Loop diuretic torasemid in the treatment of arterial hypertension


I.G. Gordeev, Ye.O. Taratukhin, O.A. Baikova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Hospital Therapy № 1 of Medical Faculty, Moscow
The article focuses on torasemide as a drug of choice for arterial hypertension management. Diuretics are a first line group in pharmacotherapy of this pathology, however the group is highly geterogenic. Preference for torasemide is based upon its pharmacokinetic specifics and blockage of aldosterone effects, that it leads to pleiotropic positive effects. Evidence data is considered for torasemide prescription in arterial hypertension, as the aspects of its effect in cardiovascular comorbidities.

Критическая важность проблемы повышенного артериального давления (АД) ни у кого сегодня не вызывает сомнений. Эпидемиологические данные по России и по всему миру говорят о его ведущей роли в развитии смертельных и инвалидизирующих состояний, включая инсульты, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. Борьба с артериальной гипертензией (АГ) ведется на всех уровнях, начиная с глобального. В частности, программа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Здоровье 2025» ставит целью снизить распространенность повышенного АД в мире на 25% [1]. Это может быть достигнуто комплексом мер, направленных на борьбу с факторами риска (например, потреблением поваренной соли), а также на увеличение охвата популяций адекватной фармакотерапией.

В чем состоит адекватная фармакотерапия – вопрос к научному сообществу. Продолжают разрабатываться новые препараты, а уже известные демонстрируют новые свойства. Так происходит с группой петлевых диуретиков. Самый известный из них – фуросемид сменяется торасемидом, имеющим ряд фармакокинетических и фармакодинамических преимуществ.

Как указывается в последних Европейских рекомендациях по артериальной гипертензии (2013), диуретики остаются краеугольным камнем лечения этой патологии. С момента первого введения в рекомендательные документы ВОЗ в 1978 г. они до сих пор являются препаратами первой линии для начала терапии. Более того, понятие рефрактерной гипертензии и тяжелой гипертензии, основанное на дозах и числе применяемых без достаточного эффекта препаратов, требует наличия в составе терапии диуретика.

Ранее при выборе мочегонных средств предпочтение отдавалось группе тиазидных и тиазидоподобных средств, однако в последних рекомендациях указывается, что нет оснований предпочитать тот или иной диуретик. Это обосновывается данными ряда современных исследований и мета-анализов, а также отсутствием прямых сравнительных протоколов. Диуретики могут входить в состав комбинированной терапии с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция и β-блокаторами. В лечении резистентной гипертензии предпочтительны петлевые диуретики, если есть нарушение функции почек, которое в той или иной степени неизбежно при АГ II–III стадии.

Применение диуретика при АГ патогенетически обоснованно. Почка считается и виновницей, и жертвой этого заболевания, поскольку входит в порочные круги его развития. Задержка жидкости в связи с повышением солевой нагрузки ведет к системному ответу, приводящему к повышению общего периферического сопротивления сосудов. В норме при повышении АД почки мгновенно реагируют выведением натрия и жидкости, однако при практически любой форме АГ кривая давление–натрийурез смещена вправо. Больным для выделения тех же количеств натрия требуется больше времени и более высокое системное давление, чем здоровым людям.

Перегрузка объемом, один из ключевых механизмов повышения АД, считается опосредованной через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато­адреналовой системы. Гиперволемия приводит к росту, в первую очередь, систолического АД, увеличению постнагрузки на левый желудочек, его тоногенной дилатации и ремоделированию. Процессам ремоделирования способствует альдостерон, секреция которого усиливается по механизмам обратной связи, приобретающим патологическую роль. Задерживая жидкость, связываясь с минералокортикоидными рецепторами в тканях, в том числе в миокарде, альдостерон становится центральным компонентом патологической цепочки регулирования сердечно-сосудистой системы [2].

При работе с таким комплексом патофизиологических механизмов нужно использовать как прямое воздействие на собственно объем циркулирующей крови, так и на гуморальные системы, его изменяющие. Снижение систолического АД возможно прямо за счет уменьшения объема плазмы, снижение диастолического – опосредованно. Как указывается в Руководстве по кардиологии Браунвальда, все диуретики изначально снижают АД путем увеличения выведения натрия почками и снижения объема плазмы, внеклеточной жидкости и минутного объема сердца. Спустя 6–8 нед эти показатели возвращаются обратно к норме. В дальнейшем эффект снижения АД обусловлен сниженным периферическим сопротивлением сосудов, что отражает улучшение самого гемодинамического нарушения при АГ [2].

Выведение избыточной жидкости при гиперволемии снижает постнагрузку на миокард, прекращает действие компенсаторных механизмов, включая спазм сосудов, которые имеют эффект патологической адаптации на фоне нарушенной работы нейрогуморальных систем. Потому диуретики, в частности, петлевые, препятствуя реабсорбции воды в почках, напрямую уменьшают патологическое действие гиперволемического типа кровообращения.

По данным российского фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР IV, при АГ диуретики назначаются врачами в 18,9% случаев и находятся с β-блокаторами на втором месте после иАПФ (24,9%). Среди диуретиков в 18,4% случаев применяется торасемид [3]. Этот препарат стал результатом развития поколения петлевых диуретиков после фуросемида, буметанида и этакрината. Он приобрел ряд особенностей.

Торасемид имеет антиальдостероновый эффект. Это показано в ряде лабораторных и клинических протоколов, в частности, в исследовании TORIC, авторами Lopez и соавт. (2004), Veeraveedu и соавт. (2007) [4]. Альдостерон – важный компонент РААС, опосредующий ее патологические эффекты. Он один из главных медиаторов задержки натрия и воды, фиброза и ремоделирования тканей. Важно отметить, что альдостерон играет специальную роль в патогенезе рефрактерной и злокачественной АГ [5]. Наиболее ярко его эффект проявляется синдромом Пикеринга – рецидивирующим отеком легких у больных с двусторонним стенозом артерий почек. При этой патологии РААС играет ведущую роль, задерживая жидкость, усиливая диастолическую дисфункцию миокарда [6]. Применение диуретика с дополнительным свойством блокирования рецепторов альдостерона более чем логично.

В случае развития гипертензии с основным механизмом повышения объема циркулирующей крови и в других ситуациях преимущественно систолического повышения АД (в частности, при гипертонии пожилых) применение диуретика имеет прямое назначение: снизить объем плазмы.

Патогенетическое обоснование применения петлевых диуретиков с антиальдостероновым эффектом поддерживается экспертным мнением. На это указывают Tamargo и соавт. (2014) в обзоре по данной проблеме [7]. Антагонизм альдостерону является преимуществом вообще так называемых «новых» диуретиков, которые снижают риск внезапной смерти и выраженность протеинурии. Они являются чрезвычайно важными в ведении больных АГ и гиперволемических состояний [8]. Учитывая большое число коморбидностей – сочетанной сердечно-сосудистой патологии – плейотропный эффект более чем уместен и его учет обоснован.

Выбор мочегонного средства зависит от суммы факторов, самые важные из которых – патогенетическое влияние, фармакокинетика и переносимость. Наиболее распространены тиазидные и тиазидоподобные диуретики, однако не последнюю роль играют петлевые, поскольку их эффект довольно выражен. Кроме того, при сниженной функции почек (и особенно скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин) тиазидные диуретики оказываются неэффективны, и рекомендуется назначение петлевых. После появления петлевого диуретика торасемида можно говорить о том, что эта группа препаратов заняла серьезную нишу в длительной плановой терапии АГ.

Торасемид (Тригрим) – диуретик, почти полностью блокирующий реабсорбцию ионов натрия в толстом сегменте восходящей части петли Генле, что ведет к снижению осмотического давления внутриклеточной жидкости и уменьшению реабсорбции воды. Молекулы препарата обратимо связываются с контранспортером ионов натрия/хлора/калия в апикальной мембране клеток. Он имеет более продолжительное действие и ведет к меньшей степени потери калия, чем фуросемид. Фармакокинетика торасемида отличается от таковой у фуросемида. После приема внутрь торасемид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 ч. Биодоступность препарата приближается к 90%. Торасемид обладает более «мягким» эффектом, чем фуросемид, не вызывая частого обильного мочеиспускания вскоре после приема; продолжительность его действия – до 18 ч.

Торасемид метаболизируется в печени системой цитохрома Р450. Время полувыведения препарата и его метаболитов – 3–4 ч; хроническая почечная недостаточность не оказывает влияния на его метаболизм. Почками выводится 83% диуретика и его метаболитов. При недостаточности функции печени ввиду снижения метаболизма торасемида его концентрация повышается.

Оптимальное время для применения – утром после еды, перорально, в дозах от 2,5 до 40 мг/ сут. Эффективная доза при АГ 2,5–5 мг 1 раз/сут. При необходимости выведения жидкости – отечном синдроме различного генеза – обычная доза составляет 5 мг/сут и может быть постепенно расширена до 20–40 мг/сут, а в некоторых ситуациях – до 200 мг/сут. Препарат показан для длительной терапии так же, как и во время борьбы с отеками. Продолжают исследоваться особенности действия препарата, все более активно его использование в клинической практике. Так, Adam и соавт. (2015) по лабораторным данным показали, что торасемид тормозит альдостерон-синтазу (CYP11B2), тем самым, в отличие от фуросемида, предотвращает фиброз предсердий и развитие фибрилляции предсердий. Это действие было опосредовано снижением экспрессии фактора роста соединительной ткани и лизил-оксидазы – регулятора перекрестного сшивания коллагена [9].

Торасемид входит в рекомендации Евро­пейского кардиологического общества по лечению хронической и острой сердечной недостаточности. Его роль в лечении острой сердечной недостаточности показана в недавнем исследовании ASCEND-HF [10]. Авторы оценивали выбор диуретика и 30- и 180-дневную летальность больных. Назначение было нерандомизированным и соответствовало текущей практике. Всего были включены 4177 больных. Авторы отмечают, что 13% получавших торасемид в среднем имели более низкую фракцию выброса левого желудочка, более высокий креатинин и уровень натрий­уретического пептида, более выраженную гипотонию. Тем не менее торасемид показал такие же исходы и меньшее число неблагоприятных событий в сравнении с фуросемидом. Отношение рисков смерти в течение 30 дней было 0,89 [95% ДИ 0,62–1,29, р=0,55], в течение 180 дней 0,86 [95% ДИ 0,63–1,19, р=0,37].

Следует добавить, что применение диуретиков обычно несет с собой представление об их опасности, под которой в первую очередь понимают различные виды сдвигов метаболизма, приводящие к негативному результату. Данный вопрос исследовался швейцарскими авторами Haider и соавт. (2016). Они проанализировали данные 22 239 пациентов, госпитализированных по неотложным показаниям, без специального отбора. Из них 11,4% использовали 1 (8,5%), 2 (2,5%) или 3 (0,4%) диуретика. Анализ, проведенный по спиронолактону, торасемиду и хлорталидону показал, что ассоциации с более высоким риском смерти у них не было. Независимыми предикторами риска смерти были возраст и уровень креатинина. Авторы заключили, что применение диуретиков не связано с летальностью больных, госпитализированных по неотложным показаниям [11].

Развитие фармакотерапии требует от препаратов более высокий профиль безопасности наряду с повышением эффективности и селективности эффекта. Гетерогенная группа диуретиков продолжает разделяться, но уже не по механизму действия, а по клиническим данным их применения. Сегодня речь идет о персонализации терапии и ее адаптации к патогенезу синдромов у конкретного больного. Потому актуально применение препаратов, оптимально подходящих по своим свойствам тем механизмам, которые отвечают за клиническую картину заболевания. О персонализации использования диуретиков при АГ пишет в своих работах Mann и соавт. (2015, 2016). Важно учитывать генетические особенности метаболизма препаратов, однако не следует ограничиваться только этим. С чем связан ответ на препарат, кому требуется более мощный режим терапии, как снизить число нежелательных явлений и, собственно, какой препарат выбрать – такие вопросы стоят перед антигипертензивной терапией сегодня. К ним можно добавить параметры времени суток – особенности профиля АД, а также приверженность пациентов к терапии, которая зависит от числа применяемых таблеток и от кратности их назначения [12, 13].

Диуретики сохраняют лидирующие позиции в терапии АГ, несмотря на постоянно меняющиеся представления о патогенезе этой патологии. Появление петлевого диуретика торасемида позволяет проводить длительную терапию с хорошей переносимостью, не подвергая больного чрезмерному риску гипокалиемии или гиповолемии.


Literature


  1. Глобальные цели ВОЗ по неинфекционным заболеваниям к 2025 году (Global Voluntarily Goals for non-communicable diseases 2025 (URL: http://www.who.int/nmh/ncd-tools/definition-targets/en/)
  2. Libby P., Bonow R.O., Mann D.L. et al. Braunwald’s Heart Disease (8th ed.). Elsevier, 2008. 2274 p.
  3. Leonova M.V., Steinberg L.L., Belousov Yu.B., Belyavskaya D.V., Vydrina O.I., Pasternak E.Yu., Belousov D.Yu. and research team members. Results of pharmacoepidemiologic study of arterial hypertension PIFAGOR IV: physicians compliance. Russ J. Cardiol. 2015;1(117):59–66 (in Russian)
  4. Fomin V.V. Antialdosterone action of torasemide: unexpected or necessary? Russ. Med. J. 2012;14:693 (in Russian)
  5. Teplova N.V., Taratukhin E.O. Malignant arterial Hypertension. Palmarium Acad Publish, 2014. 300 p. (in Russian)
  6. Kumar N., Calhoun D.A., Dudenbostel T. Management of patients with resistant hypertension: current treatment options. Integr. Blood Press. Control. 2013;6:139–51.
  7. Tamargo J., Segura J., Ruilope L.M. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 2: loop diuretics and potassium-sparing agents. Exp. Opin. in Pharmacotherapy. 2014;15(5):605–21.
  8. Roush G.C., Kaur R., Ernst M.E. Diuretics: a review and update. J. of Cardiovasc. Pharm. and Therapeutics. 2014;19(1):5–13.
  9. Adam O., Zimmer C., Hanke N., Hartmann R.W., Klemmer B., Böhm M., Laufs U. Inhibition of aldosterone synthase (CYP11B2) by torasemide prevents atrial fibrosis and atrial fibrillation in mice. J. Mol. Cell Cardiol. 2015;85:140–50.
  10. Mentz R.J., Hasselblad V., DeVore A.D., Metra M., Voors A.A., Armstrong P.W., Ezekowitz J.A., Tang W.H., Schulte P.J., Anstrom K.J., Hernandez A.F., Velasquez E.J., O'Connor C.M. Torsemide versus furosemide in patients with acute heart failure (from the ASCEND-HF Trial). Am J. Cardiol. 2016;117(3):404–11.
  11. Haider D.G., Lindner G., Wolzt M., Leichte A.B., Fiedler G.-M., Sauter T.C., Fuhrmann V., Exadaktylos A.K. Use of diuretics is not associated with mortality in patients admitted to the emergency department: results from a cross-sectional study. J. of Negative Results in Biomedicine. 2016; 1; 44; doi 10.1186/s12952-016-0044-1.
  12. Mann S.J., Ernst M.E. Personalizing the diuretic treatment of hypertension: the need for more clinical and research attention. Current Hypertens. Reports. 2015; 17:30–39.
  13. Malha L., Mann S.J. Loop diuretics in the treatment of hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2016;18(4):27.


About the Autors


Gordeev Ivan Gennadievich, MD, Professor, Head of the Department of Hospital Therapy № 1, Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityanova St.
Tel.: +74953751230. E-mail: cardio-15@yandex.ru

Taratukhin Yevgeniy Olegovich, PhD, Department of Hospital Therapy № 1, Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityanova St. Tel.: +74953751230. E-mail: cardio03@list.ru

Baikova Oksana Alekseevna, MD, Professor, Department of Hospital Therapy № 1, Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. Address: 117997, Moscow, 1 Ostrovityanova St. Tel.: +74953751230


Similar Articles


Бионика Медиа