением системных глюкокортикостероидов (ГКС) при обострении; все это приводит к соответствующим изменениям в лейкоцитарной формуле. Уровни глюкозы и HbA1с в группах с СД 2-го типа были повышены, однако значимо не различались. Уровень глюкозы натощак в группе ХОБЛ также оказался несколько повышен (медиана – 6,45 ммоль/л), что может быть объяснено обострением заболевания и терапией системными ГКС в период обострения [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Не вызывает сомнений факт, что течение ХОБЛ усугубляется при наличии коморбидных состояний, в частности СД 2-го типа, и это впоследствии отражается на прогнозе больных. Данное обстоятельство необходимо учитывать при ведении пациентов с коморбидной патологией, а также при разработке подходов к своевременной диагностике и лечению рассмотренных заболеваний.