За последние 25 лет развитие наиболее социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) рассматривается с позиций сердечно-сосудистого континуума. Впервые данная концепция высказана в 1991 г. V.J. Dzau и E. Braunwald и в настоящее время является краеугольным камнем нашего понимания процессов развития важнейших ССЗ [13]. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе: от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до возникновения хронической сердечной недостаточности (СН), развития терминального поражения сердца [3, 5].

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – одна из важных проблем здравоохранения во всем мире. Постоянное усовершенствование методов лечения инфаркта миокарда (ИМ) привело к улучшению ближайшего и отдаленного прогноза [22]. Несмотря на это, дисфункция левого желудочка (ЛЖ) и острая СН развиваются достаточно часто, что ассоциируется, в первую очередь, с увеличением смертности [6, 37]. Заболеваемость первичным ОИМ в 2010 г. составила 134,0 случая на 100 тыс. населения (против 140,2 в 2008 г.), частота повторного ИМ – 25,6 случая на 100 тыс. населения (против 21,2 в 2008 г.). Как ни парадоксально, но улучшение лечения острого коронарного синдрома ведет к повышению не только выживаемости пациентов, но и к их «доживанию» до серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Эта ситуация описана как «парадокс в улучшении лечения ССЗ», или «ironic failure of success» [1]. К моменту выписки из клиники пациента, перенесшего ОИМ, патологические процессы в миокарде не заканчиваются. Остается высоким риск развития внезапной сердечной смерти (ВСС); ее частота составляет более 30% случаев, риск мозгового инсульта возрастает в 3–4 раза, риск дилатации ЛЖ – в 50–65% случаев с последующим развитием клинической СН, увеличивающей риск смерти в 3 раза. ОИМ – стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента в более ранние сроки. По данным исследований, от 20,4 до 33% пациентов с ОИМ имели клиническую СН уже при поступлении в стационар (класс II и выше по Killip), а у 38% пациентов она развилась в течение первых 5 дней [7, 24, 31]. Эпизоды СН в течение 30 дней после ИМ возникали у 59% пациентов [16].

В Глобальном реестре острого коронарного синдрома GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11 543 пациента из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявляли у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией [29]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность в 4 раза выше относительно пациентов с ИМ без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес – выше в 3 раза. Примерно каждый восьмой пациент с низкой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (<40%) умирал в пределах 16 мес после ОИМ [34].

Таким образом, пациент после ОИМ может умереть внезапно либо вследствие ремоделирования сердца, спровоцированного развитием «оглушенного миокарда», либо острой СН [4]. В связи с этим важное значение приобретает грамотное ведение больного после выписки из стационара на амбулаторно-поликлиническом этапе [2].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) имеет прямое отношение к регулированию функции ЛЖ и, соответственно, к возникновению СН, поэтому блокада РААС является одной из самых успешных медикаментозных стратегий по улучшению исходов у этих пациентов [7]. Фармакологические ингибиторы РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангио­тензина ІІ и антагонисты альдостерона (АА) – приводят к повышению выживаемости больных после перенесенного ИМ. Дополнительное использование АА в Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficasy and Survival Study (EPHESUS), Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) позволило сделать выводы о статистически значимом уменьшении летальности и смертности, что подчеркивает роль АА в уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СН [24, 25, 40].

Альдостерон – важный минералокортикоидный гормон, который секретируется корой надпочечников в ответ на стимуляцию ангиотензина ІІ, гиперкалиемию и кортикотропин. Это один из важнейших нейрогормональных медиаторов РААС в регулировании водного и калиевого балансов. Альдостерон также стимулирует рост фибробластов и синтез фибриллярного коллагена и, таким образом, играет важную роль в фиброзе сердца и сосудов и, соответственно, в ремоделировании ЛЖ. В настоящее время АА относят к классу І рекомендаций для пациентов с хронической СН и больных с дисфункцией ЛЖ или СН после перенесенного ИМ в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов / Американской ассоциации сердца [19, 23, 38]. Альдостерон, воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в первую очередь в почках) и неэпителиальных (в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, повышает артериальное давление (АД), увеличивает реабсорбцию натрия и задержку жидкости с одновременным снижением уровня калия [18]. Увеличение секреции альдостерона, в свою очередь, является ответом или на активацию РААС и повышение синтеза ангиотензина II, или на повышение уровня калия плазмы крови. Существует и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце, который влияет на процессы постинфарктного ремоделирования [17]. За физиологические эффекты альдостерона отвечают минералокортикоидные рецепторы (МР), которые присутствуют в эпителии почечных канальцев, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. К классическим эффектам активации МР относится, прежде всего, влияние на водно-электролитный баланс. При связывании альдостерона с этим типом МР происходят активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K+/Na+-АТФазы. Существуют и мембранные (неядерные) МР. Воздействие альдостерона на них способствует активации быстрых кальциевых каналов и экспрессии протеинкиназы С. Следует отметить, что классический АА спиронолактон, в отличие от эплеренона, не влияет на эти рецепторы [30]. Скорее всего, МР и являются основными его эффекторами альдостерона в альдостерончувствительных клетках – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. Установлена корреляция уровня альдостерона с массой миокарда ЛЖ, а стимуляция альдостероном гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а определяется прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [35]. Терапия АА вызывает уменьшение массы миокарда ЛЖ, улучшает его насосную функцию и, что важно, приводит к уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида, одного из главных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ у больных СН [10]. Еще одним механизмом, через который альдостерон может влиять на развитие ССЗ, является формирование эндотелиальной дисфункции. Показано, что повышенный уровень альдостерона ассоциируется с повышением жесткости артерий у лиц с артериальной гипертензией (АГ) [8]. У пациентов с СН лечение АА увеличивает степень вазодилатации в ответ на ацетилхолин, что связывают с повышением продукции эндогенного оксида азота [20]. Патогенетическая роль альдостерона в развитии ССЗ определяет значение АА в лечении этой патологии, в первую очередь в лечении АГ и СН. Наиболее известным и распространенным АА в нашей стране является спиронолактон, блокирующий как МР, так и рецепторы прогестерона и андрогены [21]. Эффективность спиронолактона у больных СН доказана в исследовании RALES. Его результаты послужили основой для включения АА в рекомендации по лечению СН в качестве дополнительных средств [19]. Но применение спиронолактона ограничивается развитием побочных эффектов – гиперкалиемии, гинекомастии, импотенции [14]. Снижение частоты побочных эффектов достигается увеличением селективности АА в отношении МР. Первым селективным АА является эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-a, 11-a эпоксидериват спиронорлактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени по сравнению с последним связывается с белками плазмы, что в итоге обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МР [12]. Эплеренон связывает МР более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдают увеличение концентрации альдостерона в плазме крови, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подав­ляется. Cродство эплеренона к МР несколько меньше, чем у спиронолактона. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам – менее 0,1%. Этим объясняется лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов [12]. Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата – 4–6 ч, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% препарата. Эплеренон метаболизируется цито­хромом CYP3А4. Препарат не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при совместном применении с лозартаном, амиодароном, метопрололом, симвастатином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекция дозировок [33]. Не выявлено и межлекарственного взаимодействия с варфарином и дигоксином. Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 ч после приема препарата. Эплеренон на 50% связывается с белками плазмы. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохраненной функцией почек наблюдают только при приеме эплеренона в дозе свыше 200 мг/сут [39].

В 2003 г. были опубликованы результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучали влияние терапии эплереноном в дополнение к стандартному лечению на прогноз больных, перенесших ОИМ, сопровождавшийся развитием СН. В испытании принимали участие 674 центра из 37 стран мира. Исследование охватило 6642 пациента с ИМ, имевших признаки СН (хрипы в легких, признаки застоя при рентгенографии, третий тон при аускультации) и систолической дисфункции ЛЖ (снижение ФВ менее 40%). Больных включали в исследование на 3–14-е сут от развития ИМ при условии клинической стабилизации. Начальная доза эплеренона составляла 25 мг/сут, через 4 нед от начала терапии при уровне калия крови не больше 5 ммоль/л дозу препарата увеличивали до 50 мг/сут. Средний срок наблюдения в исследовании EPHESUS составил 16 мес, исследование было остановлено досрочно ввиду явного преимущества эплеренона. Первичными конечными точками были время до смерти от любой причины, время до смерти от ССЗ и время до первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине, включая СН, повторный ИМ, инсульт или желудочковые аритмии. Вторичными конечными точками были все случаи смерти от сердечно-сосудистых и любых других причин и все госпитализации. Средняя доза препарата составила 43,5 мг/сут в группе плацебо и 42,6 мг/сут в группе эплеренона. Результаты исследования показали, что в группе эплеренона отмечали достоверное снижение общей смертности на 15% (14,4% в группе эплеренона по сравнению с 16,7% в группе плацебо), а также смертности и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами (26,7 по сравнению с 30%). Снижения риска возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин достигали за счет уменьшения частоты возникновения ВСС. В группе применения эплеренона отмечено также уменьшение количества госпитализаций от сердечно-сосудистых причин, причем в основном уменьшалось количество госпитализаций по поводу СН. В целом в группе эплеренона выявлено достоверное уменьшение общего количества конечных точек – всех случаев смерти и всех госпитализаций (1730 – в группе эплеренона и 1829 – в группе плацебо). Положительный эффект от приема эплеренона – снижение общей смертности – был более выражен у лиц, имевших в анамнезе АГ, нормальный уровень креатинина на момент рандомизации, у пациентов с высоким пульсовым АД (>45 мм рт. ст.) и у больных, принимавших иАПФ в сочетании с β-адреноблокаторами [27]. В исследовании EPHESUS показано, что эффект терапии эплереноном достигается уже на ранних сроках после ИМ. При анализе исходов на 30-е сут после рандомизации относительный риск общей смертности снизился на 31% (3,2% в группе эплеренона по сравнению с 4,6% в группе плацебо; Р=0,004). Отмечена тенденция к уменьшению риска всех сердечно-сосудистых событий (смерти и всех случаев госпитализации) на 13% (соответственно 8,6 и 9,9%; Р=0,074). При этом терапия эплереноном достоверно снижала сердечно-сосудистую смертность на 32% (Р=0,003). Наблюдали выраженную тенденцию к уменьшению риска возникновения ВСС (на 37%; Р=0,051) [26]. Отдельно проанализирована эффективность эплеренона в наиболее тяжелой группе (n=2106) – у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <30%). У этих больных эплеренон на 21% снижал общую смертность (Р=0,012) и уменьшал количество всех сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (Р=0,001), на 23% снизилась сердечно-сосудистая смертность (Р=0,008). Относительный риск ВСС уменьшился на 33% (Р=0,01), а смертность и количество госпитализаций по поводу острой СН уменьшились на 25% (Р=0,005). Наиболее значимое снижение риска регистрировали при анализе исходов через 30 сут терапии. Риск смерти от любой причины снизился на 43% (Р=0,002), риск возникновения сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций – на 29% (Р=0,006), риск ВСС – на 58% (Р=0,008) [35, 32]

Следует отметить, что в ходе выполнения рандомизированного клинического исследования, включавшего 134 больных с первым ИМ передней локализации и успешной реваскуляризацией с помощью тромболитической терапии, были получены данные о том, что сочетанное применение иАПФ и спиронолактона более эффективно для профилактики развития постинфарктного ремоделирования ЛЖ по сравнению с изолированным приемом иАПФ [15].

Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, проведено дополнительное фармакоэкономическое исследование. Учитывали стоимость медикаментов, затраты на амбулаторное лечение и госпитализацию, а также увеличение продолжительности жизни. Оказалось, что терапия эплереноном не только предупреждает неблагоприятные исходы, но и обладает экономической эффективностью [31]. Интересно отметить, что смертность в группе плацебо и влияние эплеренона на смертность оказались меньше, чем смертность и влияние на нее спиронолактона в исследовании RALES. Это может быть связано с тем, что в целом в исследовании EPHESUS участвовали пациенты с менее выраженной систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ в среднем составила 33 по сравнению с 25% в RALES). Кроме того, более низкий уровень смертности может быть связан с более широким использованием β-адреноблокаторов при СН, а также положительным влиянием процедур реваскуляризации у лиц с перенесенным ИМ. Результаты исследования EPHESUS, в том числе анализ риска неблагоприятных исходов в ранний период после ИМ (первые 30 сут), стали основанием для включения эплеренона в рекомендации по лечению больных с ОИМ [23]. Эплеренон необходимо назначать пациентам с ОИМ, имеющим клинические признаки СН (II–III класс по Killip) или со снижением ФВ ЛЖ <40%. Прием эплеренона должен начинаться после стабилизации параметров гемодинамики и продолжаться длительно после ОИМ в качестве средства вторичной профилактики осложнений. Как и у пациентов с СН, применение эплеренона у больных с перенесенным ИМ требует контроля уровня калия крови.

В многоцентровом рандомизированном исследовании ALBATROSS (Aldosterone Lethal Effects Blockade in Acute Myocardial Infarction Treated With or Without Reperfusion to Improve Outcome and Survival at Six Months’ Follow-Up) оценивали эффекты блокады МКР в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки ОИМ в течение 6 мес [9]. В данном исследовании были рандомизированы более 1,6 тыс. пациентов, госпитализированных с ОИМ с подъемом сегмента ST или с ОИМ без подъема сегмента ST, но с высоким риском развития неблагоприятных исходов (оценка по шкале Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI] 3 балла или более), которые госпитализируются в течение 72 ч после развития клинических проявлений ИМ. Первичная конечная точка исследования представляла собой комбинацию смерти, успешной реанимации при клинической смерти, фибрилляции желудочков/желудочковой тахикардии, СН или имплантации кардиовертера-дефибриллятора в течение 6 мес наблюдения. В отношении этой комбинированной первичной конечной точки не удалось выявить никаких достоверных различий между теми, кто получал только стандартную терапию или стандартное лечение в сочетании с АА. Более того, достоверных межгрупповых различий не было и по большинству вторичных конечных точек, включая такие, как частота возникновения значимых желудочковых нарушений ритма (6 и 5,6% соответственно), появление СН или ее прогрессирование (5,6 против 5,9%) или рецидив ИМ (1 против 0,6%). Тем не менее в запланированном анализе подгрупп было показано, что у 1229 пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST удалось достоверно уменьшить смертность при раннем назначении антагонистов МКР.

На основании данного исследования раннее лечение спиронолактоном не улучшает клинические исходы у пациентов после недавнего ИМ при отсутствии СН.

Таким образом, высокоселективный АА эплеренон, даже добавленный к стандартной терапии (иАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы), позволяет существенно снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая ВСС и общую смертность. Среди несомненных преимуществ эплеренона перед неселективными АА предыдущего поколения – лучшая переносимость и низкая частота нежелательных явлений, большая доказательная база (EPHESUS и EMPHASIS-HF, n≈10 006). Очевидно, что в рутинной клинической практике больным с ОИМ, осложненным клинической СН или дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 40%), начинать терапию эплереноном необходимо с первых дней (в исследовании EPHESUS с 3-х сут) после достижения гемодинамической стабильности (подтверждено международными рекомендациями и данными) в дозе 25 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу (50 мг/сут) и на длительный период, а сам эплеренон рассматривать в качестве эффективного средства вторичной профилактики.

В заключение хотелось бы отметить, что появление в России формы эплеренона Эспиро (производитель – фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша) по доступной цене увеличивает возможность широкого применения этого препарата в клинической практике.