Русский
ВВЕДЕНИЕ
В последние десятилетия проблема когнитивных расстройств привлекает все большее внимание здравоохранения. Прогрессивно увеличивается количество пациентов, появляются новые вопросы о патогенетической терапии различных нозологических форм, сопровождающихся такими расстройствами, о социальной защите больных и многие другие.
Этиология деменции крайне разнообразна: она включает ряд нейродегенеративных заболеваний, прежде всего болезнь Альцгеймера, лобно-височную дегенерацию, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Паркинсона, а также сосудистую посттравматическую патологию головного мозга. В 2019 г. рабочей группой была предложена новая нозологическая форма, сопровождающаяся развитием деменции, – Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (преимущественно лимбическая возрастная ТДП-43 энцефалопатия) и опубликованы ее диагностические критерии [1]. Для простоты восприятия этого англоязычного термина далее в статье будет использоваться термин «поздняя лимбическая энцефалопатия» (ПЛЭ).
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ГЕНЕЗ ПОЗДНЕЙ ЛИМБИЧЕСКОЙ ТДП-43 ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Как показали проведенные в последние годы патоморфологические исследования, ПЛЭ является распространенной патологией среди людей пожилого и старческого возраста. При аутопсии у 25% пациентов с когнитивными нарушениями выявлялись морфологические признаки ПЛЭ [1]. ПЛЭ развивается у 20–50% людей старше 80 лет и связана с накоплением патологических форм ДНК-связывающего белка-43 (TDP-43), преимущественно в лимбических отделах головного мозга. TDP-43 представляет собой повсеместно экспрессируемый белок, принадлежащий к семейству ядерных белков hnRNP [2, 3]. Впервые цитоплазматические включения фосфорилированного TDP-43 были обнаружены в 2006 г. у больных с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и у большинства пациентов с лобно-височной дегенерацией (ЛВД) [4, 5]. Аберрантная агрегация этого белка и накопление его в цитоплазме клеток в виде включений рассматривается как основной морфологический признак ПЛЭ [6]. Кроме того, TDP-43 протеинопатия ассоциируется с болезнью Альцгеймера (БА) и болезнью диффузных телец Леви (БДТЛ) [1]. Растущая популяция людей старше 80 лет во всем мире приведет к тому, что число больных ПЛЭ будет прогрессивно возрастать.
Предложенный рабочей группой термин «преимущественно лимбическая возрастная ТДП- 43 энцефалопатия» заменяет несколько ранее использовавшихся обозначений, связанных с протеинопатией TDP-43 и когнитивным снижением: гиппокампальный склероз, возрастной склероз гиппокампа, деменция при склерозе гиппокампа, церебральный возраст-зависимый TDP-43 склероз, TDP-43 патология пожилых [7–11]. Эти термины отражают ведущую роль гиппокампального склероза в развитии спектра когнитивных расстройств при ПЛЭ. Гиппокампальный склероз выявляют у 90% больных с ПЛЭ [1, 9, 12]. В 1994 г. Dickson D.W. et al. впервые опубликовали результаты морфологического исследования мозга 13 пожилых людей (старше 80 лет), страдавших деменцией, похожей по клиническим признакам на болезнь Альцгеймера (БА), у которых наблюдался гиппокампальный склероз, тогда специфичных для БА изменений не было [13].
Позже появились данные и других патоморфологических исследований пациентов с деменцией и склерозом гиппокампа [14–20]. Гиппокампальный склероз при ПЛЭ может быть как односторонним, так и двусторонним, при этом он имеет тенденцию к прогрессированию в рострально-каудальном направлении [21–23]. Несмотря на то что гиппокампальный склероз – очень часто встречающаяся особенность у больных с ПЛЭ, он не является обязательным ее признаком, что отражено в предложенных рабочей группой диагностических критериях 2019 г. [1, 12, 21, 24]. Кроме того, гиппокампальный склероз встречается при целом ряде других заболеваний, в том числе эпилепсии, гипоксии, гипогликемии, некоторых инфекциях и множестве нейродегенеративных заболеваний [25–32]. Наличие выраженного гиппокампального склероза – важный признак дифференциальной диагностики с БА.
В развитии ПЛЭ к настоящему времени установлено влияние полиморфизма как минимум 5 генов: гранулина (GRN) на 17 хромосоме; трансмембранного протеина 106В (TMEM106B) на 7 хромосоме; АТФ-связующего 9 подсемейства кассет (ABCC9) на 12p хромосоме; подсемейства M-калиевых каналов (KCNMB2) на 3q хромосоме и аполипопротеина Е (APOE) на 19q хромосоме [33–41]. Показано, что варианты генов в GRN и TMEM106B наиболее часто ассоциируются со склерозом гиппокампа и TDP-43 протеинопатией [42–45] и соответственно с риском развития ПЛЭ. Гены GRN и TMEM106B также вовлечены в патогенез ЛВД, что является объединяющим фактором этих двух нейродегенеративных заболеваний [46–48]. Важным недавним открытием, сделанным различными группами исследователей, стал тот факт, что аллель APOE 4, которая является фактором риска развития БА и БДТЛ, также связана с повышенным риском TDP-43 протеинопатии у пожилых людей [41, 49, 50]. Само по себе наличие или отсутствие перечисленных аллелей риска (TMEM106B, GRN и APOE) или их сочетания не позволяет уверенно прогнозировать риск ПЛЭ; для этого должны иметь место и другие факторы, влияющие на фенотип заболевания. Есть исследования, свидетельствующие о роли в развитии ПЛЭ дисфункции гормонов щитовидной железы [6, 51]. В популяционном исследовании было показано, что высокий уровень тиреотропина был связан с уменьшением объема гиппокампа [52].
Как уже отмечалось выше, важнейшим иммуногистохимическим признаком заболевания служит TDP-43 протеинопатия. Белок TDP-43, состоит из 414 аминокислот, кодируется геном TARDBP [53], связывается с РНК и ДНК и выполняет множество функций в регуляции экспрессии генов на уровнях как транскрипции, так и трансляции [2, 3]. Экспрессируемый в большинстве тканей и типов клеток человека TDP-43 преимущественно не фосфорилирован и локализован в основном в ядрах клеток; в цитоплазме при этом находится не более 5–20% белка [54]. При патологических состояниях TDP-43 фосфорилируется, накапливается в ядрах и перемещается в цитоплазму нейронов [4]. Фосфорилированные формы TDP- 43 также наблюдаются в дендритах, олигодендроглии, астроцитах. Молекулярный механизм, лежащий в основе распространения TDP-43, все еще не ясен. Возможно, что агрегаты TDP-43 передаются от нейрона к нейрону через экзосомы и/или туннельные нанотрубки или путем транссинаптической передачи (транспорт от пресинаптических к постсинаптическим терминалам). Более того, глиальные клетки (олигодендроциты, астроциты и микроглия) могут поглощать агрегаты TDP-43 посредством фагоцитоза, после чего агрегаты TDP-43 высвобождаются из глиальных клеток и передаются нейронам и/или соседним глиальным клеткам. Распространение TDP-43 глиальными клетками может играть важную роль в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний [55]. Накопление фосфорилированного белка сопряжено с нарушением синаптической функции, нейрональной гибелью и нарушением функций, связанных с определенными областями головного мозга [56]. Для ПЛЭ характерен особый паттерн распространения патологического TDP-43. Рабочей группой в 2019 г. были выделены III стадии прогрессирования заболевания: I – амигдала, II – вовлечение гиппокампа, III – переход процесса на среднюю лобную долю [57]. В дополнение к лимбическим структурам протеинопатия TDP-43 при ПЛЭ также была описана в обонятельной луковице, неокортексе, базальных ганглиях и реже в стволе головного мозга [58–61].
Причинно-следственная связь между TDP-43 протеопатией, гиппокампальным склерозом и развитием когнитивных расстройств остается неясной. Power M.C. et al. в 2018 г. выдвинули 3 гипотезы развития патологического процесса:
1) TDP-43 протеопатия вызывает и/или ускоряет развитие гиппокампального склероза, который сопровождается развитием амнестического синдрома;
2) TDP-43 протеинопатия, независимо от гиппокампального склероза, вызывает развитие деменции;
3) развитие деменции определяется наложением TDP-43 протеинопатии на альцгеймеровские изменения [62].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА
Главным клиническим проявлением ПЛЭ выступает амнестический синдром, напоминающий БА. При ПЛЭ преимущественно нарушается эпизодическая память. При присоединении гиппокампального склероза добавляются изменения семантической памяти [63]. Важное отличие нейропсихологического профиля при ПЛЭ от БА – сохранность беглости речи (зависящей от коры головного мозга) при наличии глубокого дефицита отложенного запоминания списка слов (зависящего от гиппокампа) [57, 63–65]. Прогрессирование когнитивного дефицита при ПЛЭ происходит более медленно, чем при БА. Вместе с тем TDP-43 протеопатия часто сочетается с альцгеймеровскими изменениями. В этих случаях отмечается быстрое прогрессирование когнитивных расстройств [66, 67].
Связь БА и ПЛЭ не однозначна. Возможно, что TDP-43 протеинопатия снижает порог развития деменции [67, 68]. Включения TDP-43 белка находят в нейронах с нейрофибриллярными клубочками. Предполагают, что TDP-43 способен стимулировать формирование нейрофибриллярных клубочков [12]. C другой стороны, было показано, что отложения бета-амилоида могут ускорять фосфорилирование TDP-43 и его переход в цитоплазму [69]. Распространенность протеинопатии TDP-43, гиппокампального склероза и связанного с ним амнестической деменции увеличиваются с возрастом, в то время как распространенность БА снижается после 90–95 лет [9, 21, 70, 71].
TDP-43 протеинопатия характерна и для ЛВД. Несмотря на то что мутации, ассоциированные с TDP-43 белком, встречаются в небольшом проценте случаев, TDP-43 позитивные цитоплазматические включения наблюдаются в 50% случаев больных с ЛВД [72–74]. От ЛВД ПЛЭ отличается более ограниченным регионом распространения (амигдала, гиппокамп, средняя лобная доля), возрастом дебюта заболевания (ЛВД относятся к наиболее частым вариантам пресенильных деменций, ПЛЭ развивается в возрасте старше 80 лет), отсутствием речевых и поведенческих расстройств [75]. Для ПЛЭ не характерны и такие нейропсихиатрические симптомы, как апатия, ажитация, депрессия, психозы, что отличает ПЛЭ от БА [76].
В развитии ПЛЭ обсуждается и сосудистый компонент. Недавно был опубликован анализ трех продольных клинико-патологических исследований с включением 749 пациентов c морфологически подтвержденной ПЛЭ. У 54,6% из них отмечалась микрососудистая патология умеренной и тяжелой степени тяжести с локализацией в области базальных ганглиев (47,6%), области кровоснабжения передней мозговой артерии (35,2%) и области задней мозговой артерии (41,5%). У 36,6% были выявлены микроинфаркты [77]. Ранее роль сосудистой патологии в развитии TDP-43 была подтверждена и в других исследованиях [78, 79].
Несмотря на разработанные критерии, прижизненный диагноз ПЛЭ является проблематичным. Фактически диагноз может быть подтвержден при посмертном иммуногистохимическом исследовании, поскольку клиническая картина, данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) не имеют строго специфичных признаков. Другой вариант подтверждения диагноза – проведение ПЭТ с лигандами к амилоидному белку и тау-протеину (в России эти лиганды не сертифицированы). Отсутствие изменений на ПЭТ с этими лигандами и одновременно выявление специфических атрофических изменений на МРТ позволяет предположить ПЛЭ с высокой степенью достоверности.
Разработка прижизненных биомаркеров (в ликворе, ПЭТ-маркеров) этого заболевания остается весьма сложной проблемой. Во-первых, маркеры к TDP-43 белку не специфичны только для ПЛЭ, во-вторых, внутриклеточное расположение включений TDP-43 создает препятствие для его выявления с помощью радионуклеидных лигандов. Эта же проблема – важнейшее препятствие для создания таргетной антибелковой терапии [1, 80].
ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ПОЗДНЕЙ ЛИМБИЧЕСКОЙ ТДП-43 ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
В настоящее время наиболее убедительной доказательной базой в лечении нейродегенеративных, сосудистой и смешанных деменций обладают нейротрансмиттерные препараты: ингибиторы глутаматных NMDA-рецепторов (мемантин) и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин).
К ценным особенностям мемантина (Акатинола Мемантина) относится большой диапазон применения – от умеренных когнитивных нарушений до тяжелой деменции. Механизм действия Акатинола Мемантина связан с селективной блокадой NMDA-рецепторов, что уменьшает повреждающее действие глутамата на холинергические нейроны и способствует их большей выживаемости [81]. Кроме того, в эксперименте было показано, что мемантин способен подавлять экспрессию цитокинов [82], ингибировать активность микроглии и уменьшать выраженность нейронального воспаления. Снижение эксайтотоксичности, подавление нейровоспалительных механизмов, стимуляция выработки нейротрофического фактора BDNF [83] обеспечивает многоплановый патогенетический эффект препарата. Кроме того, Акатинол Мемантин способствует оптимизации синаптической передачи в глутаматергических синапсах, что лежит в основе его симптоматического эффекта в отношении когнитивных функций, прежде всего памяти, внимания, речевых функций [81].
Эффективность Акатинола Мемантина доказана в большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [84, 85]. В последнем метаанализе, включившем 35 исследований [86], подтверждена высокая эффективность мемантина (p <0,001) при лечении БА. Помимо влияния на когнитивные функции, препарат повышал возможности повседневного функционирования, выполнения простейших навыков, снижал нагрузку на ухаживающих лиц [87, 88]. Следует подчеркнуть доказанную эффективность Акатинола Мемантина в лечении речевых расстройств при БА, а также постинсультной афазии [89, 90]. У пациентов, принимающих этот препарат, реже развиваются поведенческие нарушения (ажитация, агрессия, бредовые расстройства) или снижается их выраженность [91].
Важным преимуществом акатинола по сравнению с ингибиторами ацетилхолинэстеразы является его хорошая переносимость, отсутствие негативных лекарственных взаимодействий. Акатинол Мемантин можно применять у пациентов с нарушениями сердечного ритма, заболеваниями печени и почек [92]. Рекомендованная начальная доза препарата составляет 5 мг/сут с увеличением ее на 5 мг/сут еженедельно до достижения дозировки 20 мг/сут [81]. При прогрессировании заболевания возможно достижение максимальной суточной дозы 30 мг [93]. В целях улучшения приверженности терапии и максимального упрощения приема препарата разработана форма упаковки Акатинола Мемантина, в которую входит набор таблеток с разными дозировками на каждую неделю периода титрования дозы с переходом на последующий прием препарата в дозе 20 мг 1 раз/ сут. Отметим, что в рандомизированных контролируемых исследованиях была подтверждена эквивалентность режимов дозирования Акатинола Мемантина 20 мг 1 раз/ сут и 10 мг 2 раза/сут [81, 94].
