Критическая важность проблемы повышенного артериального давления (АД) ни у кого сегодня не вызывает сомнений. Эпидемиологические данные по России и по всему миру говорят о его ведущей роли в развитии смертельных и инвалидизирующих состояний, включая инсульты, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. Борьба с артериальной гипертензией (АГ) ведется на всех уровнях, начиная с глобального. В частности, программа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Здоровье 2025» ставит целью снизить распространенность повышенного АД в мире на 25% [1]. Это может быть достигнуто комплексом мер, направленных на борьбу с факторами риска (например, потреблением поваренной соли), а также на увеличение охвата популяций адекватной фармакотерапией.

В чем состоит адекватная фармакотерапия – вопрос к научному сообществу. Продолжают разрабатываться новые препараты, а уже известные демонстрируют новые свойства. Так происходит с группой петлевых диуретиков. Самый известный из них – фуросемид сменяется торасемидом, имеющим ряд фармакокинетических и фармакодинамических преимуществ.

Как указывается в последних Европейских рекомендациях по артериальной гипертензии (2013), диуретики остаются краеугольным камнем лечения этой патологии. С момента первого введения в рекомендательные документы ВОЗ в 1978 г. они до сих пор являются препаратами первой линии для начала терапии. Более того, понятие рефрактерной гипертензии и тяжелой гипертензии, основанное на дозах и числе применяемых без достаточного эффекта препаратов, требует наличия в составе терапии диуретика.

Ранее при выборе мочегонных средств предпочтение отдавалось группе тиазидных и тиазидоподобных средств, однако в последних рекомендациях указывается, что нет оснований предпочитать тот или иной диуретик. Это обосновывается данными ряда современных исследований и мета-анализов, а также отсутствием прямых сравнительных протоколов. Диуретики могут входить в состав комбинированной терапии с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция и β-блокаторами. В лечении резистентной гипертензии предпочтительны петлевые диуретики, если есть нарушение функции почек, которое в той или иной степени неизбежно при АГ II–III стадии.

Применение диуретика при АГ патогенетически обоснованно. Почка считается и виновницей, и жертвой этого заболевания, поскольку входит в порочные круги его развития. Задержка жидкости в связи с повышением солевой нагрузки ведет к системному ответу, приводящему к повышению общего периферического сопротивления сосудов. В норме при повышении АД почки мгновенно реагируют выведением натрия и жидкости, однако при практически любой форме АГ кривая давление–натрийурез смещена вправо. Больным для выделения тех же количеств натрия требуется больше времени и более высокое системное давление, чем здоровым людям.

Перегрузка объемом, один из ключевых механизмов повышения АД, считается опосредованной через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато­адреналовой системы. Гиперволемия приводит к росту, в первую очередь, систолического АД, увеличению постнагрузки на левый желудочек, его тоногенной дилатации и ремоделированию. Процессам ремоделирования способствует альдостерон, секреция которого усиливается по механизмам обратной связи, приобретающим патологическую роль. Задерживая жидкость, связываясь с минералокортикоидными рецепторами в тканях, в том числе в миокарде, альдостерон становится центральным компонентом патологической цепочки регулирования сердечно-сосудистой системы [2].

При работе с таким комплексом патофизиологических механизмов нужно использовать как прямое воздействие на собственно объем циркулирующей крови, так и на гуморальные системы, его изменяющие. Снижение систолического АД возможно прямо за счет уменьшения объема плазмы, снижение диастолического – опосредованно. Как указывается в Руководстве по кардиологии Браунвальда, все диуретики изначально снижают АД путем увеличения выведения натрия почками и снижения объема плазмы, внеклеточной жидкости и минутного объема сердца. Спустя 6–8 нед эти показатели возвращаются обратно к норме. В дальнейшем эффект снижения АД обусловлен сниженным периферическим сопротивлением сосудов, что отражает улучшение самого гемодинамического нарушения при АГ [2].

Выведение избыточной жидкости при гиперволемии снижает постнагрузку на миокард, прекращает действие компенсаторных механизмов, включая спазм сосудов, которые имеют эффект патологической адаптации на фоне нарушенной работы нейрогуморальных систем. Потому диуретики, в частности, петлевые, препятствуя реабсорбции воды в почках, напрямую уменьшают патологическое действие гиперволемического типа кровообращения.

По данным российского фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР IV, при АГ диуретики назначаются врачами в 18,9% случаев и находятся с β-блокаторами на втором месте после иАПФ (24,9%). Среди диуретиков в 18,4% случаев применяется торасемид [3]. Этот препарат стал результатом развития поколения петлевых диуретиков после фуросемида, буметанида и этакрината. Он приобрел ряд особенностей.

Торасемид имеет антиальдостероновый эффект. Это показано в ряде лабораторных и клинических протоколов, в частности, в исследовании TORIC, авторами Lopez и соавт. (2004), Veeraveedu и соавт. (2007) [4]. Альдостерон – важный компонент РААС, опосредующий ее патологические эффекты. Он один из главных медиаторов задержки натрия и воды, фиброза и ремоделирования тканей. Важно отметить, что альдостерон играет специальную роль в патогенезе рефрактерной и злокачественной АГ [5]. Наиболее ярко его эффект проявляется синдромом Пикеринга – рецидивирующим отеком легких у больных с двусторонним стенозом артерий почек. При этой патологии РААС играет ведущую роль, задерживая жидкость, усиливая диастолическую дисфункцию миокарда [6]. Применение диуретика с дополнительным свойством блокирования рецепторов альдостерона более чем логично.

В случае развития гипертензии с основным механизмом повышения объема циркулирующей крови и в других ситуациях преимущественно систолического повышения АД (в частности, при гипертонии пожилых) применение диуретика имеет прямое назначение: снизить объем плазмы.

Патогенетическое обоснование применения петлевых диуретиков с антиальдостероновым эффектом поддерживается экспертным мнением. На это указывают Tamargo и соавт. (2014) в обзоре по данной проблеме [7]. Антагонизм альдостерону является преимуществом вообще так называемых «новых» диуретиков, которые снижают риск внезапной смерти и выраженность протеинурии. Они являются чрезвычайно важными в ведении больных АГ и гиперволемических состояний [8]. Учитывая большое число коморбидностей – сочетанной сердечно-сосудистой патологии – плейотропный эффект более чем уместен и его учет обоснован.

Выбор мочегонного средства зависит от суммы факторов, самые важные из которых – патогенетическое влияние, фармакокинетика и переносимость. Наиболее распространены тиазидные и тиазидоподобные диуретики, однако не последнюю роль играют петлевые, поскольку их эффект довольно выражен. Кроме того, при сниженной функции почек (и особенно скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин) тиазидные диуретики оказываются неэффективны, и рекомендуется назначение петлевых. После появления петлевого диуретика торасемида можно говорить о том, что эта группа препаратов заняла серьезную нишу в длительной плановой терапии АГ.

Торасемид (Тригрим) – диуретик, почти полностью блокирующий реабсорбцию ионов натрия в толстом сегменте восходящей части петли Генле, что ведет к снижению осмотического давления внутриклеточной жидкости и уменьшению реабсорбции воды. Молекулы препарата обратимо связываются с контранспортером ионов натрия/хлора/калия в апикальной мембране клеток. Он имеет более продолжительное действие и ведет к меньшей степени потери калия, чем фуросемид. Фармакокинетика торасемида отличается от таковой у фуросемида. После приема внутрь торасемид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 ч. Биодоступность препарата приближается к 90%. Торасемид обладает более «мягким» эффектом, чем фуросемид, не вызывая частого обильного мочеиспускания вскоре после приема; продолжительность его действия – до 18 ч.

Торасемид метаболизируется в печени системой цитохрома Р450. Время полувыведения препарата и его метаболитов – 3–4 ч; хроническая почечная недостаточность не оказывает влияния на его метаболизм. Почками выводится 83% диуретика и его метаболитов. При недостаточности функции печени ввиду снижения метаболизма торасемида его концентрация повышается.

Оптимальное время для применения – утром после еды, перорально, в дозах от 2,5 до 40 мг/ сут. Эффективная доза при АГ 2,5–5 мг 1 раз/сут. При необходимости выведения жидкости – отечном синдроме различного генеза – обычная доза составляет 5 мг/сут и может быть постепенно расширена до 20–40 мг/сут, а в некоторых ситуациях – до 200 мг/сут. Препарат показан для длительной терапии так же, как и во время борьбы с отеками. Продолжают исследоваться особенности действия препарата, все более активно его использование в клинической практике. Так, Adam и соавт. (2015) по лабораторным данным показали, что торасемид тормозит альдостерон-синтазу (CYP11B2), тем самым, в отличие от фуросемида, предотвращает фиброз предсердий и развитие фибрилляции предсердий. Это действие было опосредовано снижением экспрессии фактора роста соединительной ткани и лизил-оксидазы – регулятора перекрестного сшивания коллагена [9].

Торасемид входит в рекомендации Евро­пейского кардиологического общества по лечению хронической и острой сердечной недостаточности. Его роль в лечении острой сердечной недостаточности показана в недавнем исследовании ASCEND-HF [10]. Авторы оценивали выбор диуретика и 30- и 180-дневную летальность больных. Назначение было нерандомизированным и соответствовало текущей практике. Всего были включены 4177 больных. Авторы отмечают, что 13% получавших торасемид в среднем имели более низкую фракцию выброса левого желудочка, более высокий креатинин и уровень натрий­уретического пептида, более выраженную гипотонию. Тем не менее торасемид показал такие же исходы и меньшее число неблагоприятных событий в сравнении с фуросемидом. Отношение рисков смерти в течение 30 дней было 0,89 [95% ДИ 0,62–1,29, р=0,55], в течение 180 дней 0,86 [95% ДИ 0,63–1,19, р=0,37].

Следует добавить, что применение диуретиков обычно несет с собой представление об их опасности, под которой в первую очередь понимают различные виды сдвигов метаболизма, приводящие к негативному результату. Данный вопрос исследовался швейцарскими авторами Haider и соавт. (2016). Они проанализировали данные 22 239 пациентов, госпитализированных по неотложным показаниям, без специального отбора. Из них 11,4% использовали 1 (8,5%), 2 (2,5%) или 3 (0,4%) диуретика. Анализ, проведенный по спиронолактону, торасемиду и хлорталидону показал, что ассоциации с более высоким риском смерти у них не было. Независимыми предикторами риска смерти были возраст и уровень креатинина. Авторы заключили, что применение диуретиков не связано с летальностью больных, госпитализированных по неотложным показаниям [11].

Развитие фармакотерапии требует от препаратов более высокий профиль безопасности наряду с повышением эффективности и селективности эффекта. Гетерогенная группа диуретиков продолжает разделяться, но уже не по механизму действия, а по клиническим данным их применения. Сегодня речь идет о персонализации терапии и ее адаптации к патогенезу синдромов у конкретного больного. Потому актуально применение препаратов, оптимально подходящих по своим свойствам тем механизмам, которые отвечают за клиническую картину заболевания. О персонализации использования диуретиков при АГ пишет в своих работах Mann и соавт. (2015, 2016). Важно учитывать генетические особенности метаболизма препаратов, однако не следует ограничиваться только этим. С чем связан ответ на препарат, кому требуется более мощный режим терапии, как снизить число нежелательных явлений и, собственно, какой препарат выбрать – такие вопросы стоят перед антигипертензивной терапией сегодня. К ним можно добавить параметры времени суток – особенности профиля АД, а также приверженность пациентов к терапии, которая зависит от числа применяемых таблеток и от кратности их назначения [12, 13].

Диуретики сохраняют лидирующие позиции в терапии АГ, несмотря на постоянно меняющиеся представления о патогенезе этой патологии. Появление петлевого диуретика торасемида позволяет проводить длительную терапию с хорошей переносимостью, не подвергая больного чрезмерному риску гипокалиемии или гиповолемии.