Antagonists of mineralocorticoid receptors in myocardial infarction: focus on eplerenone


A.L. Khokhlov, Yu.V. Rybachkova

Yaroslavl state medical university, Department of clinical pharmacology, Yaroslav
Acute myocardial infarction is one of the important health problems throughout the world, the starting point for the development of heart failure, increasing the risk of death of a patient at an earlier date. Aldosterone is one of the most important neurohormonal mediators of the renin-angiotensin-aldosterone system in the regulation of water and potassium balance. Highly selective aldosterone antagonist eplerenone, even added to standard therapy, significantly reduces the risk of serious cardiovascular complications, including sudden cardiac death and overall mortality. Among the undoubted advantages of eplerenone before non-selective aldosterone antagonists of the previous generation there are better tolerability, low incidence of adverse events and a large evidence base.

За последние 25 лет развитие наиболее социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) рассматривается с позиций сердечно-сосудистого континуума. Впервые данная концепция высказана в 1991 г. V.J. Dzau и E. Braunwald и в настоящее время является краеугольным камнем нашего понимания процессов развития важнейших ССЗ [13]. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе: от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до возникновения хронической сердечной недостаточности (СН), развития терминального поражения сердца [3, 5].

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – одна из важных проблем здравоохранения во всем мире. Постоянное усовершенствование методов лечения инфаркта миокарда (ИМ) привело к улучшению ближайшего и отдаленного прогноза [22]. Несмотря на это, дисфункция левого желудочка (ЛЖ) и острая СН развиваются достаточно часто, что ассоциируется, в первую очередь, с увеличением смертности [6, 37]. Заболеваемость первичным ОИМ в 2010 г. составила 134,0 случая на 100 тыс. населения (против 140,2 в 2008 г.), частота повторного ИМ – 25,6 случая на 100 тыс. населения (против 21,2 в 2008 г.). Как ни парадоксально, но улучшение лечения острого коронарного синдрома ведет к повышению не только выживаемости пациентов, но и к их «доживанию» до серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Эта ситуация описана как «парадокс в улучшении лечения ССЗ», или «ironic failure of success» [1]. К моменту выписки из клиники пациента, перенесшего ОИМ, патологические процессы в миокарде не заканчиваются. Остается высоким риск развития внезапной сердечной смерти (ВСС); ее частота составляет более 30% случаев, риск мозгового инсульта возрастает в 3–4 раза, риск дилатации ЛЖ – в 50–65% случаев с последующим развитием клинической СН, увеличивающей риск смерти в 3 раза. ОИМ – стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента в более ранние сроки. По данным исследований, от 20,4 до 33% пациентов с ОИМ имели клиническую СН уже при поступлении в стационар (класс II и выше по Killip), а у 38% пациентов она развилась в течение первых 5 дней [7, 24, 31]. Эпизоды СН в течение 30 дней после ИМ возникали у 59% пациентов [16].

В Глобальном реестре острого коронарного синдрома GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11 543 пациента из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявляли у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией [29]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность в 4 раза выше относительно пациентов с ИМ без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес – выше в 3 раза. Примерно каждый восьмой пациент с низкой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (<40%) умирал в пределах 16 мес после ОИМ [34].

Таким образом, пациент после ОИМ может умереть внезапно либо вследствие ремоделирования сердца, спровоцированного развитием «оглушенного миокарда», либо острой СН [4]. В связи с этим важное значение приобретает грамотное ведение больного после выписки из стационара на амбулаторно-поликлиническом этапе [2].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) имеет прямое отношение к регулированию функции ЛЖ и, соответственно, к возникновению СН, поэтому блокада РААС является одной из самых успешных медикаментозных стратегий по улучшению исходов у этих пациентов [7]. Фармакологические ингибиторы РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангио­тензина ІІ и антагонисты альдостерона (АА) – приводят к повышению выживаемости больных после перенесенного ИМ. Дополнительное использование АА в Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficasy and Survival Study (EPHESUS), Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) позволило сделать выводы о статистически значимом уменьшении летальности и смертности, что подчеркивает роль АА в уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СН [24, 25, 40].

Альдостерон – важный минералокортикоидный гормон, который секретируется корой надпочечников в ответ на стимуляцию ангиотензина ІІ, гиперкалиемию и кортикотропин. Это один из важнейших нейрогормональных медиаторов РААС в регулировании водного и калиевого балансов. Альдостерон также стимулирует рост фибробластов и синтез фибриллярного коллагена и, таким образом, играет важную роль в фиброзе сердца и сосудов и, соответственно, в ремоделировании ЛЖ. В настоящее время АА относят к классу І рекомендаций для пациентов с хронической СН и больных с дисфункцией ЛЖ или СН после перенесенного ИМ в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов / Американской ассоциации сердца [19, 23, 38]. Альдостерон, воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в первую очередь в почках) и неэпителиальных (в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, повышает артериальное давление (АД), увеличивает реабсорбцию натрия и задержку жидкости с одновременным снижением уровня калия [18]. Увеличение секреции альдостерона, в свою очередь, является ответом или на активацию РААС и повышение синтеза ангиотензина II, или на повышение уровня калия плазмы крови. Существует и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце, который влияет на процессы постинфарктного ремоделирования [17]. За физиологические эффекты альдостерона отвечают минералокортикоидные рецепторы (МР), которые присутствуют в эпителии почечных канальцев, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. К классическим эффектам активации МР относится, прежде всего, влияние на водно-электролитный баланс. При связывании альдостерона с этим типом МР происходят активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K+/Na+-АТФазы. Существуют и мембранные (неядерные) МР. Воздействие альдостерона на них способствует активации быстрых кальциевых каналов и экспрессии протеинкиназы С. Следует отметить, что классический АА спиронолактон, в отличие от эплеренона, не влияет на эти рецепторы [30]. Скорее всего, МР и являются основными его эффекторами альдостерона в альдостерончувствительных клетках – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. Установлена корреляция уровня альдостерона с массой миокарда ЛЖ, а стимуляция альдостероном гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а определяется прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [35]. Терапия АА вызывает уменьшение массы миокарда ЛЖ, улучшает его насосную функцию и, что важно, приводит к уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида, одного из главных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ у больных СН [10]. Еще одним механизмом, через который альдостерон может влиять на развитие ССЗ, является формирование эндотелиальной дисфункции. Показано, что повышенный уровень альдостерона ассоциируется с повышением жесткости артерий у лиц с артериальной гипертензией (АГ) [8]. У пациентов с СН лечение АА увеличивает степень вазодилатации в ответ на ацетилхолин, что связывают с повышением продукции эндогенного оксида азота [20]. Патогенетическая роль альдостерона в развитии ССЗ определяет значение АА в лечении этой патологии, в первую очередь в лечении АГ и СН. Наиболее известным и распространенным АА в нашей стране является спиронолактон, блокирующий как МР, так и рецепторы прогестерона и андрогены [21]. Эффективность спиронолактона у больных СН доказана в исследовании RALES. Его результаты послужили основой для включения АА в рекомендации по лечению СН в качестве дополнительных средств [19]. Но применение спиронолактона ограничивается развитием побочных эффектов – гиперкалиемии, гинекомастии, импотенции [14]. Снижение частоты побочных эффектов достигается увеличением селективности АА в отношении МР. Первым селективным АА является эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-a, 11-a эпоксидериват спиронорлактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени по сравнению с последним связывается с белками плазмы, что в итоге обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МР [12]. Эплеренон связывает МР более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдают увеличение концентрации альдостерона в плазме крови, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подав­ляется. Cродство эплеренона к МР несколько меньше, чем у спиронолактона. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам – менее 0,1%. Этим объясняется лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов [12]. Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата – 4–6 ч, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% препарата. Эплеренон метаболизируется цито­хромом CYP3А4. Препарат не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при совместном применении с лозартаном, амиодароном, метопрололом, симвастатином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекция дозировок [33]. Не выявлено и межлекарственного взаимодействия с варфарином и дигоксином. Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 ч после приема препарата. Эплеренон на 50% связывается с белками плазмы. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохраненной функцией почек наблюдают только при приеме эплеренона в дозе свыше 200 мг/сут [39].

В 2003 г. были опубликованы результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучали влияние терапии эплереноном в дополнение к стандартному лечению на прогноз больных, перенесших ОИМ, сопровождавшийся развитием СН. В испытании принимали участие 674 центра из 37 стран мира. Исследование охватило 6642 пациента с ИМ, имевших признаки СН (хрипы в легких, признаки застоя при рентгенографии, третий тон при аускультации) и систолической дисфункции ЛЖ (снижение ФВ менее 40%). Больных включали в исследование на 3–14-е сут от развития ИМ при условии клинической стабилизации. Начальная доза эплеренона составляла 25 мг/сут, через 4 нед от начала терапии при уровне калия крови не больше 5 ммоль/л дозу препарата увеличивали до 50 мг/сут. Средний срок наблюдения в исследовании EPHESUS составил 16 мес, исследование было остановлено досрочно ввиду явного преимущества эплеренона. Первичными конечными точками были время до смерти от любой причины, время до смерти от ССЗ и время до первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине, включая СН, повторный ИМ, инсульт или желудочковые аритмии. Вторичными конечными точками были все случаи смерти от сердечно-сосудистых и любых других причин и все госпитализации. Средняя доза препарата составила 43,5 мг/сут в группе плацебо и 42,6 мг/сут в группе эплеренона. Результаты исследования показали, что в группе эплеренона отмечали достоверное снижение общей смертности на 15% (14,4% в группе эплеренона по сравнению с 16,7% в группе плацебо), а также смертности и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами (26,7 по сравнению с 30%). Снижения риска возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин достигали за счет уменьшения частоты возникновения ВСС. В группе применения эплеренона отмечено также уменьшение количества госпитализаций от сердечно-сосудистых причин, причем в основном уменьшалось количество госпитализаций по поводу СН. В целом в группе эплеренона выявлено достоверное уменьшение общего количества конечных точек – всех случаев смерти и всех госпитализаций (1730 – в группе эплеренона и 1829 – в группе плацебо). Положительный эффект от приема эплеренона – снижение общей смертности – был более выражен у лиц, имевших в анамнезе АГ, нормальный уровень креатинина на момент рандомизации, у пациентов с высоким пульсовым АД (>45 мм рт. ст.) и у больных, принимавших иАПФ в сочетании с β-адреноблокаторами [27]. В исследовании EPHESUS показано, что эффект терапии эплереноном достигается уже на ранних сроках после ИМ. При анализе исходов на 30-е сут после рандомизации относительный риск общей смертности снизился на 31% (3,2% в группе эплеренона по сравнению с 4,6% в группе плацебо; Р=0,004). Отмечена тенденция к уменьшению риска всех сердечно-сосудистых событий (смерти и всех случаев госпитализации) на 13% (соответственно 8,6 и 9,9%; Р=0,074). При этом терапия эплереноном достоверно снижала сердечно-сосудистую смертность на 32% (Р=0,003). Наблюдали выраженную тенденцию к уменьшению риска возникновения ВСС (на 37%; Р=0,051) [26]. Отдельно проанализирована эффективность эплеренона в наиболее тяжелой группе (n=2106) – у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <30%). У этих больных эплеренон на 21% снижал общую смертность (Р=0,012) и уменьшал количество всех сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (Р=0,001), на 23% снизилась сердечно-сосудистая смертность (Р=0,008). Относительный риск ВСС уменьшился на 33% (Р=0,01), а смертность и количество госпитализаций по поводу острой СН уменьшились на 25% (Р=0,005). Наиболее значимое снижение риска регистрировали при анализе исходов через 30 сут терапии. Риск смерти от любой причины снизился на 43% (Р=0,002), риск возникновения сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций – на 29% (Р=0,006), риск ВСС – на 58% (Р=0,008) [35, 32]

Следует отметить, что в ходе выполнения рандомизированного клинического исследования, включавшего 134 больных с первым ИМ передней локализации и успешной реваскуляризацией с помощью тромболитической терапии, были получены данные о том, что сочетанное применение иАПФ и спиронолактона более эффективно для профилактики развития постинфарктного ремоделирования ЛЖ по сравнению с изолированным приемом иАПФ [15].

Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, проведено дополнительное фармакоэкономическое исследование. Учитывали стоимость медикаментов, затраты на амбулаторное лечение и госпитализацию, а также увеличение продолжительности жизни. Оказалось, что терапия эплереноном не только предупреждает неблагоприятные исходы, но и обладает экономической эффективностью [31]. Интересно отметить, что смертность в группе плацебо и влияние эплеренона на смертность оказались меньше, чем смертность и влияние на нее спиронолактона в исследовании RALES. Это может быть связано с тем, что в целом в исследовании EPHESUS участвовали пациенты с менее выраженной систолической дисфункцией (ФВ ЛЖ в среднем составила 33 по сравнению с 25% в RALES). Кроме того, более низкий уровень смертности может быть связан с более широким использованием β-адреноблокаторов при СН, а также положительным влиянием процедур реваскуляризации у лиц с перенесенным ИМ. Результаты исследования EPHESUS, в том числе анализ риска неблагоприятных исходов в ранний период после ИМ (первые 30 сут), стали основанием для включения эплеренона в рекомендации по лечению больных с ОИМ [23]. Эплеренон необходимо назначать пациентам с ОИМ, имеющим клинические признаки СН (II–III класс по Killip) или со снижением ФВ ЛЖ <40%. Прием эплеренона должен начинаться после стабилизации параметров гемодинамики и продолжаться длительно после ОИМ в качестве средства вторичной профилактики осложнений. Как и у пациентов с СН, применение эплеренона у больных с перенесенным ИМ требует контроля уровня калия крови.

В многоцентровом рандомизированном исследовании ALBATROSS (Aldosterone Lethal Effects Blockade in Acute Myocardial Infarction Treated With or Without Reperfusion to Improve Outcome and Survival at Six Months’ Follow-Up) оценивали эффекты блокады МКР в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки ОИМ в течение 6 мес [9]. В данном исследовании были рандомизированы более 1,6 тыс. пациентов, госпитализированных с ОИМ с подъемом сегмента ST или с ОИМ без подъема сегмента ST, но с высоким риском развития неблагоприятных исходов (оценка по шкале Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI] 3 балла или более), которые госпитализируются в течение 72 ч после развития клинических проявлений ИМ. Первичная конечная точка исследования представляла собой комбинацию смерти, успешной реанимации при клинической смерти, фибрилляции желудочков/желудочковой тахикардии, СН или имплантации кардиовертера-дефибриллятора в течение 6 мес наблюдения. В отношении этой комбинированной первичной конечной точки не удалось выявить никаких достоверных различий между теми, кто получал только стандартную терапию или стандартное лечение в сочетании с АА. Более того, достоверных межгрупповых различий не было и по большинству вторичных конечных точек, включая такие, как частота возникновения значимых желудочковых нарушений ритма (6 и 5,6% соответственно), появление СН или ее прогрессирование (5,6 против 5,9%) или рецидив ИМ (1 против 0,6%). Тем не менее в запланированном анализе подгрупп было показано, что у 1229 пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST удалось достоверно уменьшить смертность при раннем назначении антагонистов МКР.

На основании данного исследования раннее лечение спиронолактоном не улучшает клинические исходы у пациентов после недавнего ИМ при отсутствии СН.

Таким образом, высокоселективный АА эплеренон, даже добавленный к стандартной терапии (иАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы), позволяет существенно снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая ВСС и общую смертность. Среди несомненных преимуществ эплеренона перед неселективными АА предыдущего поколения – лучшая переносимость и низкая частота нежелательных явлений, большая доказательная база (EPHESUS и EMPHASIS-HF, n≈10 006). Очевидно, что в рутинной клинической практике больным с ОИМ, осложненным клинической СН или дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 40%), начинать терапию эплереноном необходимо с первых дней (в исследовании EPHESUS с 3-х сут) после достижения гемодинамической стабильности (подтверждено международными рекомендациями и данными) в дозе 25 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу (50 мг/сут) и на длительный период, а сам эплеренон рассматривать в качестве эффективного средства вторичной профилактики.

В заключение хотелось бы отметить, что появление в России формы эплеренона Эспиро (производитель – фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша) по доступной цене увеличивает возможность широкого применения этого препарата в клинической практике.


About the Autors


Khokhlov Aleksandr Leonidovich, MD, professor, Head of Department of clinical pharmacology, Head of Center for clinical and pharmacological studies, Yaroslavl state medical university; Deputy Chairman of the Council of ethics of Ministry of Health, Chief freelance clinical pharmacologist of Central Federal district. Address: 150000, Yaroslavl, 5 Revolyutsionnaya St. Tel.: +74852460935. E-mail: al460935@yandex.ru

Rybachkova Yuliya Vladimirovna, PhD, Department of clinical pharmacology, Yaroslavl state medical university. Address: 150000, Yaroslavl, 5 Revolyutsionnaya St. Tel.: +74852460935. E-mail: julia3111@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа