Biomarkers in cardiology: microRNA and heart failure


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.1.60-70

Alieva A.M., Teplova N.V., Kislyakov V.A., Voronkova K.V., Shnakhova L.M., Valiev R.K., Rakhaev A.M., Elmurzaeva D.A., Malkarova D.S., Nikitin I.G.

1) N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Moscow; 2) I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenovskiy University); 3) A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Moscow Department of Healthcare; 4) Kh.M. Berbekov Kabardino-Balkarian State University of the Ministry of Science and Higher Education of Russia, Nalchik
Abstract. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding molecules of ribonucleic acid (RNA). MiRNAs regulate gene expression at the post-transcriptional level by binding to the 3’-untranslated regions of the target miRNA. MiRNAs have been identified as key regulators of complex biological processes associated with multiple cardiovascular pathologies, including left ventricular (LV) hypertrophy, coronary artery disease (CAD), heart failure (HF), hypertension, and arrhythmias. MiRNAs in the bloodstream have been investigated as novel biological markers, especially in the context of acute myocardial infarction (AMI) and HF. In our review, we presented data on the role of miRNA in HF.

ВВЕДЕНИЕ

МикроРНК (miRNA) – это эндогенные, консервативные, одноцепочечные, небольшие (≈22 нуклеотида) некодирующие РНК [1]. Они играют роль в регуляции различных биологических процессов, включая эмбриогенез, пролиферацию и дифференциацию клеток, апоптоз и туморогенез [1, 2].

Первая miRNA, lin-4, была идентифицирована у свободно живущей нематоды (круглого червя) Caenorhabditis elegans в 1993 г. [3]. Lin-4 регулирует развитие C. elegans путем связывания с miRNA lin-14 и подавления экспрессии белка lin-14 [3]. Первая miRNA у человека (let-7) была обнаружена в 2000 г. [2]. В 2007 г. miRNA были впервые идентифицированы в периферической крови [4].

MiRNA регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне через связывание с 3’-нетранслируемыми участками miRNA-мишени [1]. Транскрипция miRNA начинается с формирования длинной молекулы первичной miRNA (pri-miRNA), из которой в дальнейшем при участии фермента Дроша в ядре образуется шпилечная структура – предшественник miRNA (pre-miRNA) [5]. После транспортировки в цитозоль pre-miRNA разрезается ферментом Дайсер-1, в результате чего образуются одноцепочечные зрелые miRNA. MiRNA ингибируют трансляцию и/или вызывают деградацию своей целевой miRNA в зависимости от степени комплементарности, а также количества и доступности связывающих участков [5]. Чем больше комплементарность между miRNA и его мишенью/мишенями, тем более вероятно, что miRNA приведет к их деградации (рис. 1) [1, 5].

62-1.jpg (272 KB)

Доказано, что геном человека кодирует около 1000 miRNA. Из них более 100 были обнаружены в сыворотке крови здоровых людей [6]. Большая часть miRNA локализована внутри клетки; при этом незначительная доля miRNA найдена и во внеклеточном пространстве – слезной и семенной жидкостях, слюне, моче, спинномозговой жидкости и в грудном молоке [7].

MiRNA регулирует экспрессию около 30% генов, кодирующих структуру белка в организме человека. К настоящему времени мишени большинства miRNA неизвестны; возможно, это достаточно широкий диапазон – от одного до нескольких сотен генов [8]. В отличие от внутриклеточных miRNA, циркулирующие miRNA демонстрируют стабильность и устойчивость к деградации эндогенной RNA [1]. Циркулирующие miRNA защищены от RNAазы и других форм ферментов деградации за счет локализации в мембранных везикулах (экзосомах, микровезикулах). Также вне клетки miRNA связанны с транспортными белками (белками семейства Argonaute) и могут находиться внутри макромолекулярных комплексов, например в липопротеидах высокой плотности [1, 9, 10].

Экспрессия miRNA может наблюдаться как в образцах тканей, так и в бесклеточных биологических жидкостях, таких как сыворотка или плазма крови. Современные методологии, используемые для обнаружения miRNA, включают количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР, qPCR), гибридизацию in situ, микрочипы и секвенирование RNA [10, 11].

МикроРНК (miRNA) И СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

Идеальный биологический маркер должен соответствовать следующим критериям: 1) доступность в качестве неинвазивного метода; 2) устойчивость к воздействиям извне (например, к ферментному расщеплению, замораживанию и разморозке, колебаниям водородного показателя среды); 3) высокая степень чувствительности и специфичности; 4) ранняя идентификация; 5) длительный период полураспада; 6) сопоставимость профилей в норме у женщин и мужчин, а также у людей разных возрастных категорий. MiRNA чрезвычайно стабильны в кровотоке и могут быть легко обнаружены с высокой чувствительностью и специфичностью при амплификации гена ERBB2 (HER2/neu) методом флуоресцентной гибридизации [5, 12].

В последние годы циркулирующие miRNA были исследованы как перспективные биомаркеры при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) [5, 12].

В сердечной ткани эмбрионального и взрослого организма человека на всех этапах развития были идентифицированы miRNA (miR-21, miR- 29a, miR-129, miR-210, miR-211, miR-320, miR-423 и let-7c) [13]. Критическая роль miRNA во время эмбрионального и постнатального развития сердца была установлена в экспериментальных исследованиях, в которых удаляли фермент Дайсер. Это неспецифическое нарушение многих miRNA приводило к отеку перикарда, нарушению развития миокарда желудочков и ранней смерти мышей [14]. У здорового взрослого человека был выявлен ряд miRNA, которые экспрессируются в сердечной ткани и, таким образом, могут играть ключевую роль в функционировании сердца как в норме, так и при патологии. К ним относятся miR-1, miR-16, miR-27b, miR-30d, miR-126, miR-133, miR-143, miR-208 и семейство let-7 [13, 15].

Исследования, изучающие роль циркулирующих miRNA при сердечной недостаточности (СН), идентифицировали miRNA с измененными уровнями экспрессии у пациентов с этой патологией: miR-122, miR- 210, miR-423-5p, miR-499 и miR-622 [15].

В 2015 г. турецкими врачами (Cakmak Н.А. et al.) проведено исследование, в рамках которого было обследовано 20 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I и II функционального классов (ФК), 22 пациента с ХСН III и IV ФК (в соответствии с классификацией NYHA) и 15 здоровых добровольцев контрольной группы. Профилирование miRNA проводили с использованием метода микрочипов. Были получены следующие результаты: профилирование микроматрицы выявило увеличение уровня экспрессии miR-21, miR-650, miR-744, miR-516-5p, miR-1292, miR-182, miR-1228, miR-595, miR-663b, miR-1296, miR-1825, miR-299-3p, miR-662, miR-122, miR-3148 и miR-518e и снижение экспрессии miR-129-3p, miR-3155, miR-3175, miR-583, miR-568, miR-30d, miR-200a-star, miR-1979, miR-371-3p, miR-155-star и miR-502- 5p в сыворотке крови пациентов с ХСН. Было установлено, что в плане прогностической ценности miR-182 (площадь под кривой, AUC 0,695) превосходит предшественник мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP; AUC 0,350) и высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ; AUC 0,475). Регрессионный анализ Кокса выявил, что miR-182 может прогнозировать сердечно-сосудистую смертность (p=0,032). Таким образом, ученые продемонстрировали повышенный уровень экспрессии циркулирующих miRNA при ХСН по сравнению с контрольной группой. Кроме того, было обнаружено, что miR-182 служит потенциальным прогностическим маркером при СН [16].

Исследования, направленные на изучение конкретных miRNA, продемонстрировали высокий уровень экспрессии miRNA-24, -100, -125b, -195, -199a, -214 и низкий уровень экспрессии miRNA- 18, семейств miRNA-19 и miRNA-133 у пациентов ХСН вследствие ишемической кардиомиопатии и идиопатической дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [17, 18].

Ovchinnikova E.S. et al. отметили снижение уровней экспрессии miRNA (miR-18a, miR-27a, miR-30e, miR-26b, miR-199a, miR-106a, miR-652, let-7i, miR-18b, miR-18a, miR-223, miR-301a, miR-652, miR-423) в течение 48 ч после развития острой СН [19].

По данным Sygitowicz G. et al., miR-21 активируется, а miR-1 подавляется у пациентов с СН. Кроме того, отмечено снижение уровней экспрессии miR-1 при утяжелении ФК ХСН, а также отрицательная корреляционная связь с концентрацией NT-proBNP у пациентов с II и III ФК СН по NYHA [20].

Появляется все больше данных о том, что уровень экспрессии miR-210 в плазме крови положительно коррелируют с ФК ХСН по NYHA и концентрацией NT-proBNP [21].

Отмечено снижение уровней экспрессии miR- 126 и miR-423 у больных с СН, при этом более низкий уровень экспрессии miR-423 позволяет прогнозировать смертность в течение одного года [22, 23].

В двух независимых группах, состоящих из 2203 больных, miR-1254 и miR-1306 были связаны с повышенным риском летальности и повторных госпитализаций при ХСН [24]. Наряду с этим miR-1306 продемонстрировал предиктивную способность в отношении неблагоприятных клинических исходов у пациентов с острой СН [25].

Ирландскими исследователями Watson C.J. et al. было показано, что диагностическая значимость мозгового натрийуретического пептида (BNP) была улучшена при использовании в комбинации с циркулирующими miR-30c, miR-221, miR-328, miR-146a и miR-375. Кроме того, комбинации двух или более miRNA с BNP смогли значительно улучшить прогностическую ценность моделей, позволяющих отличить СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) от СН со сниженной ФВ ЛЖ, по сравнению с использованием только BNP [26].

Сотрудники лаборатории молекулярной биологии РНК Медицинского института Говарда Хьюза получили данные о том, что медицинские вмешательства связаны с изменениями уровней экспрессии miRNA. По сравнению со стабильными пациентами с ХСН, у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью, имеющих имплантированное вспомогательное устройство ЛЖ, отмечались более высокие уровни экспрессии miR-208b, miR-208a и miR-499, miR-1 и miR-133b [27].

Согласно результатам ученых из Швеции, после кардиоплегии и реперфузии miR-208b и miR-499 экспрессируются в коронарный синус в значительно более высоких уровнях, чем до вмешательств [28].

Целью проспективного нерандомизированного протокола, проведенного сотрудниками кафедры гериатрии и метаболических заболеваний университета города Неаполь и включившего 81 пациента с сердечной недостаточностью и диссинхронией желудочков, было изучение связи обратного ремоделирования ЛЖ после сердечной ресинхронизирующей терапии с изменениями уровней экспрессии miRNA. Пациенты, ответившие на лечение, имели более высокие уровни экспрессии miR-26b, miR-145, miR-92a, miR-30e и miR-29a по сравнению с лицами, не ответившими на назначенное лечение [29]. Американские и китайские врачи доложили, что исходные уровни экспрессии miR- 30d и miR-1306 связаны с изменениями параметров ремоделирования ЛЖ в ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с прогрессирующей ХСН, а также с однолетней общей смертностью при острой сердечной недостаточности [30, 31].

В 2017 г. Zhang J. et al. провели исследование по изучению miRNA-21 у пациентов с СН. Уровни экспрессии miRNA-21 и концентрацию BNP определяли в крови, полученной из периферической вены (miRNA-21-PV) и коронарного синуса (miRNA-21-CS) у 80 пациентов с СН и у 40 здоровых людей. Уровни экспрессии сывороточных miRNA-21-PV и miRNA-21-CS у пациентов при СН были значительно выше, чем в контрольной группе, а также коррелировали с ФВ ЛЖ и уровнем BNP. Оба РНК-биомаркера продемонстрировали высокие показатели чувствительности и специфичности для диагностирования СН [32].

В рамках исследования Zhang М. et al. уровни экспрессии miR-145 определяли при использовании количественной ПЦР в реальном времени. Логарифмическое преобразование уровней miRNA-145 (Ln_miRNA-145) применяли для статистического анализа из-за искаженного распределения данных. Были получены следующие результаты: уровни экспрессии miR-145 в плазме оказались значительно ниже у пациентов с острым инфарктом миокарда по сравнению с пациентами из группы без ишемической болезни сердца (-6,38±0,11 против -4,47±0,17; p <0,0001) и по сравнению с пациентами без СН. Также уровни экспрессии miR-145 были значимо ниже у пациентов с СН (-6,91±0,20 против -5,35±0,13; p <0,0001). Было обнаружено, что более низкие уровни экспрессии miRNA-145 достоверно коррелировали с повышенными концентрациями BNP (коэффициент корреляции ранга Спирмена (ρ) =-0,60; p <0,0001), тропонина T (ρ=0,62; p <0,0001) и сниженной ФВ (ρ=0,65; p <0,0001). В многомерном линейном регрессионном анализе острый инфаркт миокарда и СН были независимо связаны с более низкой Ln_miRNA-145 (p=0,001 и p=0,004 соответственно) [33].

Scrutinio D. et al. показали, что ассоциация miR-150-5p с дезадаптивным ремоделированием, тяжестью заболевания и исходом подтверждает патофизиологическое значение подавленной экспрессии miR-150-5p при острой СН [34].

В 2018 г. сотрудниками Китайского медицинского университета г. Шэньян выполнено исследование miRNA-132 на моделях СН у мышей. Ученые показали, что избыточная экспрессия miRNA-132 резко увеличила антиоксидантный стресс и антиапоптотическую способность кардиомиобластов мышей (H9C2) и снизила экспрессию трансформирующего фактора роста (бета TGF-β1) и smad3 – белков SMAD, которые являются преобразователями сигналов и транскрипционными модуляторами, опосредующими несколько сигнальных путей (Mothers against decapentaplegic homolog 2, Similar to Mothers Against Decapentaplegic) [35].

В том же году Masson S. et al. проанализировали прогностическую ценность конкретного кандидата miRNA в большой когорте пациентов с ХСН, включенных в многоцентровое клиническое исследование. Уровни экспрессии miR-132 в плазме измеряли с использованием miRNA-специфичных технологий на основе ПЦР при рандомизации у 953 пациентов с ХСН из исследования GISSI-Heart Failure. Связь со смертельным исходом (от всех причин и сердечно-сосудистая смерть) и нефатальными событиями (время до первой госпитализации в связи с ССЗ или декомпенсацией СН), а также прогноз возрастающего риска оценивались в скорректированных моделях. Более высокие уровни экспрессии miR-132 продемонстрировали независимую связь с более молодым возрастом, лучшей почечной фильтрацией, ишемической этиологией СН, более тяжелыми симптомами СН, более высоким диастолическим артериальным давлением, более высоким холестерином и мужским полом. После обширной корректировки демографических, клинических и эхокардиографических факторов риска и исходных концентраций NT-proBNP miR-132 оставался связанным только с госпитализацией по поводу СН (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% ДИ: 0,66–0,95; p=0,01) и улучшал прогнозирование риска (индекс непрерывной чистой реклассификации (cNRI) 0,205; p=0,001) [36].

Протокол китайских ученных Chen F. et al. был направлен на исследование микроматрицы miRNA плазмы крови по всему геному у 13 пациентов с СН и 3 человек из контрольной группы. Уровни экспрессии выбранных дифференциально экспрессируемых miRNA с повышенной регуляцией (miR-3135b, miR-3908 и miR-5571-5p) были подтверждены количественными анализами ПЦР в реальном времени в независимой когорте из 33 пациентов с СН и 20 из контрольной группы. Результаты были следующими: из всех проанализированных miRNA уровни экспрессии miR-3135b (p <0,001), miR-3908 (p <0,001) и miR-5571-5p (p <0,001) при СН значительно отличались от контрольной группы. Кривые ROC для miR-3135b, miR-3908 и miR-5571-5p выявили значения AUC 1,00, 0,86 и 0,94 соответственно. Что еще более важно, miR-3135b и miR-3908 были способны отличать СН со сниженной ФВ ЛЖ от СН с сохраненной ФВ ЛЖ (p <0,05). Уровень экспрессии miR-5571-5p в плазме крови был статистически достоверно связан с ФК СН по NYHA (p <0,001) [37].

В 2019 г. проведено исследование по анализу miRNA-155 у пациентов с СН после перенесенного острого инфаркта миокарда. Уровни экспрессии miRNA-155 у пациентов с СН были достоверно выше, чем в контрольной группе и группе острого инфаркта миокарда. Площадь под кривой AUC сывороточной miRNA-155 при диагностике СН после острого инфаркта миокарда составила 0,941, пороговое значение – 1,77, чувствительность – 92,73%, а специфичность – 92,14%. Концентрации NT-proBNP были значительно выше, а ФВ ЛЖ ниже у пациентов как с высокими, так и низкими уровнями экспрессиями miRNA-155 [38].

Xiao J. et al. была выполнена работа по изучению прогностической ценности miR-30d у пациентов с острой СН. В исследование были включены 96 больных с клиническим диагнозом «острая СН», находившихся под наблюдением в течение 1 года. Уровень экспрессии miR-30d в сыворотке крови был значительно ниже у пациентов с острой СН, умерших в течение 1 года наблюдения, по сравнению с теми, кто выжил. Одномерный логистический регрессионный анализ выявил 18 переменных, которые были связаны со смертностью от всех причин. Многомерный логистический регрессионный анализ позволил обнаружить всего 4 переменные, связанные с летальностью: частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень гемоглобина, концентрацию натрия и уровень экспрессии miR-30d в сыворотке крови. Анализ кривой ROC показал, что гемоглобин, ЧСС и концентрация натрия в сыворотке продемонстрировали слабую прогностическую ценность для острой СН (AUC не выше 0,700) в сравнении с уровнем экспрессии miR-30d (AUC=0,806). Анализ выживаемости Каплана–Мейера подтвердил, что пациенты с более высокими уровнями экспрессии miR-30d имели статистически значимо более низкую летальность (p =0,001) [30].

Согласно результатам исследования Zhang L. et al., больные СН со сниженной ФВ ЛЖ (0,87; 95% ДИ: 0,37–1,45) имели значительно более низкий уровень экспрессии miR-19b, чем группа больных СН с сохраненной ФВ ЛЖ (1,32; 95% ДИ: 0,63–2,51) и контрольная группа (1,82; 95% ДИ: 0,37– 1,45; в обоих случаях p <0,001). Отмечена заметная отрицательная корреляция между miR-19b и NT-proBNP (p <0,001). Дополнительное использование miR-19b не улучшило точность NT-proBNP в диагностике СН у лиц контрольной группы (оба AUC=0,98; 95% ДИ: 0,97–0,99). Но в том, что касалось отличий СН с сохраненной ФВ ЛЖ от СН со сниженной ФВ ЛЖ, miR-19b и NT-proBNP дали значительно более высокую AUC, чем один только NT-proBNP (0,85; 95% ДИ: 0,80–0,90 против 0,66; 95% ДИ: 0,58–0,74; p <0,001), а чувствительность и специфичность диагностики СН со сниженной ФВ ЛЖ возросла с 58 до 77% и с 75 до 79% соответственно. Авторы резюмировали, что, помимо NT-proBNP, miR-19b улучшает диагностику этой формы СН, но ввиду удовлетворительной точности NT-proBNP в прогнозировании СН в группе контроля miR-19b не показала дополнительных преимуществ [39].

В 2020 г. D’Alessandra Y. et al. показали, что miRNA (miR-1, -154, -21, -221, -376a, -379, -382, -409-5p, -423-5p, -499-5p, -654-5p, и -7) служат потенциальными диагностическими и прогностическими биологическими маркерами СН [40].

Целью исследования Liu J. et al. было изучение нового маркера miR-652-3p в качестве диагностического и прогностического лабораторного инструмен­та у пациентов с острой СН. Ретроспективно были проанализированы данные 196 пациентов, в том числе 65, у которых развилось острое почечное повреждение (ОПП) во время госпитализации. Показатели липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), измеряли в образцах сыворотки и мочи. Количественная ПЦР в реальном времени применялась для оценки уровня экспрессии miR-652-3p. Показатели NGAL и miR-652-3p в сыворотке и моче были повышены у пациентов с острой СН и ОПП. Экспрессия miR-652-3p продемонстрировала диагностическое значение для прогнозирования начала ОПП у пациентов с острой СН и улучшала диагностическую значимость NGAL. Пациенты с ОПП и высоким уровнем экспрессии miR-652-3p имели высокую летальность в течение 180 дней. Авторы резюмировали, что miR-652-3p в сыворотке и моче могут быть потенциальными кандидатами на роль биомаркеров для ранней диагностики и прогнозирования ОПП у пациентов с острой СН. Комбинация NGAL и miR-652-3p может точно предсказать начало ОПП при острой СН [41].

В 2021 г. Jin Li S. et al. на моделях ишемической СН у крыс и мышей установили, что усиление функции miR-30d (генетической, лентивирусной или агомиР-опосредованной) улучшает сердечную функцию, снижает фиброз миокарда и уменьшает апоптоз кардиомиоцитов. Экспериментальный нокдаун экспрессии miR-30d потенцирует патологическое ремоделирование ЛЖ с усилением дисфункции, выраженности фиброза и гибели кардио­миоцитов. RNA-секвенирование роста и потери функции miR-30d in vitro использовалось для идентификации и проверки прямых мишеней miR-30d. Экспрессия miR-30d избирательно повышается в кардиомиоцитах, индуцируется гипоксическим стрессом и обладает защитным действием, направленным на митоген-ассоциированную протеинкиназу 4 (MAP4K4) для уменьшения апоптоза. Более того, miR-30d секретируется главным образом внеклеточными везикулами кардиомиоцитов и ингибирует пролиферацию и активацию фибробластов путем прямого воздействия на интегрин-α5 в острой фазе ишемического ремоделирования посредством паракринной передачи сигналов сердечным фибробластам [42].

В том же году Li D.-M. et al. обследовали 120 пациентов с СН и 60 здоровых добровольцев. Больные СН со сниженной ФВ ЛЖ имели значительно более высокий уровень экспрессии miR-208a (p <0,001). Дополнительное использование miR-208a и NT-proBNP дало значительно более высокую AUC, чем использование только NT-proBNP (0,83; 95% ДИ: 0,76–0,90 против 0,73; 95% ДИ: 0,64–0,82); кроме того, это привело к увеличению чувствительности и специфичности до 68,0 и 90,2% соответственно. Таким образом, использование miR-208a в сочетании с NT-proBNP у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ усиливает диагностическую роль последнего [43].

В исследовании, проведенном на базе отделения внутренней медицины Венского медицинского университета, оценивались miRNA (miR-21, miR-29a, miR-122, miR-132, miR-133a, miR-let7i) у пациентов с тяжелой митральной регургитацией. Среди панели оцениваемых miRNA miR-133a наиболее сильно коррелировала со степенью тяжести митральной регургитацией (r=-0,41; p=0,001). Повышенные уровни экспрессии miR-133 также были ассоциированы с высоким риском сердечно-сосудистой смерти и/или повторной госпитализацией в связи с декомпенсацией ХСН (ОР 1,85; 95% ДИ :1,24–2,76; p=0,003) [44].

Brundin М. et al. выполнено сравнение пациентов с идиопатической ДКМП и ИБС в контексте уровней экспрессии miRNA, а также параметров магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца. Было обследовано 135 пациентов: 53 пациента с ДКМП (средний возраст 59±12 лет), 34 пациента с ишемической болезнью сердца (66±9 лет) и 48 пациентов контрольной группы (64±5 лет). Были проанализированы и оценены уровни экспрессии семи различных miRNA: 16-5p, 21-5p, 29-5p, 133a-3p, 191-5p, 320a и 423-5p. Уровни экспрессии miR-29-5p были увеличены у пациентов с ДКМП по сравнению с больными ишемической болезнью сердца (p <0,005), а уровни экспрессии miR-320a были повышены при ДКМП по сравнению со здоровыми добровольцами (p <0,05). Не было значимой связи между уровнями экспрессии miR и параметрами МРТ сердца [45].

В 2021 г. в Словакии проведено исследование уровней экспрессии miR-21 в качестве диагностического маркера при СН. Были обследованы пациенты с СН со сниженной ФВ ЛЖ (n=19), группу контроля составили здоровые добровольцы (n=11). Уровни экспрессии miR-21 были уменьшены у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ по сравнению с контрольной группой (p <0,05); не было отмечено корреляции с ФК ХСН, ФВ ЛЖ и NT-proBNP. Уровни экспрессии miR-21 заметно снижались у пациентов с анемией относительно пациентов с нормальным гематокритом (p <0,05). Обнаружена значимая связь между miR-21, гематокритом (p <0,05) и концентрацией гемоглобина (p <0,05). Не было обнаружено никакой корреляции между процентом гемолиза и miR-21 [46].

Исследование Jin Y. et al. было направлено на изучение потенциальной диагностической роли miR- 214, BNP, NT-proBNP и стимулирующего фактора роста (sST2) при СН. Авторы пришли к выводу, что miR-214, BNP, NT-proBNP и sST2 могут применяться в качестве эффективных биомаркеров СН, обеспечивая новую стратегию диагностики и оценки степени тяжести этого заболевания [47].

Целью исследования немецких врачей Aleshcheva G. et al. стало выявление и оценка прогностической роли miRNA в сыворотке крови пациентов с воспалительными заболеваниями сердца, диагностированными после проведения эндомиокардиальной биопсии. Было обследовано 184 пациента с воспалительными и/или вирусно-индуцированными заболеваниями миокарда, 25 пациентов с идиопатической ДКМП и 25 здоровых добровольцев. Экспрессии let-7f, miR-197, miR-223, miR-93 и miR-379 позволили отличить пациентов с вирусом и/или воспалением от здоровых добровольцев (p <0,05, специфичность более 93%). Основываясь на экспрессии miR-21 и miR-30a-5p, идентифицированы пациенты с ДКМП (p <0,05, специфичность >95%). Ученые резюмировали, что данный профиль miRNA может быть использован как перспективный неинвазивный диагностический инструмент для выявления пациентов с внутримиокардиальным воспалением и/или вирусной персистенцией при помощи только одного образца сыворотки независимо от назначенной терапии и времени появления симптомов [48].

Galluzzo A. et al. было показано, что шесть miRNA (miR-210-3p, miR-22-5p, miR-22-3p, miR-21-3p, miR-339-3p и miR-125a-5p) значимо коррелировали с биомаркерами СН. Уровни экспрессии miR-210-3p, miR-22-5p, miR-22-3p, miR-21-3p и miR-339-3p положительно коррелировали с концентрацией NT-proBNP (множественный коэффициент корреляции (R) ≥0,30). Кроме того, эти miRNA показали положительную связь с другим маркерами СН, среди которых копептин, sST2 и высокочувствительный сердечный тропонин (hs-cTnT; R ≥0,30). Отмечена отрицательная связь miR-125a-5p с NT-proBNP и sST2 (R <-0,30). Более того, miR-210-3p, miR-21-3p и miR-339-3p положительно коррелировали с параметрами калькулятора риска СН, Барселона bioHF (R <0,30), тогда как miR-125a-5p показывала отрицательную корреляцию (R=-0,36; рис. 2) [49].

67-1.jpg (397 KB)

В 2021 г. ученые из Бельгии сообщили, что miR-181c является лабораторным маркером ответа на тренировку с физической нагрузкой у больных СН с сохраненной ФВ ЛЖ. Высокие уровни экспрессии miR-181c способны помочь в установлении уровня физической нагрузки до начала обучения, тем самым обеспечивая возможность индивидуального подхода [50]. В этом же году получены аналогичные данные по Let-7b, miR-23a, miR-140, miR-146a, miR-191, miR-210 и miR-339-5p для пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ [51].

Профессор Taubel J. из Лондонского университета Святого Георгия и его команда опубликовали данные по CDR132L-специфическому антисмысловому олигонуклеотиду, который является первым в своем классе ингибитором miR-132 и, по данным доклинических исследований, улучшает показатели СН. Целью данного клинического исследования фазы 1b была оценка безопасности, фармакокинетики, целевого воздействия и фармакодинамических эффектов CDR132L у пациентов, получающих стандартную терапию ХСН в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. Пациенты имели ФВ от ≥30 до <50% и NT-proBNP >125 нг/л. 28 пациентов были рандомизированы для получения CDR132L (0,32, 1, 3 и 10 мг/кг массы тела) или плацебо (0,9% физиологический раствор) в виде двух внутривенных инфузий с интервалом 4 нед. CDR132L показал безопасность и хорошо переносился, не было отмечено явной ограничивающей дозу токсичности. Подход к моделированию фармакокинетических/фармакодинамических доз предполагает эффективный уровень дозы при CDR132L ≥1 мг/кг. CDR132L приводил к дозозависимому устойчивому снижению miR-132 в плазме крови. У пациентов, получавших CDR132L ≥1 мг/кг, наблюдалось среднее снижение NT-proBNP на 23,3% по сравнению со средним увеличением на 0,9% в группе контроля. CDR132L индуцировал уменьшение длительности комплекса QRS и положительно влиял на маркеры фиброза. Таким образом, данный протокол стал первым клиническим испытанием антисмыслового олигонуклеотида у пациентов с СН. CDR132L показал хорошую безопасность и переносимость, улучшение сердечных функций, а также линейную фармакокинетику без признаков накопления. Хотя приведенное исследование было ограничено небольшим числом пациентов, ориентировочная эффективность этого препарата очень обнадеживает, подтверждая ценность дополнительных клинических исследований фармакодинамических эффектов CDR132L у больных ХСН [52].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современном мире в научном арсенале имеется большое количество биомаркеров, позволяющих лучше понять патогенез СН, оценить активность систем нейрорегуляции, выраженность повреждения миокарда, расширить знания об аспектах течения воспалительных процессов и формирования фиброзной ткани в сердце, особенностях поражения других органов и систем человеческого организма [53–55]. В нашем обзоре мы представили данные экспериментальных и клинических исследований, указывающих на очевидную связь между экспрессией miRNA и СН. Необходимо дальнейшее, более глубокое изучение функций miRNA, в том числе с помощью клинических исследований, для определения диагностической, прогностической и, возможно, терапевтической значимости этих маркеров [2, 56, 57].


Literature



  1. Xue R., Tan W., Wu Y. et al. Role of exosomal miRNAs in Heart Failure. Front Cardiovasc Med. 2020; 7: 592412. doi: 10.3389/fcvm.2020.592412.

  2. Shaker F., Nikravesh A., Arezumand R. et al. Web-based tools for miRNA studies analysis. Comput Biol Med. 2020; 127: 104060. doi: 10.1016/j.compbiomed.2020.104060.

  3. Reinhart B.J., Slack F.J., Basson M. et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature. 2000; 403(6772): 901–06. doi: 10.1038/35002607.

  4. Mitchell P.S., Parkin R.K., Kroh E.M. et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(30): 10513–18. doi: 10.1073/pnas.0804549105.

  5. Zhou S.S., Jin J.P., Wang J.Q. et al. MiRNAs in cardiovascular diseases: potential biomarkers, therapeutic targets and challenges. Acta Pharmacol Sin. 2018; 39(7): 1073–84. doi: 10.1038/aps.2018.30.

  6. Nonn L. МикроРНК: от биологии к клиническому применению. Остеопороз и остеопатии. 2016; 1: 7–8. [Nonn L. MicroRNAs: from biology to clinical implementation. Osteoporoz i osteopatii = Osteoporosis and Bone Diseases. 2016; 1: 7–8 (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/osteo201617-8.

  7. Wojciechowska A., Braniewska A., Kozar-Kaminska K. MicroRNA in cardiovascular biology and disease. Adv Clin Exp Med. 2017; 26(5): 865–74. doi: 10.17219/acem/62915.

  8. Луценко А.С., Белая Ж.Е., Пржиялковская Е.Г., Мельниченко Г.А. МикроРНК и их значение в патогенезе СТГ-продуцирующих аденом гипофиза. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 4: 290–298. [Lutsenko A.S., Belaya Zh.E., Przhiyalkovskaya E.G., Melnichenko G.A. MicroRNAs and their importance in the pathogenesis of STH-producing pituitary adenomas. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2017; 4: 290–298 (In Russ.)]. https://doi.org/10.15690/vramn856.

  9. Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры: какие перспективы? Профилактическая медицина. 2018; 6: 142–150. [Gareev I.F., Beilerli O.A. Circulating microRNAs as biomarkers: what are the prospects? Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine. 2018; 6: 142–150 (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/profmed201821061142.

  10. Жанин И.С. Профиль экспрессии микроРНК и генов-мишеней при нарушениях мозгового кровообращения в эксперименте и клинике. Дис. ... канд. мед. наук. Москва. 2020; 116 с. [Zhanin I.S. Expression profile of microRNA and target genes in cerebrovascular accidents in experiment and clinic. Dissertation for the degree of candidate of medical sciences. Moscow. 2020; 116 p. (In Russ.)].

  11. Forero D.A., Gonzalez-Giraldo Y., Castro-Vega L.J., Barreto GE. qPCR-based methods for expression analysis of miRNAs. Biotechniques. 2019; 67(4): 192–99. doi: 10.2144/btn-2019-0065.

  12. Гудкова А.Я., Давыдова В.Г., Бежанишвили Т.Г. с соавт. Содержание циркулирующей микроРНК-21 у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Терапевтический архив. 2020; 4: 51–56. [Gudkova A.Y., Davydova V.G., Bezhanishvili T.G. et al. The content of circulating miRNA-21 in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2020; 4: 51–56 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.26442/00403660.2020.04.000272.

  13. Thum T., Galuppo P., Wolf C. et al. MicroRNAs in the human heart: a clue to fetal gene reprogramming in heart failure. Circulation. 2007; 116(3): 258–67. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.687947.

  14. Da Costa Martins P.A., Bourajjaj M., Gladka M. et al. Conditional dicer gene deletion in the postnatal myocardium provokes spontaneous cardiac remodeling. Circulation. 2008; 118(15): 1567–76. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.769984.

  15. Romaine S.P., Tomaszewski M., Condorelli G., Samani N.J. MicroRNAs in cardiovascular disease: An introduction for clinicians. Heart. 2015; 101(12): 921–28. doi: 10.1136/heartjnl-2013-305402.

  16. Cakmak H.A., Coskunpinar E., Ikitimur B. et al. The prognostic value of circulating microRNAs in heart failure: preliminary results from a genome-wide expression study. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2015; 16(6): 431–37. doi: 10.2459/JCM.0000000000000233.

  17. Sucharov C., Bristow M.R., Port J.D. MiRNA expression in the failing human heart: functional correlates. J Mol Cell Cardiol. 2008; 45(2): 185–92. doi: 10.1016/j.yjmcc.2008.04.014.

  18. Van Rooij E., Sutherland L.B., Liu N. et al. A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103(48): 18255–60. doi: 10.1073/pnas.0608791103.

  19. Ovchinnikova E.S., Schmitter D., Vegter E.L. et al. Signature of circulating microRNAs in patients with acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2016; 18(4): 414–23. doi: 10.1002/ejhf.332.

  20. Sygitowicz G., Tomaniak M., Błaszczyk O. et al. Circulating microribonucleic acids miR-1, miR-21 and miR-208a in patients with symptomatic heart failure: Preliminary results. Arch Cardiovasc Dis. 2015; 108(12): 634–42. doi: 10.1016/j.acvd.2015.07.003.

  21. Endo K., Naito Y., Ji X. et al. MicroRNA 210 as a biomarker for congestive heart failure. Biol Pharm Bull. 2013; 36(1): 48–54. doi: 10.1248/bpb.b12-00578.

  22. Seronde M.F., Vausort M., Gayat E. et al. Circulating microRNAs and outcome in patients with acute heart failure. PLoS One. 201518; 10(11): e0142237. doi: 10.1371/journal.pone.0142237.

  23. Goren Y., Kushnir M., Zafrir B. et al. Serum levels of microRNAs in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2012; 14(2): 147–54. doi: 10.1093/eurjhf/hfr155.

  24. Bayes-Genis A., Lanfear D.E., de Ronde M.W.J. et al. Prognostic value of circulating microRNAs on heart failure-related morbidity and mortality in two large diverse cohorts of general heart failure patients. 2018; 20(1): 67–75. doi: 10.1002/ejhf.984.

  25. Van Boven N., Kardys I., Van Vark L.C. et al. Serially measured circulating microRNAs and adverse clinical outcomes in patients with acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2018; 20(1): 89–96. doi: 10.1002/ejhf.950.

  26. Watson C.J., Gupta S.K., O’Connell E. et al. MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure. Eur J Heart Fail. 2015; 17(4): 405–15. doi: 10.1002/ejhf.244.

  27. Akat K.M., Moore-McGriff D., Morozov P. et al. Comparative RNA-sequencing analysis of myocardial and circulating small RNAs in human heart failure and their utility as biomarkers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(30): 11151–56. doi: 10.1073/pnas.1401724111.

  28. Gidlof O., Smith J.G., Miyazu K. et al. Circulating cardio-enriched microRNAs are associated with long-term prognosis following myocardial infarction. BMC Cardiovasc Disord. 2013; 13: 12. doi: 10.1186/1471-2261-13-12.

  29. Marfella R., Di Filippo C., Potenza N. et al. Circulating microRNA changes in heart failure patients treated with cardiac resynchronization therapy: responders vs. non-responders. Eur J Heart Fail. 2013; 15(11): 1277–88. doi: 10.1093/eurjhf/hft088.

  30. Xiao J., Gao R., Bei Y. et al. Circulating miR-30d predicts survival in patients with acute heart failure. Cell Physiol Biochem. 2017; 41(3): 865–74. doi: 10.1159/000459899.

  31. Melman Y.F., Shah R., Danielson K. et al. Circulating microRNA-30d is associated with response to cardiac resynchronization therapy in heart failure and regulates cardiomyocyte apoptosis: A translational pilot study. Circulation. 2015; 131(25): 2202–16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013220.

  32. Wang T., Cai Z., Hong G. et al. MicroRNA-21 increases cell viability and suppresses cellular apoptosis in non-small cell lung cancer by regulating the PI3K/Akt signaling pathway [retracted in: Mol Med Rep. 2021;23(2): 119]. Mol Med Rep. 2017; 16(5): 6506–11. doi:10.3892/mmr.2017.7440.

  33. Zhang M., Cheng Y.J., Sara J.D. et al. Circulating microRNA-145 is associated with acute myocardial infarction and heart failure. Chin Med J (Engl). 2017; 130(1): 51–56. doi: 10.4103/0366-6999.196573.

  34. Scrutinio D., Conserva F., Passantino A. et al. Circulating microRNA-150-5p as a novel biomarker for advanced heart failure: A genome-wide prospective study. J Heart Lung Transplant. 2017; 36(6): 616–24. doi: 10.1016/j.healun.2017.02.008.

  35. Liu X., Tong Z., Chen K. et al. The Role of miRNA-132 against apoptosis and oxidative stress in heart failure. Biomed Res Int. 2018; 2018: 3452748. doi: 10.1155/2018/3452748.

  36. Masson S., Batkai S., Beermann J. et al. Circulating microRNA-132 levels improve risk prediction for heart failure hospitalization in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2018; 20(1): 78–85. doi: 10.1002/ejhf.961.

  37. Chen F., Yang J., Li Y., Wang H. Circulating microRNAs as novel biomarkers for heart failure. Hellenic J Cardiol. 2018; 59(4): 209–14. doi: 10.1016/j.hjc.2017.10.002.

  38. Zhang B., Li B., Qin F. et al. Expression of serum microRNA-155 and its clinical importance in patients with heart failure after myocardial infarction. J Int Med Res. 2019; 47(12): 6294–302. doi: 10.1177/0300060519882583.

  39. Zhang L., Xu R.L., Liu S.X. et al. Diagnostic value of circulating microRNA-19b in heart failure. Eur J Clin Invest. 2020; 50(11): e13308. doi: 10.1111/eci.13308.

  40. D’Alessandra Y., Chiesa M., Carena M.C. et al. Differential role of circulating microRNAs to track progression and pre-symptomatic stage of chronic heart failure: A pilot study. Biomedicines. 2020; 8(12): 597. doi: 10.3390/biomedicines8120597.

  41. Liu J., Zhang H., Li X. et al. Diagnostic and prognostic significance of aberrant miR-652-3p levels in patients with acute decompensated heart failure and acute kidney injury. J Int Med Res. 2020; 48(11): 300060520967829. doi: 10.1177/0300060520967829.

  42. Li J., Salvador A.M., Li G. et al. Mir-30d Regulates Cardiac Remodeling by Intracellular and Paracrine Signaling. Circ Res. 2021; 128(1): e1–e23. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317244.

  43. Li D.M., Li B.X., Yang LJ. et al. Diagnostic value of circulating microRNA-208a in differentiation of preserved from reduced ejection fraction heart failure. Heart Lung. 2021; 50(1): 71–74. doi: 10.1016/j.hrtlng.2020.07.010.

  44. Spinka G., Bartko P.E., Pavo N. et al. Secondary mitral regurgitation-Insights from microRNA assessment. Eur J Clin Invest. 2021; 51(2): e13381. doi: 10.1111/eci.13381.

  45. Brundin M., Wagsater D., Alehagen U., Carlhall C.J. Circulating microRNA-29-5p can add to the discrimination between dilated cardiomyopathy and ischaemic heart disease. ESC Heart Fail. 2021; 8(5): 3865–74. doi: 10.1002/ehf2.13458.

  46. Nemcekova V., Kmecova Z., Bies Pivackova L. et al. Hematocrit-related alterations of circulating microRNA-21 levels in heart failure patients with reduced ejection fraction: A preliminary study. Genet Test Mol Biomarkers. 2021; 25(4): 302–06. doi: 10.1089/gtmb.2020.0277.

  47. Jin Y., Wei S., Yao L. Diagnostic performance of miR-214, BNP, NT-proBNP and soluble ST2 in acute heart failure. Int J Clin Pract. 2021; 75(10): e14643. doi: 10.1111/ijcp.14643.

  48. Aleshcheva G., Pietsch H., Escher F., Schultheiss H.P. MicroRNA profiling as a novel diagnostic tool for identification of patients with inflammatory and/or virally induced cardiomyopathies. ESC Heart Fail. 2021; 8(1): 408–22. doi: 10.1002/ehf2.13090.

  49. Galluzzo A., Gallo S., Pardini B. et al. Identification of novel circulating microRNAs in advanced heart failure by next-generation sequencing. ESC Heart Fail. 2021; 4: 2907–19. doi: 10.1002/ehf2.13371.

  50. Gevaert A.B., Witvrouwen I., Van Craenenbroeck A.H. et al.; OptimEx-Clin Study Group. MiR-181c level predicts response to exercise training in patients with heart failure and preserved ejection fraction: an analysis of the OptimEx-Clin trial. Eur J Prev Cardiol. 2021: zwab151. doi: 10.1093/eurjpc/zwab151. Epub ahead of print.

  51. 51. Witvrouwen I., Gevaert A.B., Possemiers N. et al. Circulating microRNA as predictors for exercise response in heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Prev Cardiol. 2021: zwaa142. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa142. Epub ahead of print.

  52. Taubel J., Hauke W., Rump S. et al. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 in patients with heart failure: Results of a first-in-human Phase 1b randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J. 2021; 42(2): 178–88. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa898.

  53. Алиева А.М., Резник Е.В., Гасанова Э.Т. с соавт. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. Архивъ внутренней медицины. 2018; 5: 333–345. [Alieva A.M., Reznik E.V., Hasanova E.T. et al. Clinical significance of the determination of blood biomarkers in patients with chronic heart failure. Arkhiv vnutrenney meditsiny = Archive of Internal Medicine. 2018; 5: 333–345 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.26442/20751753.2020.5.200186.

  54. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Алмазова И.И. с соавт. Клиническое значение определения биомаркера крови ST2 у больных с хронической сердечной недостаточностью. Consilium Medicum. 2021; 6: 522–526. [Alieva A.M, Pinchuk T.V., Almazova I.I.et al. Сlinical value of blood biomarker ST2 in patients with chronic heart failure. Consilium Medicum. 2021; 6: 522–526 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.26442/20751753.2020.5.200186.

  55. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. с соавт. Фракталкин и сердечно-сосудистые заболевания. Consilium Medicum. 2020; 5: 83–86. [Alieva A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V. et al. Fractalkin and cardiovascular disease. Consilium Medicum. 2020; 5: 83–86 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.26442/20751753.2020.5.200186.

  56. Jones K.J., Searles C.D. Development of MicroRNA-Based Therapeutics for Vascular Disease. Circ Res. 2020; 127(9): 1179–81. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317999.

  57. Shaker F., Nikravesh A., Arezumand R., Aghaee-Bakhtiari S.H. Web-based tools for miRNA studies analysis. Comput Biol Med. 2020; 127:104060. doi: 10.1016/j.compbiomed.2020.104060.


About the Autors


Amina M. Alieva, PhD, associate professor of the Department of hospital therapy No. 2 of the Faculty of general medicine, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityaninova Str. E-mail: amisha_alieva@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5416-8579. SPIN-code: 2749-6427
Natalia V. Teplova, MD, professor, head of the Department of clinical pharmacology of the Faculty of general medicine,
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityaninova Str. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7181-4680
Vladimir A. Kislyakov, PhD, associate professor of the Department of hospital therapy No. 2 of the Faculty of general medicine, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityaninova Str. E-mail: kvadoctor@mail.ru
Kira V. Voronkova, MD, professor of the Department of neurology of the Faculty of continuous professional education,
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; Central Clinical Hospital of RAS, Association of Epileptologists and Patients; Center for the Study of Falling Problems of the Falling Patient in Medicine. Address: 115280, Moscow, 1/1 Velozavodskaya Str., building 15. E-mail: kiravoronkova@yandex.ru. SPIN-code: 1636-7627. AuthorID: 668237. Индекс Хирша 9
Lidia M. Shnakhova, doctor at I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenovskiy University). Address: 119435, Moscow, 4/1 Bol`shaya Pirogovskaya Str.
E-mail: shnakhova_l_m@staff.sechenov.ru
Ramiz K. Valiev, PhD, head of the Department of oncosurgery No. 2, A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center of the Healthcare Department of Moscow. Address: 111123, Moscow, 86 Entuziastov Highway. E-mail: Radiosurgery@bk.ru.
ORCID: 0000-0003-1613-3716. SPIN-code: 2855-2867
Alik M. Rakhaev, MD, professor of the Department of children’s diseases, obstetrics and gynecology of the Faculty of general medicine, Kh.M. Berbekov Kabardino-Balkarian State University of the Ministry of Science and Higher Education of Russia. Address: 360004, Nalchik, 173 Chernyshevskogo Str. Е-mail: alikrahaev@yandex.ru
Dzhannet A. Elmurzaeva, PhD, associate professor of the Department of microbiology, virology and immunology of the Faculty of medicine, Kh.M. Berbekov Kabardino-Balkarian State University of the Ministry of Science and Higher Education of Russia. Address: 360004, Nalchik, 173 Chernyshevskogo Str. E-mail: jannet.elmurzaeva@yandex.ru.
ORCID: 0000-0002-5640-6638. SPIN-code: 7284-3749
Darina S. Malkarova, 6th year student of the Faculty of general medicine, Kh.M. Berbekov Kabardino-Balkarian State University of the Ministry of Science and Higher Education of Russia. Address: 360004, Nalchik, 173 Chernyshevskogo Str.
Igor G. Nikitin, MD, professor, head of the Department of hospital therapy No. 2 of the Faculty of general medicine,
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityaninova Str. E-mail: igor.nikitin.64@mail.ru. ORCID: 0000-0003-1699-0881


Similar Articles


Бионика Медиа