ВВЕДЕНИЕ

Ожирение – один из важнейших независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом в настоящее время в индустриально развитых странах наблюдается настоящая эпидемия этого заболевания: так, по данным ВОЗ, во многих странах, в том числе в России, избыточная масса тела и ожирение наблюдаются более чем у 50% населения. Значительное увеличение числа людей, страдающих ожирением, является следствием взаимодействия предрасполагающих наследственных и разнообразных социально-экономических, психологических и поведенческих факторов, обусловленных воздействием окружающей среды [1]. Имеется множество доказательств существования тесной связи меду ожирением, артериальной гипертензией (АГ), сердечно-сосудистой и общей смертностью [2]. Ожирение ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией, дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, микроальбуминурией, повышением уровня маркеров воспаления, ремоделированием сосудов, гипертрофией левого желудочка, т.е. практически со всеми факторами риска ССЗ и поражениями органов-мишеней [3].

Особенно неблагоприятной формой ожирения является абдоминальное ожирение (АО), часто сопровождающееся инсулинорезистентностью в варианте метаболического синдрома; диагностические критерии последнего включают наличие АО, АГ, нарушения углеводного обмена, дислипидемию [4]. Хорошо известно, что инсулинорезистентность и АО могут взаимно поддерживать существование друг друга. Например, возникновение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии вызывает накопление жира в висцеральной ткани, замедление распада жиров и повышение аппетита. С другой стороны, при развитии АО повышается уровень свободных жирных кислот (СЖК), которые, попадая в печень, снижают чувствительность к инсулину, что и приводит к инсулинорезистентности. Прослеживается отчетливая и тесная связь между АО и активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): в этом случае также наблюдаются взаимопотенциирующие влияния. Так, установлено, что в адипоцитах пациентов с АО и инсулинорезистентностью происходит интенсивная экспрессия генов рецепторов АТ1, что ведет ко всем известным неблагоприятным эффектам ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, почки, фибринолиз и др. и лучше всего объясняет повышенный риск ССЗ у пациентов с ожирением. В то же время повышение активности ангиотензина II влечет за собой торможение пролиферации и дифференцировки адипоцитов, что располагает к формированию и/ или прогрессированию висцерального ожирения.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

В последние годы большой интерес вызывает еще одно состояние, ассоциированное с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом, – неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Ее распространенность в разных странах мира достаточно высока и при этом имеет тенденцию к возрастанию. В США и Северной Америке встречаемость НАЖБП составляет от 21 до 24%, в странах Азии – от 20 до 27%, в России – от 27 до 37% [5–7].

Современный взгляд на НАЖБП изложен в международных консенсусных документах [8, 9]. НАЖБП связывают с наличием у пациентов метаболических нарушений, прежде всего избыточной массы тела или ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД 2), но также признается возможность возникновения этого заболевания у пациентов без ожирения и диабета, но с наличием как минимум двух метаболических факторов риска независимо от индекса массы тела (ИМТ). К этим факторам относятся АО с окружностью талии ≥102/88 см для мужчин и женщин; предиабет при нарушении гликемии натощак (НГТ) 5,6–6,9 ммоль/л или нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) 7,8–11 ммоль/л или уровне гликированного гемоглобина 5,7–6,4%; артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст. или контролируемая медикаментозной терапией АГ; гипертриглицеридемия 1,7 ммоль/л; снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤1,0 ммоль/л у мужчин и ≤1,3 ммоль/л у женщин; HOMA индекс ≥2,5; уровень высокочувствительного С-реактивного белка >2 мг/л. Фактически речь идет о почти полном совпадении критериев метаболического синдрома, которые были сформулированы еще в 2005 г., и критериев НАЖБП [4, 10]. Не удивительно, что такое совпадение подходов к метаболическому синдрому и характеристикам пациентов, у которых устанавливается диагноз НАЖБП, способствовало появлению нового термина «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП). Можно согласиться с тем, что это понятие в большей степени отражает как те процессы, которые ведут к НАЖБП, так и те ассоциации, которые необходимо учитывать при постановке этого диагноза. Следует, однако, отметить, что соотношение пациентов с ожирением и избыточной массой тела к лицам без увеличения ИМТ может существенно отличаться в популяциях. Так, при оценке более чем 10 млн пациентов в 24 странах 40,8% из них не имели ожирения, и только у 19,2% была нормальная масса тела; это лишний раз подчеркивает определяющее значение именно АО в сочетании с кластером факторов метаболических нарушений для диагностики метаболического синдрома, в том числе с наличием НАЖБП [11]. Патогенетически НАЖБП тесно связана с СД 2 и метаболическим синдромом, поскольку ведущую роль в ее развитии играет инсулинорезистентность, которая у лиц с генетической предрасположенностью вызывает дисбаланс в виде повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень, нарушения процессов бета-окисления и активации липолиза. Определенную роль в развитии этих процессов играет состав кишечной микробиоты, особенности питания и другие факторы. Это в конечном счете приводит к повреждению клеток печени (согласно теории «множественных ударов»), продукции провоспалительных цитокинов, способствующих развитию воспаления. С морфологической точки зрения НАЖБП представлена стеатозом и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Критерием наличия НАЖБП на стадии стеатоза служит содержание более чем в 5% гепатоцитов липидных включений в виде жировой дистрофии. Стеатоз считается относительно благоприятной формой НАЖБП, характеризующейся низкой степенью прогрессирования (только у 4% пациентов развивается цирроз печени). При НАСГ, помимо стеатоза гепатоцитов, имеется воспалительная инфильтрация с фиброзом или без него. Прогноз при этой форме НАЖБП значительно хуже, чем при стеатозе, так как в течение жизни фиброз и цирроз печени у таких больных возникает в 20% случаев, а гепатоцеллюлярная карцинома – у 1–5% [12, 13].

Существуют неинвазивные методики выявления НАЖБП, включающие скрининг на это заболевание в виде серологического теста FLI ≥60 (Fatty liver index, рассчитывается на основании ОТ, ИМТ и ТГ), УЗИ печени, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, исследования затухания эховолны при помощи Фиброскана с определением показателя CAP ≥250 дб/м (Controlled attenuation parameter), серологический теста на фиброз. Скрининг на НАЖБП проводится у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и СД 2. Серологический тест на фиброз выполняется посредством шкалы оценки фиброза при НАЖБП (NAFLD Fibrosis Score, NFS), которая рассчитывается с помощью калькулятора online на основании возраста, ИМТ, соотношения аспартат­аминотрасферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ), количества тромбоцитов, наличия гипергликемии (СД или нарушение толерантности к глюкозе), количества альбумина [7, 14].

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И РИСК РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

Хорошо известно, что метаболический синдром и в особенности те его варианты, которые сопровождаются предиабетом, характеризуются высоким риском развития СД 2. Однако, как стало недавно ясно, именно наличие НАЖБП определяет максимально высокий риск развития СД 2 у пациентов с метаболическими нарушениями.

Метаанализ 20 клинических исследований, в которые было включено более 100 000 пациентов, находившихся под наблюдением в течение 5 лет, показал, что у пациентов с НАЖБП риск развития СД 2 был в 2 раза больше, чем у лиц беж НАЖБП [15].

Еще более впечатляющие результаты были получены при анализе исследований Tubingen Family study and Tubingen Lifestyle Program (TUEF/TULIP) и исследования Whitehall II study. В них были выявлены 6 субфенотипов (кластеров) предиабета с низким и высоким риском развития СД 2 [16]. К трем кластерам с высоким риском были отнесены пациенты с недостаточностью бета-клеток (№ 3), ожирением, инсулинорезистентностью и НАЖБП (№ 5), а также пациенты с жировой висцеральной нефропатией (№ 6). Было установлено, что в течение 10 лет СД 2 развился у 20% в кластере № 6, у 25% в кластере №3, и у 50% больных с НАЖБП (кластер № 5). В течение 20 лет СД 2 в указанных кластерах развился у 45, 50 и 75% пациентов соответственно. При этом среди кластеров с низким риском развития СД 2 исследователями была выделена группа пациентов с ожирением и АО, но без НАЖБП. У них в течение 10 лет СД2 развился менее чем в 10% случаев, а в течение 20 лет – менее чем в 20%. По сути, эти данные позволили по-иному взглянуть на проблему метаболического синдрома как предиктора развития СД 2, выделив НАЖБП в качестве наиболее значимого паттерна инсулинорезистентности, что, естественно, требует значительного совершенствования неинвазивной диагностики НАЖБП и распространения ее на всех пациентов с СД и метаболическим синдромом.

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК

Несмотря на риски, связанные с прогрессированием патологии печени (что прежде всего относится к НАСГ), существует обширная доказательная база, свидетельствующая о том, что НАЖБП ассоциирована в повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Так, 40% смертей пациентов с НАЖБП обусловлены именно кардиоваскулярными причинами, а при наличии фиброза процент сердечно-сосудистых смертей возрастает до 43% при 33-летнем наблюдении [13, 17]. С помощью метаанализа, включившего более 12 000 000 пациентов, было выявлено, что наличие НАЖБП повышает риск как общей, так и кардиоваскулярной смертности [18].

Несмотря на то что повышенные сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при НАЖБП во многом объясняются их ассоциацией с такими известными факторами риска, как ожирение, нарушения углеводного обмена, дислипидемия и др., в некоторых исследованиях последних лет удалось продемонстрировать, что НАЖБП выступает независимым фактором кардиоваскулярного риска [19]. Кроме того, НАЖБП ассоциирована и с другими факторами сердечно-сосудистого риска (гиперурикемией, низким уровнем витамина D, адипонектина), а также с хронической болезнью почек (ХБП).

В связи с НАЖБП особо следует отметить значение такого фактора риска, как дислипидемия. Как уже говорилось, пациенты с НАЖБП демонстрируют проатерогенный липидный профиль в виде гипертриглицеридемии и снижения ЛПВП. Однако при этом заболевании выявляются и другие липидные маркеры атерогенеза – повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В (апоВ). Именно при метаболическом синдроме и НАЖБП имеет смысл учитывать такой показатель как липопротеиды невысокой плотности (ЛПнеВП), включающие как общий холестерин, связанный с атерогенным ароВ, так и богатые триглицеридами частицы и их ремнанты, которые содержатся в липопротеидах очень низкой плотности (ЛПОНП) [20]. Это нашло отражение в новой модификации системы оценки кардиоваскулярного риска SCORE [21]. Согласно одной из точек зрения, несмотря на то что основной целью гиполипидемической терапии являются ЛПНП, для пациентов с НАЖБП было бы целесообразно ввести и дополнительные цели (ЛПнеВП и ароВ) [22].

ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

В российской и иностранной медицинской литературе сформулированы основные принципы ведения пациентов с НАЖБП [7, 14, 21, 23]. Прежде всего это методы (диета, прием пробиотиков, физические нагрузки и др.), способствующие нормализации веса, поскольку известно, что снижение массы тела на 5–10% способствует снижению активности патологических процессов при НАЖБП и улучшению таких показателей, как результаты серологического теста FLI (Fatty liver index) и серологического теста NFS. Более того, в ряде случаев на стадии стеатоза такое снижение веса может приводить к исчезновению морфологических критериев НАЖБП.

В качестве диетических мероприятий пациентам с НАЖБП рекомендована средиземноморская диета, характеризующаяся высоким содержанием оливкового масла, овощей, фруктов и орехов, бобовых, цельнозерновых, рыбы и морепродуктов, низкими количествами красного мяса, обработанных пищевых продуктов, сахара и рафинированных углеводов. Также показано увеличение в рационе нерастворимых пищевых волокон с целью уменьшения стеатоза печени и риска ассоциированных метаболических нарушений.

Серологические тесты могут нормализоваться и при использовании лекарств, влияющих на ожирение, например лираглутида, семаглутида, орлистата. В некоторых случаях при значительном ожирении прибегают к бариатрической эндоскопии и хирургии, так как эти методики позволяют добиться существенного снижения массы тела и, как следствие, улучшения состояния печени и показателей серологических тестов на фиброз.

В связи с наличием в структуре метаболического синдрома АГ и дислипидемии, а также ввиду частого сочетания НАЖБП и ССЗ необходимо проводить современное и адекватное лечение этих состояний и заболеваний в соответствии с современными рекомендациями. Речь прежде всего о комбинированной антигипертензивной терапии, применении статинов в максимальной или максимально переносимой дозе. При необходимости, как это рекомендуется для пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска, к лечению добавляются эзетимиб, ингибиторы PCSK9, фибраты.

В комплексную терапию пациентов с НАЖБП рекомендуется включать и препараты, улучшающие функцию печени и печеночный метаболизм, к которым можно отнести витамин Е и урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). Токоферол в высоких дозах способен уменьшать выраженность стеатоза и воспаления, однако не оказывает влияния на фиброз. При этом прием витамина Е сопряжен с высокими рисками геморрагического инсульта и рака простаты у мужчин, что делает его применение нецелесообразным по причинам безопасности.

Наиболее адекватным вариантом лечения пациентов с НАЖБП как на стадии стеатоза, так и НАСГ следует считать назначение УДХК в дозе 10–15 мг/кг/сут с целью нормализации печеночных тестов. УДХК обладает различными плейотропными эффектами: цитопротективным, антиоксидантным и антифибротическим; кроме того, как показано в эксперименте, она может выводить избыток свободных жирных кислот из гепатоцитов. При длительной терапии УДХК снижаются уровни АЛТ, АСТ, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина. Так, в метаанализе 12 исследований, в которых УДХК использовалась в рамках монотерапии или в комбинации с другими препаратами в дозе 10–35 мг/ кг, она уменьшала уровень АЛТ и выраженность стеатоза [22]. У пациентов с НАЖБП высокого и очень высокого риска независимо от наличия дислипидемии рекомендуется комбинировать терапию статинами с УДХК как для уменьшения возможного гепатотоксичного действия статинов, так и усиления их гиполипидемического эффекта. В систематическом обзоре и метаанализе 2018 г. при приеме УДХК от 6 нед до 2 лет был установлен ее эффект в отношении еще одного фактора риска ССЗ – гипергликемии (значимое снижение глюкозы натощак и HbA1c). Таким образом, добавление УДХК рекомендуется и к гипогликемическим препаратам. Важно, что терапия этим лекарственным средством характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью.

В российских национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике 2022 г. делается акцент на профилактические возможности УДХК. Особо отмечается польза от применения этого лекарственного средства, продемонстрированная в отечественном исследовании РАКУРС с применением препарата Урсосан и статинов на протяжении 6 мес: на фоне использования этой комбинации наблюдалось уменьшение числа гепатотоксических эффектов статинов и дополнительное снижение уровня атерогенных липидов. Наряду с этим в многоцентровом международном исследовании УСПЕХ при применении УДХК (Урсосан 15 мг/ кг/ сут) в течение 6 мес было установлено значимое снижение уровня печеночных ферментов, атерогенных липидов и 10-летнего расчетного риска сердечно-сосудистых осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что НАЖБП, занимающая лидирующее место в структуре заболеваний внутренних органов, представляет собой хроническое заболевание печени метаболического генеза, непосредственно связанное с ожирением, прежде всего абдоминальным, метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и СД 2. НАЖБП и ее варианты в виде стеатоза и НАСГ рассматриваются не только как независимые факторы риска развития и прогрессирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и как предпосылки развития СД 2 и ССЗ. Своевременная диагностика НАЖБП и комплексное лечение проявлений метаболического синдрома, коррекция дислипидемии, проведение гипотензивной и гипогликемической терапии в сочетании с использованием препаратов УДХК служат необходимыми компонентами превентивной стратегии, цель которой – снижение сердечно-сосудистых и метаболических рисков.