ВВЕДЕНИЕ

Заболевания костно-мышечной системы – наиболее частые причины обращения пациентов за медицинской помощью. Примерно треть населения развитых стран испытывают болевые синдромы, обусловленные патологией опорно-двигательного аппарата. Среди них наиболее часто встречаются неспецифическая боль в нижней части спины (в 36,8% случаев), остеоартрит (19,3%), боль в области шеи (18,4%). Тупые травмы мышц и связочного аппарата тоже нередко становятся причиной острой боли. Следует отметить, что с возрастом количество пациентов с мышечно-скелетной болью неуклонно увеличивается и превышает отметку в 50% среди лиц старше 65 лет [1, 2]. При этом боли, обусловленные заболеваниями опорно-двигательного аппарата, не только нарушают качество жизни пациентов, изменяя их психическое и физическое состояние, но и выступают одной из самых распространенных причин временной и стойкой утраты трудоспособности. Таким образом, данная проблема носит не только медицинский, но и социальный характер [3].

Адекватная медицинская помощь таким пациентам должна включать комплекс лечебных мероприятий по устранению возможных причин, механизмов развития и симптомов указанных заболеваний. Важным направлением в терапии является быстрое и максимально полное купирование сопровождающего болевого синдрома.

В настоящее время существует большой арсенал лекарственных препаратов, рекомендованных к использованию у пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы. К их числу относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол, глюкокортикостероиды (ГКС), опиоидные анальгетики, топические местноанестезирующие средства, капсаицин, антидепрессанты, антиконвульсанты (габапентиноиды), а также средства адъювантной терапии – центральные миорелаксанты, хондропротекторы, витамины группы В [4]. Определение показаний для назначения каждого из них и выбор способа применения зависят от следующих факторов:

• патогенеза и характера боли (ноцицептивная, нейропатическая, дисфункциональная, смешанная);
• продолжительности (острая, подострая, хроническая), интенсивности (умеренная, интенсивная) боли;
• локализации патологического процесса (поверхностные или глубокие костно-мышечные структуры);
• фармакодинамических и фармакокинетических характеристик молекул самих лекарственных средств;
• индивидуальных особенностей пациента (возраст, физиологические состояния, сопутствующие заболевания).

Рациональный выбор лекарственного препарата должен строиться на оптимальном соотношении эффективности и безопасности его применения [5].

РОЛЬ НПВП В ТЕРАПИИ СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНЫХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ

Наиболее широко применяемыми лекарственными средствами в практике лечения болевых синдромов при патологии опорно-двигательного аппарата являются НПВП. Они имеют давнюю историю применения, прочно утвердившись в клинической практике в качестве средств не только симптоматической обезболивающей, но и патогенетической терапии. В большей степени свое действие эти препараты оказывают при остром и подостром болевом синдроме, обусловленном воспалительным, дегенеративным, травматическим процессом в костно-мышечных структурах – костях, суставах, периартикулярных тканях, скелетной мускулатуре. При этих состояниях превалирует ноцицептивный (соматогенный) характер боли, такая боль четко локализована, поскольку связана с патологическим процессом, воздействующим на периферические болевые рецепторы (ноцицепторы). Главный механизм такой боли – локальное воспаление непосредственно в поврежденном костно-мышечном сегменте [6, 7].

При хронической скелетно-мышечной боли НПВП демонстрируют меньшую эффективность из-за превалирования в ней нейропатического (нейрогенного) компонента. Подходы к лечению такой боли имеют свои особенности и преду­сматривают комбинированное назначение НПВП с антидепрессантами и противоэпилептическими средствами (габапентиноидами) [8, 9].

Основной механизм противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов НПВП – ингибирование циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) в очаге воспаления. При этом подавление циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) сопряжено с риском развития нежелательных побочных реакций. Следует отметить, что своевременное ингибирование ЦОГ-2 в патологическом очаге и обусловленное этим купирование острой боли под влиянием НПВП служит эффективной мерой профилактики хронизации боли и развития торпидного болевого синдрома [10].

На сегодняшний день ассортимент НПВП достаточно обширен и включает большое количество международных наименований, многие из которых представлены десятками генериков.

В основу современной фармакодинамической классификации данных препаратов положен принцип преимущественного ингибирования ЦОГ-2 и наименьшего воздействия на ЦОГ-1, в связи с чем различают неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и 2 (ибупрофен, пелубипрофен, диклофенак, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен, ацеклофенак, кеторолак, лорноксикам, амтолметина гуацил, индометацин и др.), умеренно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак) и высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, полмакоксиб). Основные отличия этих подгрупп НПВП сводятся к минимизации рисков со стороны ЖКТ в пользу двух последних [11].

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВП СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ

При системном применении НПВП (внутрь, парентерально и ректально) необходимо учитывать возможность развития неблагоприятных побочных реакций, оценивать риски их возникновения и принимать необходимые меры профилактики.

Данные препараты могут вызывать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсию, эрозии, язвы, кровотечения, перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ и другие. Особенно высокий риск развития гастроэнтерологических осложнений отмечается у пациентов c отягощенным анамнезом по язвенной болезни, желудочно-кишечному кровотечению, а также у больных, принимающих антитромботические средства. К факторам умеренного риска относят возраст старше 65 лет, диспепсию, курение, прием ГКС, инфицирование H. pylori [12, 13].

Другой, не менее серьезной, проблемой является кардиотоксичность НПВС, которая может выражаться ухудшением течения артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, мерцательной аритмии, повышением риска сердечно-сосудистых катастроф (инфаркта миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения). Возможно также возникновение нежелательных лекарственных взаимодействий системных НПВП с кардио­логическими препаратами. Так, известно, что НПВП уменьшают эффект диуретиков, большинства антигипертензивных средств, кроме антагонистов кальция. Наиболее высокий риск развития кардиотоксических эффектов наблюдается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, острыми нарушениями мозгового кровообращения/транзиторной ишемической атакой, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий, аневризмой аорты, атеросклерозом), сахарным диабетом и хронической болезнью почек (ХБП) [14].

Кроме того, мишенью неблагоприятного побочного действия НПВС нередко становятся почки, поражение которых сопровождается обратимой почечной недостаточностью, уменьшением скорости клубочковой фильтрации, задержкой жидкости. У некоторых пациентов отмечается развитие интерстициального нефрита и нефротического синдрома. Частота возникновения указанных побочных эффектов существенно возрастает при наличии таких отягощающих факторов, как артериальная гипертензия, гиповолемия, хроническая сердечная недостаточность, ХБП, прием диуретиков, ингибиторов АПФ, аминогликозидов и др. [15–17].

У ряда пациентов на фоне приема НПВП может отмечаться печеночная дисфункция, чаще всего сопровождающаяся обратимым повышением печеночных аминотрансфераз. Факторы риска этого побочного действия – пожилой возраст, заболевания печени, алкоголизм, прием гепатотоксичных препаратов [18].

НПВП системного действия могут вызывать и гематологические осложнения, такие как нарушение функции тромбоцитов, кровотечения, анемия, лейкопения. На фоне применения препаратов этой группы, особенно неселективных, повышается риск кровотечений, в том числе в послеоперационном периоде, возможно усиление действия антикоагулянтов [19, 20].

Следует добавить, что парентеральный путь введения НПВП существенно увеличивает частоту возникновения и тяжесть вышеперечисленных нежелательных явлений. Необоснованно длительные курсы, а также использование высоких суточных доз также создают предпосылки для развития побочных реакций [21].

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ПРИЕМОМ НПВП

Одним из методов профилактики осложнений при системном применении НПВП служит учет и возможная коррекция факторов риска их возникновения. У пациентов, имеющих относительные противопоказания к назначению НПВП, следует использовать эти препараты в минимально эффективных дозах максимально короткими курсами [22].

Кроме того, в целях уменьшения частоты развития побочных реакций следует назначать препараты с наиболее благоприятным профилем безопасности. Так, наибольшую доказательную базу минимального негативного влияния на ЖКТ из всех НПВП имеют целекоксиб и эторикоксиб [23, 24]. Наименьшая кардиотоксичность характерна для напроксена [25]. Есть доказательства менее выраженного влияния на функцию печени у мелоксикама, целекоксиба и эторикоксиба [26]. Накоплено достаточно данных о безопасном и эффективном применении относительно новых НПВП, таких как пелубипрофен и полмакоксиб, что было подтверждено серией рандомизированных исследований. Пелубипрофен представляет собой пролекарство с относительно селективным влиянием на ЦОГ-2. Указанные особенности препарата минимизируют нежелательные явления со стороны ЖКТ, которые отмечаются с достоверно меньшей частотой по сравнению с ацеклофенаком [27]. Кроме того, применение пелубипрофена сопровождается доказанно меньшим риском развития сердечно-сосудистых осложнений в отличие от целекоксиба [28]. Полмакоксиб – тканеселективный ингибитор ЦОГ-2, интересный тем, что ему свойственен уникальный механизм избирательного карбоангидразозависимого угнетения активности этого фермента. Препарат максимально ингибирует его в полости сустава, при этом минимально влияя на ЦОГ-2 эритроцитов. Проведенные исследования наглядно продемонстрировали более выгодный профиль кардиологической безопасности полмакоксиба в сравнении с целекоксибом при сопоставимой противовоспалительной и обезболивающей эффективности [29].

Другой подход к предупреждению НПВП-индуцированных осложнений – назначение средств фармакологической защиты. Например, для профилактики поражений верхних отделов ЖКТ применяют ингибиторы протонной помпы [30]. Для защиты слизистой оболочки как гастродуоденальной зоны, так и кишечника рекомендовано использование гастроэнтеропротектора ребамипида [31].

Учитывая высокую частоту развития нежелательных побочных эффектов при системном назначении НПВП, альтернативным и более безопасным способом их применения является применение топических лекарственных форм [32, 33].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НАРУЖНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НПВП В ТЕРАПИИ СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ БОЛИ

На сегодняшний день в практике лечения скелетно-мышечных болевых синдромов широко используются формы для наружного применения – мази, гели, кремы и пластыри.

Терапевтический потенциал наружных форм НПВП был подтвержден метаанализом 34 рандомизированных клинических исследований (n=7688), в которых оценивали лечебное действие этого класса препаратов в форме мазей, гелей и растворов для накожного нанесения при различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Наружное применение НПВП продемонстрировало статистически значимое преимущество над плацебо [33]. При этом безопасность терапии была значительно выше в случае назначения топических форм [34, 35].

Вследствие вышесказанного НПВП для наружного применения включены в современные клинические рекомендации по лечению воспалительно-дегенеративных заболеваний опорно-двигательной системы и травм мягких тканей [36, 37].

Следует отметить, что топические формы НПВП наиболее эффективны при локализации патологического очага в поверхностных структурах костно-мышечной системы, в частности в суставах кистей рук, мышцах, сухожилиях, периартикулярных тканях. Причем наружное использование по сравнению с пероральным позволяет относительно быстро создать терапевтическую концентрацию НПВП непосредственно в проблемной зоне при минимальной системной биодоступности, значения которой не превышают 10%. Данный способ применения не вызывает развития каких-либо значимых системных побочных эффектов. Это дает возможность использовать наружные формы НПВП при наличии сопутствующих заболеваний ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек, т.е. они могут применяться даже у коморбидных больных. Не существует каких-либо ограничений к назначению локальных НПВП пациентам пожилого и старческого возраста [38].

Наружное использование НПВП обладает и другими преимуществами по сравнению с иными путями доставки лекарств. Так, оно позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы лекарственных средств вследствие уменьшения метаболизма препарата в печени. Кроме этого, исключается возможность межлекарственного взаимодействия. По сравнению с инъекциями наружный способ применения лекарств является самым неинвазивным, обеспечивающим безболезненность и удобство их введения. Это позволяет пациентам использовать наружные НПВП самостоятельно в домашних условиях [39].

Побочные эффекты НПВП в топических формах наблюдаются нечасто и проявляются в основном контактным дерматитом. Очень редко могут возникать аллергические реакции и фотосенсибилизация. Чтобы исключить увеличение системной биодоступности и токсичности наружных НПВП, следует соблюдать следующие правила: не наносить препараты на поврежденные кожные покровы, не помещать их под окклюзионную повязку, не растирать и не разминать место нанесения лекарства. Необходимо также четко следовать рекомендованному режиму дозирования.

ПРЕИМУЩЕСТВА ПЛАСТЫРНЫХ ФОРМ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ, СОДЕРЖАЩИХ НПВП

Среди различных топических лекарственных форм НПВП особого внимания заслуживают трансдермальные терапевтические системы, а именно лекарственные пластыри, которые имеют неоспоримые преимущества перед мазями, кремами и гелями.

Разработка лекарственных пластырей стала большим шагом на пути к усовершенствованию наружного способа применения лекарственных препаратов, сделав его более удобным, эффективным и безопасным. Уже в течение многих лет пластыри успешно применяются в практике лечения скелетно-мышечного болевого синдрома, обретая все большую популярность среди пациентов. Это обусловлено целым рядом причин. Так, доза препарата, площадь и продолжительность его всасывания имеют постоянную величину в отличие от мазей, кремов и гелей. Следовательно, лекарственный агент поступает в патологический очаг с заданной постоянной скоростью, что обеспечивает стабильные значения локальной терапевтической концентрации препарата, точность дозировки и улучшенную переносимость. Действие лекарственных пластырей в случае необходимости может быть прервано достаточно быстро при его удалении с кожных покровов [40].

Вследствие длительного поступления действующего вещества в ткани пластыри позволяют увеличить продолжительность эффекта препаратов, имеющих короткий период полувыведения. Сокращение частоты применения НПВП облегчает процесс проведения терапии, предотвращая вероятность пропуска очередной дозы лекарственного средства. Особенно это актуально при необходимости длительного лечения больных с хроническими заболеваниями, а также у пациентов пожилого и старческого возраста, лиц с дементными нарушениями [41].

В настоящее время в России на фармацевтическом рынке представлены только два НПВП в пластырной форме – диклофенак и кетопрофен. Молекулы этих лекарственных средств обладают необходимыми физико-химическими характеристиками, обеспечивающими выраженную тканевую пенетрацию при местном применении. К ним относятся малые молекулярные размеры (менее 500 Да), наличие гидрофобных и гидрофильных группировок, неионизированная форма [42]. Все это позволяет препаратам в значительной степени проникать через гидрофобный слой рогового эпителия и гидрофильную дерму, создавая оптимальную стабильную концентрацию в очаге поражения на протяжение длительного времени [43–45]. Благодаря этим свойствам пластыри с диклофенаком и кетопрофеном оказывают выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие в месте аппликации, значительно уменьшают боль и отечность в прилежащих тканях, ощущение «утренней скованности» в суставах [46].

Эффективность и безопасность пластырей с диклофенаком и кетопрофеном были подтверждены результатами ряда рандомизированных контролируемых исследований. Было продемонстрировано отсутствие существенных различий по показателям снижения боли и восстановления функции в суставах при применении диклофенака в пероральной и топических лекарственных формах [47, 48]. Пластырь с кетопрофеном в рамках проведенных клинических испытаний превосходил по эффективности гель кетопрофена даже при применении в более низких дозах [49]. Более того, на примере диклофенака было доказано, что местная терапия НПВП, в том числе длительная, хорошо переносится и не вызывает серьезных нежелательных реакций [50]. Все это подтверждает весомые преимущества локальных форм НПВП, прежде всего лекарственных пластырей, в аспектах эффективного и безопасного применения при лечении болевых синдромов.

Следует признать, что в России ассортимент пластырных форм диклофенака и кетопрофена небольшой. При этом соответствующие препараты существенно различаются по стоимости. В связи с этим стоит отметить два новых лекарственных препарата с торговыми наименованиями ДиклАртис® и КетАртис®, характеризующихся доступной ценой. Они представляют собой трансдермальные пластыри размером 70×100 мм (70 см2) из нетканого материала (полиэстера) с равномерно нанесенным адгезивным слоем; ДиклАртис® содержит диклофенак в дозировке 15 мг, КетАртис® – кетопрофен 30 мг. Способ их применения отличается максимальным удобством, поскольку они используются наружно в виде аппликаций 1 и 2 раза/ сут соответственно. Трансдермальные пластыри с диклофенаком и кетопрофеном рекомендованы как эффективные средства уменьшения боли и воспаления при следующих состояниях [51, 52]:

• боль в спине при воспалительных и дегенеративных заболеваниях позвоночника (радикулит, остеоартрит, люмбаго, ишиас);
• боль в суставах при остеоартрите (суставы пальцев рук, коленные и др.);
• боль в мышцах вследствие растяжений, перенапряжений, ушибов, травм;
• воспаление и отечность мягких тканей и суставов вследствие травм и при ревматических заболеваниях (тендовагинит, бурсит, поражение периартикулярных тканей).

В процессе применения трансдермальных пластырей побочные реакции отмечаются редко и в основном носят местный характер, что подтверждает высокий уровень их безопасности [51, 52].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с широкой распространенностью воспалительных, дегенеративных заболеваний и травм опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся скелетно-мышечным болевым синдромом, особую значимость приобретает современная и безопасная коррекция этих состояний. Проведение местной терапии НПВП позволяет существенно уменьшить частоту и тяжесть нежелательных побочных реакций при достаточно высокой эффективности лечения. Использование трансдермальных пластырей является наиболее точным, удобным и безопасным способом локальной терапии. Существуют неоспоримые доказательства успешного их применения в практике лечения миофасциальных болей. Результаты проведенных исследований дают основание рекомендовать трансдермальные пластыри ДиклАртис® и КетАртис®, содержащие в своем составе соответственно диклофенак и кетопрофен, к широкому клиническому применению.