Среди сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) в центре внимания клиницистов долгое время находились макроангиопатии, определяющие кардиоваскулярную заболеваемость и смертность. В ХХ веке сформировалась концепция СД 2 типа как эквивалента ишемической болезни сердца. В XXI веке она трансформируется в патофизиологически более точную концепцию «уязвимого пациента» с выделением трех основных «полей сражения»: уязвимые кровь, миокард и сосуды [1]. Соответственно, обоснован комплексный подход в терапии СД 2 типа: помимо сахароснижающей, антигипертензивная и гиполипидемическая терапия, дезагреганты, цитопротекторы и др.

Диабетические микроангиопатии (ДМА) всегда считались прерогативой врачей соответствующего профиля: нефропатия (ДН) – нефрологов, ретинопатия (ДР) – офтальмологов, дистальная полинейропатия (ДДПН) – неврологов. Однако повышение вклада ДН в структуру терминальной хронической почечной недостаточности [2], а также роль нарушений функции почек в ряду факторов риска кардиоваскулярных осложнений [3] определили нефропатию важной целью терапевтической коррекции. При этом основное внимание привлекает почечная гемодинамика, которая у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) при все еще нормальной скорости клубочковой фильтрации подвержена множеству воздействий [4]. В стандарт лечения больных ДН входят антигипертензивные препараты и статины с доказанной нефропротекцией.

Имеются данные о сочетанном повреждении при СД микрососудов в сетчатке и почках за счет анатомического сходства в васкуляризации этих органов. Результаты ретроспективной оценки ДР с помощью флуоресцентной ангиографии позволяют рассматривать ее в качестве возможного прогностического фактора прогрессирования хронической болезни почек [5]. Эти данные предполагают эффективность общего подхода к лечению ДМА. Однако в отличие от эффективности гемодинамического контроля ДН, остается дискуссионной возможность снижение риска прогрессирования ДР с помощью блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [6] и статинов [7].

ДДПН также относится к ДМА вследствие поражения vasa nervorum. Однако проблема ДДПН как причины нетравматических ампутаций конечностей решалась в основном в хирургической клинике. Возросшее в последние годы число ампутаций вследствие ее поздней диагностики [8] ставит задачу верификации ранних стадий ДДПН с эффективной консервативной терапией. В алгоритмах помощи больным СД [9] пациенты с СД 2 типа определены в группу риска с момента диагностики заболевания. Данные о выявлении ДДПН у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) [5], подтверждая это положение, предполагают значимость в патогенезе ДДПН не только гипергликемии, но и других факторов риска. Безусловно, значение стабильного адекватного гликемического контроля в снижении риска развития поздних осложнений СД является базовым, что доказано в исследованиях DCCT, UKPDS, EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) [10] и подтверждено в обзоре Cochrane (2012) [11].

Верифицируют ДДПН с помощью монофиламентов, неврологических и электрофизиологических тестов. Однако все эти методы оценивают поражения крупных нервных волокон (лишь около 10% всех периферических нервов), тогда как при ДДПН повреждаются в первую очередь мелкие волокна. Именно они, сопровож­дая микрокапилляры, в случае повреждения определяют два основных итога ДДПН: боли и язвы на ногах [12]. Отметим, что в современных стандартах лечения ДДПН указаны только анальгетические препараты [9], хотя частота ее болевого варианта составляет лишь около 50% [13].

Альтернативой биопсии кожи, «золотому стандарту» оценки нейропатии мелких волокон как метода ранней диагностики ДДПН, служит неинвазивный метод – конфокальная микроскопия роговицы. С ее помощью показано повреждение нервов у 40% пациентов с НТГ [12], что определяет необходимость оценки других факторов риска, кроме стойкой гипергликемии. К таковым отнесены резкие колебания глюкозы крови, АГ, курение, длительность диабета, индекс массы тела и дислипидемия (повышение уровней липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ)) [14], определяя необходимость многофакторного вмешательства.

В рамках исследования STENO-2 была предпринята попытка ответить на вопрос: способно ли интенсивное многофакторное вмешательство (пероральные сахароснижающие препараты, статины, ингибиторы АПФ, аспирин по показаниям) остановить или замедлить прогрессирование ДМА [15]. После 7,8 года наблюдения в группе многофакторного лечения отмечено снижение (p≤0,02) рисков для ДН на 61%, ДР на 58% и автономной нейропатии на 63%, при сомнительном эффекте в отношении ДДПН. По результатам STENO-2 сформулирована концепция остаточного риска [16]: сохранение значительного резидуального риска, несмотря на лечение дислипидемии статинами.

Для определения ключевых направлений терапевтического воздействия на прогрессирование ДДПН при анализе ее патогенеза особое внимание привлекает концепция глюколипотоксичности как механизма повреждения сосудистой стенки и нервных волокон при СД. Ее суть состоит в том, что в результате большого скопления ТГ внутри островковых клеток значимо снижается секреция инсулина вследствие многократного усиления апоптоза β-клеток [17–19]. Этот феномен обозначается термином «липоапоптоз» [20]. При этом липоапоптоз β-клеток рассматривается как частный феномен генерализованного процесса при повышении уровня свободный жирных кислот (СЖК)/ТГ.

Гипертриглицеридемия (ГТГ) ассоциирована с другими характеристиками метаболического синдрома: висцеральным ожирением, НТГ, АГ, низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), инсулинорезистентностью – связанными с атерогенезом, прокоагулянтными и провоспалительными факторами. Повышенный уровень СЖК является не только независимым фактором риска развития СД 2 типа, но и приводит к метаболическим расстройствам в печени (стеатогепатоз), мышцах и поджелудочной железе (липоапоптоз). На основании данных о ключевой роли ГТГ в патофизиологии диабета предложено рассмотреть введение нового термина diabetes lipidus или lipomellitus – липодиабет [20]. Обосновано мнение, что концепция глюконейротоксичности, суть которой – системное повреждение нейронов и окислительный стресс, индуцированные гипергликемией [21], должна рассматриваться совместно с глюколипотоксичностью.

Порочный круг оксидативного стресса повреждает не только β-клетки [22], но также клеточные белки, липиды, полисахариды и ДНК, участвуя в развитии диабетических осложнений [23]. Показано прямое повреждающее воздействие глюколипотоксичности на нервные волокна [24], при этом гипергликемия делает их уязвимыми для последующего воздействия СЖК. Повышенная продукция свободных радикалов при СД повреждает vasa nervorum, приводя к ишемии нерва. Несмотря на неполное понимание этих процессов, использование антиоксидантной α-липоевой кислоты может уменьшать неврологический дефицит [12].

ДДПН характеризуется миелиновыми нарушениями. Эксперименты показали, что дислипидемия при СД [25], как и высокожировая диета у мышей с предиабетом [26], является причиной выраженного повреждения крупных миелиновых и мелких сенсорных нервных волокон. Эти данные патогенетически объясняют результаты клинических исследований. Так, среди больных СД 2 типа в 2 раза больше шансов на развитие ДДПН у пациентов с метаболическим синдромом; акцентируется роль ГТГ как основной характеристики диабетической дислипидемии [27]. Причем повышенные уровни ТГ ассоциируются с более быстрым течением нейропатии у пациентов с СД [28]. Полученные данные объясняют основанную на результатах STENO-2 концепцию остаточного риска именно недостаточной коррекцией ГТГ с учетом глюколипотоксичности. В этом плане особый интерес представляет исследование FIELD с использованием фенофибрата (в России представлен под торговым названием Трайкор (Эбботт Лэбораториз)).

Основной задачей FIELD (n=9795, 5 лет наблюдения) была первичная профилактика ангиопатий у больных СД 2 типа. Среди гиполипидемических препаратов, назначавшихся дополнительно, более 90% составили статины. В группе контроля этот процент был выше, что маскировало некоторые благоприятные эффекты терапии фенофибратом.

В группе фенофибрата снижалась потребность в лазерной терапии сетчатки в сравнении с плацебо (3,6 против 5,2%; снижение относительного риска на 30%; p=0,0003). Установлено, что «этот эффект не может быть объяснен изменениями уровня гликированного гемоглобина, влиянием сопутствующих препаратов или минимальным снижением артериального давления в группе фенофибрата» [29]. Микроальбуминурия снижалась на 15% (р=0,002).

Особенно интересны результаты FIELD в отношении ДДПН: в течение 5 лет применения фенофибрат достоверно снижал необходимость первой ампутации у пациентов с СД 2 типа на 36%, а общее количество ампутаций, связанных с ДДПН, на 47%. Эффект становился достоверным уже через 1,5 года лечения и далее нарастал. Также длительная терапия фенофибратом снижала прогрессирование ДДПН и увеличивала число случаев обратного развития уже существующей патологии [30].

Подобные результаты обусловлены противовоспалительным, антиоксидантным, эндотелий-опосредованным действием фенофибрата. При этом препарат классифицируется как гиполипидемический: снижает в плазме уровни ТГ и холестерина ЛПНП, повышая содержание холестерина ЛПВП. Эффект фенофибрата в рамках FIELD в отношении ДДПН соотносится с концепциями глюколипо- и глюконейротоксичности, по сути – «глюколипонейротоксичности». Однако протективное воздействие фенофибрата в отношении сетчатки не зависело от показателей липидограммы. Следовательно, этот положительный эффект, продемонстрированный в ходе исследований, осуществлялся через другие, не гиполипидемические механизмы [31]. Подобное предположение можно также высказать и в отношении ДДПН.

В попытке объяснить итоги FIELD важен анализ механизмов образования новых сосудов (ангио- и васкулогенез) при СД. Основными стимулами к ангиогенезу являются гипоксия или ишемия, которые активируют ангиогены, прежде всего фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы (VEGFR1 и VRGFR2). Пролиферативная ДР – классический пример патологического процесса с неадекватным ангиогенезом, а перспективным методом лечения является анти-VEGF терапия [32]. Однако ее недостатки (кратковременный эффект, возможная отслойка сетчатки) и отсутствие убедительной доказательности эффективности при непролиферативной ДР [33] оставляют «золотым стандартом» лечения ДР лазерную фотокоагуляцию сетчатки. В этой связи интересны эффекты фенофибрата на ангиогенез, продемонстрированные в экспериментах [34].

Показано прямое влияние фенофибрата на сетчатку глаза и ангиогенез в плане снижения риска возникновения и прогрессирования ДР без контроля гликемии, лазерной коагуляции сетчатки или повторных интравитреальных инъекций [35]. Фенофибрат оказывал эффект в отсутствии ГТГ или дислипидемии, и его эффективность не коррелировала с нормализацией уровня липидов при СД. Был сделан вывод, что прямые противовоспалительные эффекты фенофибрата являются ключом к пониманию вызываемой им сосудистой защиты при ДР.

В то же время фенофибрат повышал ангиогенез в задней ишемизированной конечности крыс [36], что может объяснять снижение числа ампутаций у больных СД, отмеченное в рамках FIELD. Эффект фенофибрата по усилению ангиогенеза показан и в ишемизированных участках миокарда, что способствовало восстановлению коронарного кровообращения [37].

Подавление излишнего ангиогенеза в развитии ДР на фоне терапии фенофибратом и восстановление капиллярной плотности в ишемизированных нижних конечностях при аналогичном влиянии на коронарный ангиогенез привлекает внимание к «диабетическому парадоксу». Для СД характерно параллельное сосуществование сосудистых ишемических нарушений и избыточного ангиогенеза в различных органах. Ангиогенез можно рассматривать как обоюдоострый меч: с одной стороны, его эффекты способствуют восстановлению тканей, с другой, оказывают повреждающее действие на ткани [38]. Молекулярные механизмы роли данного парадокса в патологии кровеносных сосудов не ясны и требуют дальнейшего изучения. Дифференцированное влияние фенофибрата на разные варианты ДМА, продемонстрированное в экспериментальных работах в плане ангиогенеза и доказанное в проспективном исследовании FIELD, представляет значительный интерес.

Дискуссия по поводу спорной взаимосвязи ГТГ с риском сердечно-сосудистой смертности возобновлена в обзорной статье «Гипертриглицеридемия: несправедливо забытые основные сердечно-сосудистые факторы риска» [20]. Эпидемиологические данные по средней и тяжелой ГТГ демонстрируют существенное увеличение долгосрочного кардиоваскулярного риска и общей смертности. Генетические исследования подтверждают роль ГТГ как причинного фактора атерогенеза и высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Наиболее распространенные формы ГТГ связаны с гиподинамией, ожирением, инсулинорезистентностью. Все это обосновывает ГТГ в качестве важной цели терапии.

Повышенный риск раннего коронарного и брахиоцефального атеросклероза при СД 2 типа во многом связан с постпрандиальной ГТГ [39]. «Богатые триглицеридами постпрандиальные липопротеиды» хорошо захватываются макрофагами и гладкомышечными сосудистыми клетками и определяются как элементы пенистых клеток в атероме [40]. По сути атеросклероз при СД 2 типа характеризуется «липид-перегруженными формациями пенистых клеток», содержащими существенное количество холестерина и ТГ [41]. Такие бляшки характеризуются выраженной нестабильностью, определяя высокие риски тромбозов и внезапной смерти [42].

Постпрандиальная ГТГ у больных СД 2 типа повышает прокоагулянтную активность крови через увеличение плазменных уровней активированного VII фактора свертывания и ингибитора активатора плазминогена [43]. ТГ и их метаболиты, накапливаясь внутрисердечно («кардиальная липотоксичность»), приводят к гипертрофии миокарда, миокардиальному фиброзу и дегенеративным изменениям [44]. Таким образом, ГТГ при СД 2 типа, реализуясь своеобразной патологической триадой – нестабильная бляшка, тромбофилия, ремоделирование сердца, требует коррекции.

В этом плане наиболее изучен фенофибрат. Особенно важна его эффективность в отношении снижения уровня ТГ крови после еды, поскольку постпрандиальная ГТГ как фактор риска встречается практически у всех больных СД 2 типа, в отличие от тощаковой [45]. Существенные улучшения липидного метаболизма наблюдаются при комбинации фенофибрата со статинами или эзетимибом в сравнении с монотерапией этими препаратами.

В исследовании DAIS ангиографически доказано значительное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза у больных СД 2 типа при лечении фенофибратом. Хотя в рамках FIELD не показано значимого снижения коронарных событий, препарат достоверно уменьшал общее число сердечно-сосудистых событий за счет снижения риска нефатального инфаркта миокарда, коронарных реваскуляризаций и ампутаций. Субанализ исследования FIELD, выявив существенное снижение общего числа сердечно-сосудистых событий у пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, подтверждает целесообразность применения фенофибрата в первичной кардиоваскулярной профилактике при СД 2 типа [46–47]. При детальном анализе групп пациентов защитные эффекты фенофибрата проявлялись у пациентов с исходной дислипидемией и ГТГ. Аналогичные данные получены и в исследования ACCORD (вторичная профилактика в отличие от FIELD), показавшего способность фибратов снижать риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атерогенной дислипидемией не только в качестве монотерапии, но и в комбинации со статинами; у больных без дислипидемии этот благоприятный эффект отсутствовал [48].

Таким образом, диабетические сосудистые осложнения различной локализации имеют патогенетические особенности. Результаты многочисленных экспериментальных, клинических и проспективных исследований убедительно доказывают, что Трайкор (фенофибрат), модулируя активность PPAR-α (альфа-рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом), оказывает гиполипидемическое, противовоспалительное и антиоксидантное действие, дифференцированно вмешиваясь в ангиогенез в ситуации «диабетического парадокса». Описанный многогранный спектр влияния фенофибрата определяет снижение риска развития и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений при СД [49].