ВВЕДЕНИЕ

Диуретики включены в руководства по лечению артериальной гипертензии (АГ) как один из равнозначных вариантов терапии первого ряда наряду с блокаторами кальциевых каналов и блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ингибиторами АПФ (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) [1–7]. Также в последних российских рекомендациях по АГ (2020) в группу препаратов первого ряда вновь включены бета-адреноблокаторы (ББ), показания для назначения которых остаются прежними (сочетание АГ с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца) [1].

Чтобы дифференцировать антигипертензивные препараты (АГП), особое внимание уделяется профилю их побочных эффектов. У практических врачей подчас существуют опасения в отношении метаболических эффектов, которые могут быть связаны с диуретиками. Однако результаты исследований свидетельствуют, что риск клинически значимого изменения лабораторных показателей на фоне их приема очень низок и обычно не имеет клинического значения. При этом имеющиеся данные подтверждают снижение заболеваемости и смертности, преимущества контроля объема и натрийуреза (в частности, для снижения риска развития сердечной недостаточности) при применении диуретиков.

Диуретики особенно эффективны у пациентов с сахарным диабетом (СД), пожилых людей, больных с перенесенным инсультом, сердечной недостаточностью (СН), изолированной систолической или резистентной АГ [1–7]. Существующие данные говорят о том, что конкретные тиазидные (ТД) и тиазидоподобные (ТПД) диуретики следует рассматривать отдельно, поскольку они имеют разные профили эффективности и безопасности, что важно прежде всего в контексте выбора оптимального диуретика в реальной клинической практике. В этом плане особое место в этой группе лекарственных средств занимает ТПД индапамид [8–12].

МОНОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗНИИ

Европейские (2018) и Российские (2020) рекомендации по лечению АГ у взрослых предлагают в качестве стартовой терапии комбинацию ингибитора РААС и диуретика или БКК. Выбор между диуретиком и БКК остается на усмотрение врача [1–2].

В 2019 г. в журнале Lancet был опубликован масштабный метаанализ Suchard M. et al., включивший 4,9 млн пациентов и изучавший оптимальную стартовую антигипертензивную монотерапию с применением иАПФ, БРА, БКК и ТД/ ТПД. Метаанализ показал сравнимую эффективность этих классов АГП в большинстве клинических ситуаций. Однако ТД/ТПД показали лучшую первичную эффективность, чем иАПФ, в снижении риска развития острого инфаркта миокарда (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,95), инсульта (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,74–0,95), госпитализаций по поводу СН (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,74–0,95) при первичном лечении АГ. С точки зрения профиля безопасности ТД/ ТПД также имели преимущества перед иАПФ. Недигидропиридиновые БКК значительно уступали в этом плане другим 4 классам АГП [12].

Еще один метаанализ Chen Y.J. et al. (2018) показал отсутствие различий в смертности у пациентов с АГ при лечении иАПФ, дигидропиридиновыми БКК, ТД/ТПД, ББ. При этом были отмечены различия в отношении некоторых исходов заболеваемости при применении ТД/ТПД, которые в большей степени снижали риск СН и инсульта, чем иАПФ/БРА. БКК увеличивали риск развития СН, но снижали вероятность инсульта по сравнению с ингибиторами РААС [13].

Пациентам, не достигшим целевого АД при приеме моно- или комбинированной антигипертензивной терапии, не включавшей диуретики, рекомендуется назначение ТД/ТПД в составе комбинированного лечения в сочетании с БРА, ИАПФ, БКК. Следует помнить, что ТД/ТПД характеризуются снижением антигипертензивной эффективности при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин, а при СКФ менее 30 мл/ мин они становятся неэффективными. В этом случае в качестве альтернативы следует использовать петлевые диуретики [1–7].

ОСОБЕННОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ (65 ЛЕТ И СТАРШЕ)

Для пожилых пациентов с АГ характерна коморбидность: у них часто имеют место сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, сахарный диабет. Пожилые пациенты имеют повышенный риск постуральной гипотонии, которая может усугубляться при проведении антигипертензивной терапии.

В современных клинических рекомендациях отмечается важность проведения скрининга синдрома старческой астении, так как его наличие существенно влияет на тактику антигипертензивной терапии и уровень целевого артериального давления (АД) [1–2]. У пациентов старческого возраста и больных со старческой астенией целесообразно начинать лечение с монотерапии, используя любой из основных классов АГП [1–2].

Очень важные данные были получены в исследовании HYVET (n=3845) [18], продемонстрировавшем эффективность лечения АГ у пациентов в возрасте 80 лет и старше при приеме ТПД. Лечение индапамидом в дозе 1,5 мг в течение 2 лет (при необходимости в комбинации с ИАПФ периндоприлом для достижения целевого АД <150/80 мм рт ст.) снизило риск инсульта (ОР 0,70; 95% ДИ: 0,49–1,01; p=0,06), сердечно-сосудистых событий (ОР 0,66; 95% ДИ: 0,53–0,82; p <0,001), СН (ОР 0,36; 95% ДИ: 0,22–0,58; p <0,001), сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,77: 95% ДИ: 0,60–1,01; p=0,06), смертности от инсульта (ОР 0,61; 95% ДИ: 0,38–0,99; p <0,05) и смертности от всех причин (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,65–0,95; p=0,02) по сравнению с плацебо [18]. Крайне ценным результатом исследования стало отсутствие существенных изменений в уровнях калия, мочевой кислоты, глюкозы или креатинина в сыворотке крови на фоне лечение индапамидом [19].

Полученные данные подтверждают эффективность и метаболическую безопасность этого ТПД у пациентов старческого возраста. Подобные исследования позволяют сделать вывод о целесообразности начала монотерапии индапамидом у пациентов старческого возраста с АГ.

ЛЕЧЕНИЕ КОМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ

Контроль и достижение целевого уровня АД у пациентов с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) является ключевым вопросом вторичной профилактики. Соответствующие рекомендации в значительной степени основаны на данных двух плацебо-контролируемых исследований, проведенных с участием пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе.

В исследовании PATS (n=5665) оценивалась эффективность антигипертензивной терапии индапамидом в дозе 2,5 мг в рамках вторичной профилактики у пациентов с перенесенным в анамнезе острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК). Применение индапамида привело к снижению на 29% частоты инсульта (ОР 0,71; 95% ДИ: 0,58–0,88) и на 23% – общего количества сердечно-сосудистых событий (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,63–0,93) по сравнению с плацебо [20].

В исследовании PROGRESS изучалась эффективность периндоприла, в том числе в комбинации с индапамидом, в снижении риска повторного инсульта (n=6105). В нем было отмечено значительное снижение частоты инсульта (ОР 0,57; 95% ДИ: 0,46–0,70) и серьезных сосудистых событий (ОР 0,60; 95% ДИ: 0,51–0,71) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших комбинацию периндоприла и индапамида, но не у пациентов, получавших только периндоприл [21]. Такое различие в эффектах может быть частично обусловлено более выраженным снижением АД при комбинированном лечении (12/5 и 5/3 мм рт.ст. соответственно).

Препаратами первой линии у пациентов с СД и хронической болезнью почек (ХБП) служат ингибиторы РААС. Пациенты с АГ и СД склонны к задержке жидкости и подвержены значительной опасности развития сердечной и почечной недостаточности. Диуретики позволяют снизить этот риск за счет контроля объема и натрийуреза [22]. Важность назначения диуретиков у этой категории пациентов оговорена в гайдлайнах Американской диабетической ассоциации и в Канадских рекомендациях по лечению АГ: они в равной степени поддерживают назначение диуретиков и ингибиторов РААС, но отдают предпочтение первым при наличии протеинурии или микроальбуминурии [4, 23].

В исследовании NESTOR, изучавшем использование индапамида и эналаприла у пациентов с АГ, СД 2-го типа и микроальбуминурией, была подтверждена равная эффективность при лечении этими препаратами [24]. Полученные данные указывали на то, что оба препарата увеличивали выведение натрия с мочой. Снижение уровня натрия в плазме было значимым и независимым фактором, связанным со снижением систолического АД при применении индапамида 1,5 мг, но не эналаприла 10 мг; это позволяет предположить, что индапамид был более эффективен у пациентов с перегрузкой объемом и задержкой натрия [25]. По влиянию на микроальбуминурию исследуемые препараты не различались. Частота гипокалиемии была выше при приеме индапамида, чем эналаприла (10,2 и 1,0% соответственно) [24].

Целый ряд недавних метаанализов установил, что лечение пациентов с АГ + СД диуретиками столь же эффективно, как и прочими АГП. Согласно результатам метаанализа 2016 г. (Bangalore S. et al.), диуретики не уступали другим классам АГП, в частности блокаторам РААС, в снижении риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений, а отмена лечения из-за побочных эффектов была сходной в исследуемых группах [26]. В свою очередь, метаанализ 2017 г. Thomopoulos C. et al. продемонстрировал, что при приеме диуретиков риск СН был ниже, чем при использовании других классов АГП [27].

СРАВНЕНИЕ ИНДАПАМИДА, ХЛОРТАЛИДОНА И ГИДРОХЛОРТИАЗИДА

Выраженность поражения органов-мишеней (ПОМ) и сердечно-сосудистая смертность в значительной степени связаны со снижением АД. Однако при учете эффектов, обусловленных теми ПОМ, которые не связаны со снижением АД, начинают проявляться различия не только между разными группами АГП, но и между лекарствами, принадлежащими к одному терапевтическому классу.

Так, если взять диуретики, то маркеры почечной функции по-разному реагируют на лечение такими препаратами, как гидрохлоротиазид (ГХТ), хлорталидон и индапамид.

В исследовании S. Wan et al. (n=140) при сравнении терапии лозартан + индапамид (50 + 1,5 мг) с комбинацией лозартан/ГХТ (50 + 12,5 мг) у пациентов с АГ было выявлено улучшение соотношения «альбумин/креатинин» в моче, снижение уровней липокалина и связанных с желатиназой нейтрофилов, индекса резистентности почек по сравнению с исходным уровнем в обеих группах. Однако благоприятные изменения маркеров почечного повреждения и почечной гемодинамики (связанных с желатиназой нейтрофилов и индекса резистентности почек) были значительно выше в группе лозартана + индапамид, нежели лозартана/ ГХТ [28].

В проспективном, рандомизированном, контролируемом исследовании D. Vinereanu et al. (n=56) пациентам с легкой и умеренной АГ и СД 2-го типа с нормальной фракцией выброса левого желудочка проводилось комбинированное лечение эналаприлом (10–40 мг) в комбинации с 1,5 мг индапамида или 25 мг ГХТ. У участников выполнялась оценка эндотелиальной функции и биомаркеров исходно и через 6 мес. Было обнаружено, что индапамид положительно влияет на эндотелиальную функцию и функциональное состояние левого желудочка по сравнению с ГХТ [29].

В рандомизированном контролируемом исследовании R. Senior et al. 1993 г. (n=151) изучалось влияние 6-месячного лечения индапамидом в дозе 2,5 мг/сут на регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ и диастолическим АД в диапазоне 95–120 мм рт.ст. На фоне приема инадапамида было отмечено достоверное снижение массы миокарда левого желудочка в сравнении с ГХТ 25 мг/сут [30]. Неоднородность диуретиков была установлена и в метаанализе Roush G. et al. 2018 г. (12 исследований, n=1005), показавшем, что лечение хлорталидоном, индапамидом и калийсберегающими диуретиками, но не ГХТ, было связано со значительным снижением массы миокарда левого желудочка, по сравнению с ингибиторами РААС [10]. В целом результаты исследований свидетельствуют, что маркеры повреждения сердца также по-разному реагируют на АГТ, и это может иметь большое клиническое значение.

В метаанализе 2015 г. Liang W. et al. (21 исследование с поправкой на изменения АД и без таковой) было выявлено снижение риска сердечно-сосудистых событий и СН, которое оказалось клинически значимым при приеме ТПД (индапамида, хлорталидона) независимо от поправки на АД [9]. Для ТД (хлоротиазида, ГХТ, трихлорметиазида, бендрофлуметиазида, бендрофлуазида) уменьшение этого риска было значимым только в том случае, если не проводилась поправка на снижение АД. Эти данные позволяют предположить, что снижение угрозы кардиоваскулярных событий и СН, не зависящее от АД, происходит при применении ТПД, но не ТД [31].

В метаанализе Thomopoulos et al. 2015 г. отмечается, что индапамид и хлорталидон достоверно снижают частоту инсультов и сумму инсультов и ишемической болезни сердца (ИБС). Однако только данные по индапамиду, но не хлорталидону, достигли значимости в отношении смертности от всех причин (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,75–0,99), без поправки на АД [32]. В исследовании HYVET с индапамидом также было продемонстрировано снижение риска смерти на фоне его приема [18, 19].

Недавно опубликованные результаты проведенного в Дании исследования указывают на возможность повышенного риска рака кожи при длительном лечении (>10 лет) ГХТ [33, 34]. Они поднимают важный вопрос о гетерогенности и интерпретации метаанализов, которые объединяют данные по различным препаратам группы ТД и ТПД.

В метаанализе Liang W. et al. (2017), включившем 5 исследований по сравнению индапамида с ГХТ и 5 исследований по сравнению хлорталидона с ГХТ, изучалась эффективность снижения АД при применении отдельных ТД/ТПД. Полученные результаты показали, что ТПД превосходят ТД в снижении АД: на фоне их приема систолическое АД в среднем снижалось на -5,59 мм рт.ст. (95% ДИ: от -5,69 до -5,49; p <0,001), диастолическое – на -1,98 мм рт.ст. (95% ДИ: от -3,29 до -0,66; p=0,003). При этом не наблюдалось увеличения частоты гипокалиемии, гипонатриемии, каких-либо изменений уровня глюкозы и общего холестерина. Добавим, что у 36–41% пациентов с АГ развивается гипертрофия левого желудочка, которая выступает независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий и общей смертности. Согласно данным того же метаанализа, снижение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) под действием ТПД коррелирует с улучшением прогноза [9].

Метаанализ Roush G. et al. (2018), в который вошли 38 рандомизированных исследований, также был посвящен сравнительной эффективности ТПД (индапамида, хлорталидона) и ТД (ГХТ). ТПД в большей степени снижали гипертрофию левого желудочка в сравнении с ГХТ: индапамид – в среднем на -7,5% (ДИ: от -12,7 до -2,3; p=0,005); хлорталидон – на -8,2% (ДИ: от -14,7 до -1,6; p=0,015). Результаты продемонстрировали, что у пациентов с АГ ТПД снижают гипертрофию левого желудочка в 2 раза больше, чем ГХТ [10].

Следует подчеркнуть, что механизм действия индапамида имеет существенные отличия от других диуретиков. Амилоид-β (Aβ) – белок, присутствующий в больших количествах в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и тесно связанный с патогенезом заболевания. В исследовании Lu M. et al. изучалось влияние индапамида на нейротоксичность, вызванную Aβ, и продукцию Aβ на клеточных моделях болезни Альцгеймера. Было обнаружено, что лечение индапамидом подавляет продукцию Aβ и значительно увеличивает жизнеспособность клеток в условиях его избытка. Кроме того, на фоне применения индапамида увеличивалось время полужизни белка-предшественника амилоида [35].

В метаанализе Roush G. et al. (2015), охватившем 14 рандомизированных исследований, сравнивались ГХТ с индапамидом и хлорталидоном в отношении антигипертензивной активности или метаболических эффектов. Для справедливого сравнения доз диуретиков в каждой группе был назначен 1 из 3 уровней доз. Индапамид и хлорталидон снижали систолическое АД в большей степени, чем ГХТ: ИНД на -5,1 мм рт.ст. (95% ДИ, от -8,7 до -1,6); P = 0,004, ХЛТ на -3,6 мм рт.ст. (95% ДИ, от -7,3 до 0,0); P = 0,052. Прямые сравнения продемонстрировали, что индапамид и хлорталидон более эффективны, чем ГХТ, в традиционно назначаемых дозах и не вызывают серьезных неблагоприятных метаболических эффектов [8].

Во всех указанных исследованиях АД измеряли с помощью офисной сфигмоманометрии; вместе с тем в метаанализе Roush G. et al. дается ссылка на исследования с использованием 24-часовых амбулаторных измерений, которые показали ≥24-часовую диуретическую и антигипертензивную эффективность индапамида. При этом продолжительность действия ГХТ составляет от 12 до 16 ч. Большую антигипертензивную эффективность и длительность действия индапамида авторы объясняют его дополнительным сосудорасширяющим действием. Длительность действия особенно важна с учетом того, что контроль АД в ночное время необходим для снижения риска сердечно-сосудистых событий [8].

Прямые сравнения индапамида и хлорталидона на сегодняшний день отсутствуют. И тот, и другой обеспечивают полную 24-часовую антигипертензивную эффективность, поэтому выбор между ними должен основываться на известных дополнительных характеристиках препаратов. Существуют как минимум 3 признака, которые могут повлиять на этот выбор, и все они дают основания для того, чтобы отдать предпочтение индапамиду.

1) Доступность и возможность применения различных доз препаратов. В реальной клинической практике в России хлорталидон встречается только в комбинированных препаратах с азилсартана медоксомилом и атенололом в дозах 12,5 и 25 мг. Индапамид, в свою очередь, представлен как в препаратах немедленного, так и замедленного действия плюс в широком диапазоне доз: в таблетках по 1,5, 2,5 и 5 мг, а также в делимой на 4 части таблетке Индап® (дозы 0,625, 1,25, 1,875 и 2,5 мг). Это позволяет легко осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата.

2) Стоимость лечения. Стоимость индапамида 2,5 мг в случае препарата Индап® (упаковка 30 таблеток) среднем по данным интернет-аптек составляет 110–120 руб. [36], что делает его максимально доступным практически для всех категорий населения.

3) Метаболическая нейтральность. Снижение уровня калия в сыворотке крови при приеме индапамида и хлорталидона в эквивалентных дозах существенно не различается. Кроме того, применение индапамида не приводит к значительным изменениям уровня натрия, глюкозы, холестерина или мочевой кислоты в сыворотке крови [37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диуретики остаются краеугольным камнем АГТ с момента их появления в 60-х гг. прошлого столетия. Их эффективность в предотвращении всех типов сердечно-сосудистых заболеваний и смертности подтверждена в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах. Диуретики оказались более эффективными, чем другие классы препаратов, в предотвращении сердечной недостаточности. Препараты, относящиеся к классу ТД/ТПД, имеют существенные особенности, подтверждающие необходимость дифференцированного подхода к применению этих препаратов в клинической практике.

В целом соотношение долгосрочного риска и пользы у ТД менее благоприятно, чем у ТПД. Индапамид как в виде моно-, так и комбинированной терапии служит препаратом выбора в ряду ТД и ТПД при лечении широкого круга больных: с резистентной АГ, коморбидной патологией, у пациентов пожилого и старческого возраста. Современные рекомендации отдают предпочтение комбинированной терапии АГТ. Имеющиеся данные говорят о дополнительной эффективности индапамида в комбинациях с ИАПФ, БРА и дигидропиридиновыми БКК.