ВВЕДЕНИЕ

С 2019 г. в России идет реализация национального проекта «Демография», одной из составляющих которого является федеральная программа «Разработка и реализация системной поддержки и повышения качества жизни граждан старшего поколения». Остеопороз (ОП) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости лиц старше 50 лет. Так, экстраполяция эпидемиологических данных по распространенности ОП в России, полученных в конце прошлого века, на население этой возрастной категории показала, что ожидаемое число пациентов с этим заболеванием составляет 14 млн, или 10% всего населения. К 2035 г. прогнозируется рост числа случаев ОП, что связано в первую очередь с увеличением продолжительности жизни [1].

Социальная значимость ОП связана с его основными клиническими проявлениями – низкоэнергетическими (произошедшими при минимальной травме) переломами тел позвонков и костей периферического скелета, которые влекут за собой большие материальные затраты в области здравоохранения. Так, усредненная стоимость 1 года лечения ОП, осложненного переломом, в 2014 г. составляла 61 151 руб.; наиболее дорогостоящей была терапия пациентов с переломом проксимального отдела бедренной кости, наименее затратной – при переломе дистального отдела предплечья [2]. По расчетным данным, только прямые расходы на лечение основных остеопоротических переломов в России в 2018 г. могли достигать более 48 млрд руб. [3].

На фоне произошедших остеопоротических переломов наблюдается значимое ухудшение качества жизни пациентов, а его восстановление происходит только через 12–24 мес в зависимости от локализации перелома. При этом выраженные психоэмоциональные нарушения с преобладанием признаков тревожных расстройств сохраняются в течение более длительного периода, особенно у лиц с переломами позвонков [4]. Переломы проксимального отдела бедра не только ухудшают качество жизни, но без проведения оперативного лечения зачастую приводят и к летальному исходу [1].

Для снижения частоты остеопоротических переломов, улучшения качества жизни, а также уменьшения смертности и экономической нагрузки на систему здравоохранения необходимо раннее выявление лиц с ОП и назначение им медикаментозной терапии. Большая роль в диагностике и лечении этого заболевания в настоящее время отводится врачам первичного звена.

ДИАГНОСТИКА ОСТЕОПОРОЗА

К критериям диагностики ОП относятся:

1) наличие патологических переломов крупных костей скелета (бедренной кости, тел позвонков, множественных переломов);

2) высокая индивидуальная 10-летняя вероятность основных остеопоротических переломов, рассчитанная по FRAX;

3) снижение минеральной плотности кости (МПК) на 2,5 и более стандартных отклонений (СО) по Т-критерию в шейке бедренной кости и/ или в проксимальном отделе бедренной кости в целом и/или в поясничных позвонках [5].

Сбор анамнеза, в том числе опрос пациента насчет наличия переломов, имеет первостепенное значение для диагностики ОП. Переломы периферических костей с выраженной клинической картиной, включая боль и нарушение функции, диагностируются рентгенологически. Острый болевой синдром в спине также позволяет заподозрить перелом позвонка и направить больного для подтверждения диагноза на рентгенографию позвоночника в боковой проекции. В то же время большое количество деформаций позвонков при ОП может протекать без острой симптоматики и сопровождаться только чувством усталости в спине, снижением роста и изменением осанки. В таком случае ОП может длительно оставаться не диагностированным, а в качестве возможного источника боли предполагаться иная причина, например, остеохондроз позвоночника или неспецифическая боль в спине. Пациентов, у которых на приеме выявлено снижение роста на 4 см по сравнению с ростом в молодом возрасте или на 2 см за последние 1–3 года, необходимо направлять на рентгенографию позвоночника с последующим морфометрическим анализом и расчетом индекса деформации [6].

Остеопоротические переломы часто возникают у больных, принимающих глюкокортикоиды (ГК) 3 и более мес. Так, в течение первого года после начала такой терапии они происходят у каждого пятого пациента, а при более длительном пероральном приеме ГК доля лиц с переломами увеличивается до 50% [7]. С учетом этого прием ГК является одним из показаний для проведения рентгеноморфометрии позвоночника. Кроме того, рентгенография должна выполняться пациентам c диагностированными переломами другой локализации и лицам с длительно протекающим некомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа (СД2) или получающим инсулинотерапию, так как у них риск развития переломов позвонков существенно повышен [8–10]. После выполнения первого исследования показанием для повторной рентгенографии может служить документально подтвержденное дальнейшее снижение роста, а также возникновение или усиление боли в спине, изменение осанки. В качестве альтернативы рентгенологическому исследованию могут выступать компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника Th4–L5 [5].

Следует помнить, что повышенная хрупкость костей скелета может быть связана не только с наличием у пациента ОП, поэтому в последующем необходимо исключить все другие возможные причины переломов (например, гиперпаратиреоз, множественную миелому, онкопатологию с метастазами в кости и др.): для этого изучается анамнез, проводятся клинический и биохимический анализ крови, также возможно направление пациента на КТ, МРТ или сцинтиграфию скелета.

В настоящее время не рекомендуется устанавливать диагноз ОП на основании выявления повышенной прозрачности костной ткани на стандартных рентгенограммах различных участков скелета у пациентов без компрессионных переломов тел позвонков.

Другим критерием постановки диагноза ОП у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет является наличие высокого риска переломов, оцененный по FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=rs). Соответствующая анкета содержит 12 вопросов, при этом последний вопрос – минеральная плотность кости (МПК) в области шейки бедра – является не обязательным (рис. 1). Для конкретного человека рассчитывается индивидуальная 10-летняя вероятность 4 основных патологических переломов (позвонка, бедренной, плечевой и лучевой костей). В последующем полученный результат сравнивается с российским порогом вмешательства, и если он превышает точку терапевтического вмешательства для соответствующего возраста, то у пациента диагностируется высокий риск переломов и ему показано назначение лечения ОП независимо от результата рентгеновской денситометрии (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA; рис. 2).

При возможности проведения в поликлинике DXA пациентам с умеренным риском переломов, у которых результат подсчета по алгоритму FRAX попал в оранжевую (среднюю) зону (рис. 2), рекомендованы денситометрия проксимального отдела бедра и последующий перерасчет риска с включением таких параметров, как значение МПК или Т-критерия шейки бедра. Если после этого пациент попал в зону выше точки вмешательства, ему показано назначение терапии, а если ниже или в зеленую зону – меры по профилактике ОП.

Пациентам, принимающим ГК в течение 3 мес в дозе 7,5 мг/сут и более в пересчете на преднизолон, рекомендуется увеличивать индивидуальную 10-летнюю вероятность основных остеопоротических переломов на 15%, после чего сравнивать с порогом терапевтического вмешательства [5].

Следует помнить, что инструмент FRAX имеет ряд ограничений: он не используется у молодых людей и детей; не валидизирован для пациентов, ранее получавших или получающих на момент обращения препараты для лечения ОП. Отметим, однако, что пациенты, прекратившие прием таких препаратов 1 год и более назад (для бисфосфонатов – 2 года), могут считаться нелечеными [11]. FRAX не учитывает МПК позвоночника, наличие в анамнезе множественных переломов, количество выкуриваемых сигарет, влияние СД2 на риск переломов.

Кроме вышеописанных критериев ОП, диагноз можно поставить на основании выявления сниженной МПК при рентгеноденситометрии проксимального отдела бедренной кости и/или поясничного отдела позвоночника в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1994 г: Т-критерий ≤-2,5 СО хотя бы в одной из областей измерения (поясничный отдел позвоночника, шейка бедра или общий показатель бедра). Диагностировать ОП в поясничном отделе позвоночника при выявлении низкой МПК только в одном позвонке нельзя; таких позвонков должно быть от двух до четырех.

Пациентам с низкоэнергетическими переломами в анамнезе и/или высоким риском переломов по FRAX, которым планируется назначение лечения ОП, денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра может быть проведена для дальнейшей динамической оценки эффективности терапии.

ЛАБОРАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Всем пациентам также рекомендуется выполнение лабораторного обследования, включающего общий и биохимический анализ крови (общий кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, глюкоза, креатинин с подсчетом скорости клубочковой фильтрации), однако поставить диагноз ОП на основании только лабораторных тестов нельзя.

Результаты лабораторного исследования позволяют заподозрить/установить другую причину повышенной хрупкости скелета или уточнить противопоказания к назначению той или иной терапии. При выявлении любых отклонений необходимо более углубленное обследование (табл. 1).

Определение маркеров костного обмена в крови (С-концевого телопептида и/или N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа) можно использовать для оценки эффективности лечения и приверженности терапии [12]. Достаточно оценивать только один маркер, но анализ должен быть сделан в одной и той же лаборатории с использованием одинаковых реактивов. Снижение С-концевого телопептида (СТХ) при лечении антирезорбтивными препаратами или увеличение N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP) на фоне применения терипаратида менее чем на 25% должно быть расценено как отсутствие ответа на терапию или плохая приверженность пациента к лечению [13].

Высокие показатели маркеров костного ремоделирования предсказывают более быструю потерю костной ткани, однако на сегодня не существует порога вмешательства для конкретного пациента, поэтому не рекомендуется их использовать для прогнозирования риска переломов и назначения лечения [5].

Уровень маркеров костеобразования и костеразрушения до начала лечения не может влиять на выбор терапии по механизму действия. Это связано с тем, что, например, не было выявлено зависимости между уровнем маркеров костного ремоделирования перед началом лечения и степенью эффективности алендроновой кислоты для предупреждения переломов или прибавки МПК [14]. А анаболический препарат терипаратид эффективно снижал риск переломов у пациентов с ОП после произошедшего перелома, у которых уровень маркеров костного ремоделирования был повышен [15].

Таким образом, определение маркеров костного ремоделирования служит лишь дополнительным методом обследования при принятии решения о начале терапии ОП для последующей оценки эффективности лечения и приверженности к нему пациента, но не для выбора препарата в зависимости от его влияния на костный обмен.

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН ДО МЕНОПАУЗЫ И МУЖЧИН МОЛОЖЕ 50 ЛЕТ

В указанной возрастной группе диагностика ОП не должна проводиться лишь на основании денситометрических критериев. Международное общество по клинической денситометрии (ISCD) рекомендует вместо T-критерия использовать Z-критерий: при его значениях -2,0 СО и ниже следует давать определение «низкая МПК для данного хронологического возраста» или «ниже ожидаемых по возрасту значений», а при значениях выше -2,0 СО – «в пределах ожидаемых по возрасту значений». Критерии ВОЗ могут применяться у женщин в перименопаузе [16].

Диагноз ОП может быть поставлен только у лиц с клинически значимыми хрупкими переломами (проксимального отдела бедра или позвонков) или в случае других низкоэнергетических переломов в сочетании с низкой МПК. Измерение МПК рекомендуется лицам с известными вторичными причинами ОП или хрупкими переломами в анамнезе; особое внимание следует уделять репродуктивной дисфункции – аменорее у женщин и гипогонадизму у мужчин. Генетическое обследование следует выполнять при подозрении на наследственное заболевание, основанном как на семейном анамнезе, так и дополнительных клинических признаках, указывающих на моногенетическое заболевание костей [17].

Этиологическое лечение должно быть начато у лиц с вторичной причиной ОП. Всем пациентам показан прием препаратов кальция и витамина D, при этом факторы риска (курение, кофеин, алкоголь) по возможности должны быть скорректированы, а потребление белка, физическая активность, вес и дефицит половых стероидов – нормализованы [18].

ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА

Для лечения ОП в настоящее время в России применяются препараты как с антирезорбтивным, так и анаболическим действием (табл. 2). Все лекарства доказали свою эффективность в отношении снижения риска переломов в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (РКИ). Проведенные в последующем многочисленные метаанализы подтвердили их противопереломное действие.

К антирезорбтивным средствам относятся бисфосфонаты и деносумаб. Бисфосфонаты могут использоваться для предупреждения патологических переломов и повышения МПК у пациентов с постменопаузальным ОП (алендроновая, ризедроновая, ибандроновая и золедроновая кислоты), лечения ОП у мужчин (алендроновая и золедроновая кислоты), при глюкокортикоидном ОП (алендроновая и золедроновая кислоты). Золедроновую кислоту в дозе 5 мг 1 раз в год дополнительно рекомендуется назначать после хирургического лечения по поводу патологического перелома проксимального отдела бедра для предупреждения новых переломов и улучшения выживаемости пациентов, что было продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном исследовании HORIZON RFT [19].

Терапия ОП может назначаться в любой последовательности на усмотрение врача и с учетом пожеланий пациента по режиму дозирования. Решение о применении таблетированных или парентеральных форм антирезорбтивных препаратов принимается индивидуально исходя из анализа соотношения преимуществ к риску нежелательных реакций [5].

Российские эксперты разработали алгоритм выбора терапии ОП при оказании первичной медико-санитарной помощи и организации льготного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи. Пациентов с ОП эксперты условно разделили на имеющих умеренный или высокий риск переломов (уровень доказательности D – мнение членов Экспертного совета) [20].

К лицам с умеренным риском рекомендовано относить пациентов с ОП без переломов в анамнезе, у которых выявлено снижение МПК больше чем на 2,5 СО по Т-критерию или имеющих 10-летний риск основных остеопоротических переломов по FRAX выше порога вмешательства, а также пациентов с одним низкоэнергетическим переломом (кроме перелома позвонка или проксимального отдела бедренной кости) при МПК в зоне остеопении или в норме (Т-критерий более -2,5 СО) или 10-летнем риске основных переломов по FRAX ниже 30%. У этой категории пациентов эксперты считают целесообразным начинать лечение с пероральных бисфосфонатов (алендроновая или ризедроновая кислоты 1 раз в неделю или ибандроновая кислота 1 раз в месяц), а оптимальная продолжительность терапии должна составлять не менее 5 лет при хорошей переносимости и приверженности пациента к лечению [20].

При достижении клинического эффекта (отсутствие переломов за время приема препарата, прирост или стабилизация МПК на уровне >-2,0 СО по Т-критерию) может быть сделан перерыв в лечении до 2 лет. Однако пациенты должны находиться под ежегодным диспансерным наблюдением для возможности возобновления терапии в случае возникновения перелома при низком уровне травмы или отрицательной динамики при денситометрическом контроле [20]. Максимальный период приема пероральных бисфосфонатов составляет 10 лет [21].

При противопоказаниях к назначению пероральных бисфосфонатов (стриктура пищевода, ахалазия, заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, неспособность больного стоять или сидеть прямо по крайней мере 30 мин после приема препарата) лечение рекомендуется начинать сразу с парентеральных антирезорбтивных средств. Среди бисфосфонатов это ибандроновая кислота, которая выпускается в форме раствора для внутривенного струйного введения (применяется 1 раз в 3 мес), или золедроновая кислота для внутривенного капельного введения (1 раз в год). Противопоказанием к использованию как парентеральных, так и пероральных бисфосфонатов является нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации <35 мл/ мин), гипокальциемия.

Кроме бисфосфонатов, антирезорбтивным действием обладает генно-инженерный биологический препарат деносумаб, который является полным человеческим моноклональным антителом. В отличие от парентеральных бисфосфонатов он вводится подкожно с режимом дозирования 1 раз в 6 мес. Деносумаб может назначаться для преду­преждения патологических переломов и повышения МПК у женщин с постменопаузальным ОП, у мужчин с повышенным риском переломов, при глюкокортикоидном ОП, а также для предупреждения потери МПК и переломов в отсутствие костных метастазов у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию [5].

Деносумаб рекомендуется назначать пациентам с большой потерей МПК в кортикальной кости, а также больным, у которых лечение бисфосфонатами было неэффективно или не позволило достичь желаемой прибавки МПК. Это связано с тем, что, в отличие от бисфосфонатов, которые накапливаются в местах активного ремоделирования (трабекулярная кость), деносумаб равномерно распределяется как в трабекулярной, так и кортикальной кости. Деносумаб может применяться у пациентов с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации <35 мл/мин) [5].

Лечение парентеральными препаратами назначается, как правило, на 3 года, а затем при достижении клинического эффекта после применения золедроновой или ибандроновой кислоты возможны так называемые лекарственные каникулы, подобные тем, что были описаны выше для пер­оральных бисфосфонатов [20].

По окончании лечения деносумабом описано увеличение риска переломов позвонков, особенно у лиц, уже имевших их в анамнезе. Это связано с тем, что, в отличие от бисфосфонатов, которые связываются с гидроксиапатитом кости и длительно в ней находятся, действие деносумаба обратимо после полной элиминации его из крови. Поэтому для поддержания достигнутого эффекта необходимо перевести пациента на бисфосфонаты: с этой целью может быть назначена алендроновая кислота на один год через 6 мес после последней инъекции деносумаба или золедроновая кислота однократно через 8 мес [22].

К группе высокого риска эксперты рекомендуют относить пациентов, перенесших перелом позвонка, проксимального отдела бедра или два и более периферических переломов при любой величине МПК и независимо от показателя риска переломов по FRAX. Кроме того, в эту группу должны входить лица, перенесшие хотя бы один перелом и имеющие МПК по Т-критерию -2,5 СО и менее в поясничном отделе позвоночника и/или проксимальном отделе бедра. Также сюда следует относить людей с 10-летним риском основных переломов по FRAX 30% и более [19]. У таких пациентов рекомендуется начинать лечение сразу с парентеральных препаратов: бисфосфонатов (золедроновая или ибандроновая кислоты), деносумаба или терипаратида. По сравнению с парентеральными бисфосфонатами деносумаб имеет преимущества при значительном снижении МПК (Т-критерий ниже -3,5 СО).

При множественных компрессионных переломах позвонков и других костей скелета, а также при неэффективности или непереносимости антирезорбтивной терапии следует назначить терипаратид. Этот препарат имеет анаболическое действие на кость при интермиттирующем подкожном введении 20 мкг 1 раз/сут. Проведенные клинические рандомизированные исследования продемонстрировали его эффективность у женщин в постменопаузе с патологическими переломами тел позвонков в анамнезе независимо от исходного снижения МПК, предшествующих переломов и возраста [23], у мужчин с ОП [24] и пациентов с глюкокортикоидным ОП [25]. Перед назначением терипаратида необходимо исключить наличие у пациента гиперкальциемии, повышения уровня щелочной фосфатазы неясного генеза, гиперпаратиреоза и других метаболических заболеваний скелета (кроме самого ОП), а также онкологических заболеваний и метастазов в кости.

Терапия терипаратидом может продолжаться не более 24 мес, при этом перерыв в лечении по различным причинам, в том числе связанный с COVID-19, не должен превышать 3 мес. Для закрепления достигнутого увеличения МПК рекомендуется назначить препараты, обладающие антирезорбтивным действием, – деносумаб для дальнейшего прироста МПК или золедроновую кислоту для сохранения достигнутого эффекта [5].

В настоящее время не рекомендуется использовать стронция ранелат в рутинной практике для лечения ОП ввиду высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и тромбоэмболии на фоне его приме. Назначение этого лекарственного средства возможно только пациентам с тяжелым ОП, когда ни один другой препарат не подходит [5]. В качестве меры предосторожности врачу следует проводить оценку сердечно-сосудистого риска перед назначением стронция ранелата и каждые 6 мес на протяжении всего периода лечения этим препаратом [26].

Антиостеопоротическое лечение должно проводиться на фоне приема кальция (500–1000 мг/ сут) и нативного витамина D3 (минимум 800 МЕ/ сут), так как по результатам многочисленных РКИ именно при такой схеме терапии доказана эффективность как антирезорбтивных, так анаболических препаратов [5].

Вместо нативного витамина D (колекальциферола) можно использовать альфакальцидол, который имеет преимущество для назначения у пожилых лиц с высоким риском падений [27]. Прием активных метаболитов витамина D по сравнению с колекальциферолом приводил к большему приросту МПК, а также снижению риска переломов позвонков и периферических костей как при первичном, так и глюкокортикоидном ОП [7]. Альфакальцидол можно использовать как совместно с бисфосфонатами, так и в качестве монотерапии при глюкокортикоидном ОП [7]. При лечении активными метаболитами витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) возможно развитие гиперкальциемии и гиперкальциурии, поэтому они должны применяться только под регулярным врачебным контролем [5].

Пациентам с переломами тел позвонков, бедренной кости или множественными переломами в анамнезе, а также с риском основных переломов по FRAX 30% и более рекомендуется продолжать непрерывное длительное лечение ОП золедроновой кислотой или внутривенной формой ибандроновой кислоты не менее 6 лет. После этого при достижении клинического эффекта (стабилизации или повышении МПК и отсутствии новых переломов) можно временно прекратить терапию с последующим динамическим ежегодным наблюдением. В случае снижения МПК или развития нового перелома лечение следует возобновить.

В настоящее время существует мало данных о том, какова должна быть тактика через 6 лет непрерывного лечения, поэтому решение для каждого конкретного больного должно приниматься индивидуально [19]. Лечение деносумабом может продолжаться до 10 лет, поскольку в течение этого времени его применение эффективно и безопасно [28, 29]; после отмены препарата, как говорилось выше, необходимо перевести пациента на бисфосфонаты.

Одним из важных моментов лечения ОП является определение срока после низкоэнергетического перелома, через который можно начинать анти­остеопоротическую терапию. Другой существенный вопрос – надо ли при уже проходящем лечении отменять препарат до тех пор, пока не произошла консолидация костей? Исследования, проведенные с использованием антирезорбтивных лекарственных средств, показали отсутствие их негативного эффекта на заживление переломов [28, 29], а применение терипаратида сопровождалось более быстрым образованием костной мозоли по сравнению со сроками естественной регенерации или на фоне приема бисфосфонатов [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе реализации федерального проекта «Старшее поколение» на врача первичного звена возлагаются обязанности по раннему выявлению лиц, имеющих ОП и/или высокий риск переломов, а также своевременному назначению антиостеопоротического лечения. В арсенале врачей имеется достаточный спектр фармакологических средств с доказанной эффективностью в отношении увеличения МПК и снижения риска переломов. Для достижения желаемого результата терапии необходимо сочетание множества факторов, из которых наиболее важными становятся обоснованный выбор лекарственного препарата, длительность и правильность его использования, а также приверженность пациента к лечению. Патогенетическая терапия должна проводиться на фоне приема добавок кальция и нативного витамина D, а в отдельных случаях – его активных метаболитов. Вновь произошедшие переломы не должны рассматриваться как противопоказание или причина для отсроченного начала медикаментозного лечения, а также перерыва в приеме антиостеопоротических препаратов.