The effect of asymptomatic hyperuricemia on the frequency and structure of comorbidity patients with rheumatoid arthritis


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.6.27-33

Mazurov V.I., Gaydukova I.Z., Tsinzerling A.Yu., Bashkinov R.A., Inamova O.V., Petrova M.S.

1) North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg; 2) Clinical Rheumatology Hospital No. 25, Saint Petersburg
Abstract. Currently, the negative role of asymptomatic hyperuricemia (HU) in the development and progression of cardiovascular pathology, metabolic disorders and chronic kidney disease is generally recognized. At the same time, there are few data in the literature on the effect of HU on the course of comorbid pathology (CP) in patients with rheumatoid arthritis (RA).
The aim of the study was to study the effect of HU on the frequency and structure of CP in patients with RA.
Material and methods. The data of 262 patients with RA and HU and 262 with RA without HU (comparison group) included in the City Register from January 2000 to April 2020 were analyzed. Information was entered on demographic characteristics (gender, age), diagnosis, presence and duration of HU, presence of CP and CP therapy. HU was understood as a recorded increase in the level of uric acid (UA) in the blood serum >360 mmol/l by ≥1 time.
Results. The data of 524 patients (440 women and 84 men, the average age 60,0±13,6 years) with RA for the period from January 2000 to April 2020 were analyzed. Patients with HU were divided into two subgroups: the first – the level of UA less than 500 mmol/l, the second – the level of UA more than 500 mmol/l. Patients with HU had a high incidence of arterial hypertension (84,21, 80,91 and 51,14 %), atrial fibrillation/flutter (9,21, 8,18 and 4,19 %), chronic heart failure of functional class I-III (23,68, 20 and 8,78 %), hypercholesterolemia (62,5, 67,27 and 34,4 %), prediabetes (18,42, 17,27 and 4,96 %), type 2 diabetes mellitus (25, 25,45 and 11,45 %), obesity of 1–3 degrees (32,89, 22,73 and 4,96 %), cholelithiasis (24,34, 21,82 and 11,07 %), non-alcoholic fatty liver disease (23,03, 23,64 and 6,49 %), urolithiasis (14,47, 16,36 and 8,78 %), kidney cysts (17,76, 20 and 9,16%), chronic kidney disease of stages 1–4 (58,55, 57,27 and 35,5 %) in comparison with patients without HU (p <0,05).
Conclusions. 1) HU in patients with RA is associated with a higher frequency of cardiovascular diseases, metabolic disorders and chronic kidney disease. 2) Arterial hypertension (84%), hypercholesterolemia (62%) and chronic kidney disease (58%) were most often detected.

ВВЕДЕНИЕ

Поиск взаимосвязей между гиперурикемии (ГУ) и коморбидной патологией ведется уже давно, и не только в общей популяции, но и у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями, в частности с ревматоидным артритом (РА). Еще в 1971 г. в одном из исследований у 100 пациентов с РА была установлена более высокая частота ГУ, чем у пациентов группы контроля, сопоставимых по полу и возрасту (8 и 2% соответственно) [1]. Сывороточный уровень мочевой кислоты (МК) был напрямую взаимосвязан с сывороточным уровнем мочевины, из чего авторы сделали вывод о патогенетической общности ГУ с поражением почек (высказано предположение о вторичном возникновении ГУ относительно дисфункции почек).

Panoulas V.F. et al. проанализировали данные 400 пациентов с РА и показали, что сывороточная концентрация МК была выше у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), при этом ее уровень независимо ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) при РА: так, при уровне МК ≥380 мкмоль/л в сыворотке крови риск ССЗ увеличивается в 6 раз [2].

Daoussis D. et al. определили функцию почек у 350 больных РА и обнаружили, что уровень МК сыворотки крови служит независимым фактором риска (ФР) почечной дисфункции. Помимо концентрации МК в сыворотке крови, со снижением функции почек были ассоциированы возраст, систолическое артериальное давление (САД), уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и длительность РА [3].

Sari I. et al. изучали распространенность ГУ у 132 здоровых добровольцев. Частота ГУ составила 12,1%. Авторами были определены независимые предикторы ГУ, которыми оказались толщина кожной складки и уровень креатинина [4].

Похожие результаты получили авторы других работ, где были показаны взаимосвязи между уровнем МК и факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, включая РА [5–10].

По данным исследования Chavan V.U. et al., кроме достоверно более высокого уровня МК, у 50 пациентов с РА наблюдались меньшие уровни магния и кальция и чаще выявлялся атерогенный липидный профиль по сравнению с 50 здоровыми добровольцами.

Таким образом, в настоящий момент накоплено достаточно данных, показывающих возможность влияния РА и ГУ на сердечно-сосудистые риски и коморбидную патологию в целом. В то же время сведения о совокупном влиянии РА и ГУ на встречаемость коморбидной патологии ограниченны или представлены анализом малых групп. Изучение указанной проблемы представляется особенно актуальным с учетом патогенетических предпосылок, указывающих на то, что РА и ГУ могут взаимно потенцировать увеличение выраженности некоторых патологических состояний, таких как дисфункция эндотелия и др.

Целью нашего исследования стало изучение взаимосвязи между наличием ГУ и частотой и структурой коморбидной патологии у пациентов с РА.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Выполнен анализ данных 262 пациентов с РА и ГУ и 262 больных РА с нормальным уровнем МК (группа сравнения), включенных в городской регистр ГУ г. Санкт-Петербурга с января 2000 г. по апрель 2020 г. В регистр вошли сведения о демографических особенностях (пол, возраст), диагнозе, наличии и длительности ГУ, наличии и терапии коморбидной патологии. Под ГУ понимали зафиксированное ≥1 раз повышение МК сыворотки крови >360 мкмоль/л.

Критерии включения в исследование: наличие информированного согласия пациента на включение в регистр; диагноз «ревматоидный артрит», верифицированный в соответствии с критериями EULAR/ACR 2010 г.; возраст более 18 лет на момент включения в исследование.

Критериями исключения из исследования служили отсутствие у пациента свободы волеизъявления; наличие онкологического и/или лимфопролиферативного заболевания (текущего или перенесенного) и других опухолевых процессов; вторичная ГУ (например, ГУ на фоне синдрома распада опухоли и др.); хроническая болезнь 5 стадии (в том числе на заместительной почечной терапии); хронические инфекционные заболевания (туберкулез любой локализации, вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция); другие аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, спондилоартриты и др.).

Включение данных пациентов в регистр проводилось в обезличенном виде, не позволяющем идентифицировать отдельного пациента как личность, каждому из них присваивался индивидуальный номер. Исследование было одобрено локальными комитетами по этике ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России и СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25» (г. Санкт-Петербург).

Статистический анализ проводился с помощью пакета программного обеспечения STATISTICA 8.0 (StatSoftInc, США). Характер распределения данных оценивался графическим методом и с использованием критерия Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения признака его описывали в виде среднее ± стандартное отклонение (M±SD). При распределении данных, отличном от нормального, применялся критерий χ2. Различия и взаимосвязи считали статистически значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В зависимости от уровня повышения сывороточной МК пациенты РА с ГУ были разделены на 2 подгруппы. В первую подгруппу были включены 152 пациента с уровнями МК более 360 и менее 500 (M±SD 435,8±34,6) мкмоль/л, во вторую – 110 человек, у которых этот показатель превышал 500 (M±SD 590,2±92,2) мкмоль/л. В группе сравнения (РА без гиперурикемии) средняя концентрация МК составила 249,7±62,7 мкмоль/л.

Демографические особенности и частота коморбидной патологии в обеих группах представлены в таблице 1.

30-1.jpg (654 KB)

Пациенты РА с разным уровнем ГУ отличались не только встречаемостью коморбидной патологии, но и имели различия в ее лечении. Соответствующие данные приведены в таблице 2.

31-1.jpg (244 KB)

Таким образом, данные таблиц 1 и 2 свидетельствуют о том, что наличие ГУ, вне зависимости от ее выраженности, ассоциируется с увеличением числа коморбидных патологий, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. Метаболические отклонения в виде нарушения толерантности к глюкозе разной степени выраженности, повышения индекса массы тела, дислипидемии также ассоциировались с наличием ГУ у пациентов с РА.

ОБСУЖДЕНИЕ

Данные, полученные нами в ходе анализа медицинской документации пациентов с РА и ГУ, согласуются с рядом исследований, опубликованных ранее. Так, Daoussis D. et al. изучили функцию почек у 400 больных РА: у 67,75% из них скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была менее 90 мл/мин/1,73 м2, у 12,75% – менее 60 мл/ мин/1,73 м2. Величина этого показателя была взаимосвязана с пожилым возрастом, женским полом, уровнем холестерина сыворотки крови, сывороточной концентрацией МК и наличием внесуставных заболеваний, за исключением сухого синдрома и ревматоидных узелков. Интересно отметить, что почечная дисфункция не была взаимосвязана с другими факторами, ассоциирующимися с РА, включая активность и продолжительность заболевания, инвалидность и использование нефротоксичных препаратов в прошлом или настоящем. На основании данных обзора литературы и собственных исследований Daoussis D. et al. пришли к заключению, что сывороточный уровень МК служит независимым предиктором развития АГ, стимулирует и увеличивает инсулинорезистентность у пациентов с РА [12, 13].

В другой работе Kuo D. et al. проанализировали данные 813 пациентов с РА и такого же числа лиц без РА. ГУ считали повышение МК >365 мкмоль/л у женщин и >480 мкмоль/л у мужчин. Так же, как и в нашем исследовании, в основной и в группе сравнения преобладали женщины (68%). У пациентов с РА ГУ выступала предиктором тромботических событий в периферических артериях, более того, в обеих группах она была предиктором смертности от всех причин [14].

Meek I.L. et al. провели сравнительный анализ 480 пациентов с РА, 172 с подагрическим артритом (ПА) и 206 с остеоартритом (ОА) на предмет наличия взаимосвязей ГУ с традиционными ФР (прежде всего ССЗ). В группах РА и ОА выявлена ассоциация ГУ с уровнем артериального давления, отношением триглицеридов к липопротеидам высокой плотности, значениями гликированного гемоглобина и индекса массы тела. Авторами установлено, что уровень МК ≥340 мкмоль/л и натрийуретический пептид (NT proBNP) являются независимыми предикторами первых сердечно-сосудистых событий [15]. Схожие данные при сравнении пациентов с ПА, РА и ОА мы получили и в нашей более ранней работе [16].

Zaragoza-Garsia O. et al. в своем исследовании (350 пациентов с РА) показали ассоциацию ГУ с гипетриглицеридемией и увеличением окружностью талии, которые относятся к признанным маркерам кардиоваскулярного риска [17].

В исследовании Chandrashekara S. et al. изучали липидный профиль у 15 пациентов с РА и 9 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Группы были сопоставимы по уровню скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка и гомоцистеина, уровень МК был значительно выше в группе СКВ (340 мкмоль/л), чем в группе РА (286 мкмоль/л). Независимо от заболевания концентрация МК положительно коррелировала с уровнем липопротеидов очень низкой плотности и липопротеидов высокой плотности [18]. В нашей работе мы продемонстрировали увеличение дислипидемии в группе пациентов с РА и ГУ по сравнению с пациентами с РА без ГУ на большей выборке и в сопоставлении пациентов одной нозологической формы. Это представляется важным, так как метаболический синдром, по ранее представленным Crowson C.S. et al. данным, встречается при РА чаще, чем в отсутствие этого заболевания. При сравнительном анализе данных 232 пациентов с РА и 1241 пациента без РА частота компонентов метаболического синдрома была достоверно выше у пациентов с РА. Наличие метаболического синдрома было взаимосвязано с сывороточным уровнем МК, припухлостью крупных суставов и показателем опросника для оценки здоровья и индекса инвалидизации [19].

Еще в одном исследовании изучалось поражение органов-мишеней (ПОМ) при АГ у 251 пациента с РА. Других ССЗ и хронической болезни почек (ХБП) в исследуемой группе не было. Распространенность ПОМ составила 23,5%, у 45,8% пациентов с ПОМ отмечалась неконтролируемая АГ, у 32,3% – ранее не диагностированная АГ. Пациенты с ПОМ были старше пациентов без ПОМ, имели более высокие уровни сывороточной МК, САД, пульсового давления и частоты сердечных сокращений, чаще страдали сахарным диабетом 2-го типа.

Как и в приведенных выше исследованиях, в нашей работе пациенты с РА и ГУ достоверно чаще страдали АГ, значимыми нарушениями ритма, такими как фибрилляция или трепетание предсердий, метаболическими нарушениями, ассоциированными с инсулинорезистентностью (предиабетом, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением 1–3 степеней), и имели более высокую частоту гиперхолестеринемии, прежде всего за счет достоверно более высокого уровня триглицеридов. Показательно, что в нашем исследовании частота желчнокаменной болезнь и неалкогольная жировая болезнь печени была выше среди пациентов с РА; это, вероятно, не случайно, и позволяет рассматривать указанные состояния как компоненты метаболического синдрома.

Оценивая лечение ССЗ, которое получали наши пациенты, следует отметить, что все виды препаратов чаще назначались пациентам с ГУ (в случае с блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ и пероральными сахароснижающими препаратами – достоверно чаще), что напрямую связано с большей частотой той коморбидной патологии, по поводу которой такая терапия назначалось. В то же время следует подчеркнуть, что терапию для коррекции углеводного и липидного обмена получал достаточно малый процент пациентов. Что касается диуретиков, разница в частоте назначения которых достигла степени достоверности, то в основном пациенты получали относительно безопасные в плане повышения уровня МК препараты – калийсберегающие и тиазидные/тиазидоподобные препараты. Их назначение было оправдано в этой группе пациентов большей частотой АГ, ХБП и хронической сердечной недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГУ у пациентов с РА ассоциирована с большей частотой ССЗ, метаболических нарушений и ХБП. Наиболее часто у пациентов с РА и ГУ выявляли АГ (84%), гиперхолестеринемию (62%) и ХБП (58%).


Literature


1. Cockel R., Kendall M.J., Becker J.F., Hawkins C.F. Serum biochemical values in rheumatoid disease. Ann Rheum Dis. 1971; 30(2): 166–70. https://dx.doi.org/10.1136/ard.30.2.166.


2. Panoulas V.F., Douglas K.M.J, Milionis H.J. et al. Serum uric acid is independently associated with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. J Hum Hypertens. 2008; 22(3): 177–82. https://dx.doi.org/10.1038/sj.jhh.1002298.


3. Daoussis D., Panoulas V., Toms T. et al. Uric acid is a strong independent predictor of renal dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009; 11(4): R116. https://dx.doi.org/10.1186/ar2775.


4. Sari I., Akar S., Pakoz B. et al. Hyperuricemia and its related factors in an urban population, Izmir, Turkey. Rheumatol Int. 2009; 29(8): 869–74. https://dx.doi.org/10.1007/s00296-008-0806-2.


5. Mishra R., Singh A., Chandra V. et al. A comparative analysis of serological parameters and oxidative stress in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2012; 32(8): 2377–82. https://dx.doi.org/10.1007/s00296-011-1964-1.


6. Contreras-Haro B., Hernandez-Gonzalez S.O., Gonzalez-Lopez L. et al. Fasting triglycerides and glucose index: a useful screening test for assessing insulin resistance in patients diagnosed with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Diabetol Metab Syndr. 2019; 11: 95. https://dx.doi.org/10.1186/s13098-019-0495-x.


7. Santos M.J., Vinagre F., Silva J.J. et al. Cardiovascular risk profile in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: a comparative study of female patients. Acta Reumatol Port. 2010; 35(3): 325–32.


8. Qu B., Qu T. Causes of changes in carotid intima-media thickness: a literature review. Cardiovasc Ultrasound. 2015; 13: 46.https://dx.doi.org/10.1186/s12947-015-0041-4.


9. Hannawi S., Hannawi H., Alokaily F., Al Salmi I. Variables associated with subclinical atherosclerosis among rheumatoid arthritis patients of Gulf Cooperative Council countries. Saudi Med J. 2020; 41(2): 128–37. https://dx.doi.org/10.15537/smj.2020.2.24900.


10. Ursini F., Russo E., D’Angelo S. et al. Prevalence of undiagnosed diabetes in rheumatoid arthritis: An OGTT study. Medicine (Baltimore). 2016; 95(7): e2552. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000002552.


11. Chavan V.U., Ramavataram D., Patel P.A., Rupani M.P. Evaluation of serum magnesium, lipid profile and various biochemical parameters as risk factors of cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Diagn Res. 2015; 9(4): BC01–5. https://dx.doi.org/10.7860/JCDR/2015/12206.5740.


12. Daoussis D., Panoulas V.F., Antonopoulos I. et al. Cardiovascular risk factors and not disease activity, severity or therapy associate with renal dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010; 69(3): 517–21.https://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.105049.


13. Daoussis D., Kitas G.D. Uric acid and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011; 50(8): 1354–55.https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/keq388.


14. Kuo D., Crowson C.S., Gabriel S.E., Matteso E.L. Hyperuricemia and incident cardiovascular disease and noncardiac vascular events in patients with rheumatoid arthritis. Int J Rheumatol. 2014; 2014: 523897. https://dx.doi.org/10.1155/2014/523897.


15. Meek I.L., Vonkeman H.E., van de Laar M.A. Hyperuricaemia: A marker of increased cardiovascular risk in rheumatic patients: Analysis of the ACT-CVD cohort. BMC Musculoskelet Disord. 2014; 15: 174. https://dx.doi.org/10.1186/1471-2474-15-174.


16. Мазуров В.И., Башкинов Р.А., Фонтуренко А.Ю. с соавт. Особенности течения ревматоидного артрита и остеоартрита у пациентов с бессимптомной гиперурикемией. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2020; 3: 63–72. [Mazurov V.I., Bashkirov R.A., Fonturenko A.Yu. et al. Features of the course of rheumatoid arthritis and osteoarthritis in patients with asymptomatic hyperuricemia. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta imeni I.I. Mechnikova = Bulletin of the I.I. Mechnikov North-Western State Medical University. 2020; 3: 63–72 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.17816/mechnikov44234. EDN: XQZWVY.


17. Zaragoza-Garcia O., Navarro-Zarza J.E., Maldonado-Anicacio J.Y. et al. Hypertriglyceridaemic waist is associated with hyperuricaemia and metabolic syndrome in rheumatoid arthritis patients. Diabetes Metab Syndr. 2019; 13(1): 722–29.https://dx.doi.org/10.1016/j.dsx.2018.11.053.


18. Chandrashekara S., Dhote S.V., Anupama K.R. The differential influence of immunological process of autoimmune disease on lipid metabolism: A study on RA and SLE. Indian J Clin Biochem. 2019; 34(1): 52–59. https://dx.doi.org/10.1007/s12291-017-0715-9.


19. Crowson C.S., Myasoedova E., Davis J.M. 3rd et al. Increased prevalence of metabolic syndrome associated with rheumatoid arthritis in patients without clinical cardiovascular disease. J Rheumatol. 2011; 38(1): 29–35. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.100346.


20. Panoulas V.F., Toms T.E., Metsios G.S. et al. Target organ damage in patients with rheumatoid arthritis: The role of blood pressure and heart rate. Atherosclerosis. 2010; 209(1): 255–60. https://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.047.


About the Autors


Vadim I. Mazurov, Dr. med. habil., professor, academician of RAS, chief scientific consultant, director of the Research Institute of Rheumatology, head of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, head of the Center for autoimmune diseases, Clinical Rheumatology Hospital No. 25, Honored Scientist of the Russian Federation. Address: 191014, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. E-mail: maz.nwgmu@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0797-2051. SPIN-code: 6823-5482
Inna Z. Gaydukova, Dr. med. habil., deputy director of the Research Institute of Rheumatology, professor of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191014, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. E-mail: ubp1976@list.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3500-7256. SPIN-код: 3083-7996
Alexandra Yu. Tsinzerling, rheumatologist at the Clinical Rheumatology Hospital No. 25, senior laboratory assistant/applicant of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191014, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. E-mail: aleksa.fonturenko@mail.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4860-0518
Roman A. Bashkinov, postgraduate student of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, rheumatologist at the Clinical Rheumatology Hospital No. 25. Address: 191014, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. E-mail: bashkinov-roman@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9344-1304
Oksana V. Inamova, PhD in Medicine, chief physician of the Clinical Rheumatology Hospital No. 25, deputy director of the Research Institute of Rheumatology, assistant at the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191014, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. E-mail: b25@zdrav.spb.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9126-3639
Marianna S. Petrova, PhD in Medicine, deputy chief physician of the Clinical Rheumatology Hospital No. 25, head of Saint Petersburg City Clinical Center for Gout, associate professor of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191014, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. E-mail: podagra@bk.ru. ORCIDID: https://orcid.org/0000-0001-5261-6614


Similar Articles


Бионика Медиа