Влияние фенофибрата на дислипидемию и диабетическую полиневропатию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа


Т.Ю. Демидова, Н.И. Дроздова

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», кафедра эндокринологии, г. Москва
Заболеваемость сахарным диабетом (СД) с каждым годом растет во всем мире. СД 2 типа молодеет и становится все большей проблемой из-за ранней инвалидизации в связи с развитием микрососудистых осложнений. К наиболее распространенным осложнениям СД относится диабетическая полиневропатия, которая может привести к развитию диабетической стопы и ампутации. Кроме того, течение СД сопровождается наличием гипертриглицеридемии, которая в свою очередь является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт) у пациентов с СД. В настоящее время актуальную задачу в лечении СД представляет разработка методов лечения, направленных на предотвращение развития поздних микрососудистых осложнений. По результатам многих исследований, применение фенофибрата у больных СД 2 типа нормализует показатели липидного обмена, способствует значительному уменьшению прогрессирования диабетической невропатии и уменьшает количество ампутаций, связанных с СД.

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет во всем мире, значительно превышая прогнозы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Так, по данным экспертов ВОЗ, к 2025 г. в мире будет проживать около 300 млн человек с диагнозом СД. Однако уже в 2015 г., по данным Международной федерации диабета, число заболевших СД в мире составило 415 млн. Ожидается, что к 2035 г. этот показатель увеличится до 592 млн человек [1]. Подавляющее большинство пациентов страдают СД 2 типа. Данные о распространенности СД 2 типа, полученные в исследовании NATION (первое национальное эпидемиологическое кросс-секционное исследование, проведенное на территории Российской Федерации с сентября 2013 г. по февраль 2015 г.), дают основание полагать, что среди взрослого населения России в возрасте 20–79 лет около 5,9 млн человек больны СД 2 типа. Результаты исследования NATION также указывают на то, что значительное число случаев СД 2 типа (~54%) в России не диагностированы [2]. Таким образом, РФ занимает пятое место среди десяти стран с наибольшей популяцией, страдающей СД. На сегодняшний день отмечается тенденция не только к увеличению заболеваемости СД 2 типа, но и развитие данной патологии в более молодом возрасте, что связано с урбанизацией территории, увеличением распространенности ожирения и малоподвижного образа жизни. Все большей проблемой становится ранняя инвалидизация пациентов с СД 2 типа из-за развития поздних микрососудистых осложнений. Одним из актуальных направлений в современной медицине является разработка методов профилактики и лечения осложнений СД 2 типа.

Согласно данным ВОЗ, существует несколько типов дислипидемий (ДЛП) (табл. 1). Типы IIa, IIb и III являются атерогенными, в то время как I, IV и V типы чаще встречаются у лиц с СД 2 типом и метаболическим синдромом (МС) и поэтому считаются относительно атерогенными. Изолированная гипертриглицеридемия (ГТГ) составляет примерно 45% от всей популяции с ДЛП.

Для СД 2 типа и МС более характерна ГТГ (IV тип), которая также сочетается с низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и преобладанием частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В сочетании с такими факторами риска, как инсулинорезистентность, гипергликемия, артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение, ДЛП способствует патологическим изменениям в микроциркуляторном русле, вызывая осложнения, типичные для СД, – диабетическая ретинопатия, нейропатия, поражение артерий нижних конечностей [3]. К рискам, которые вызваны ГТГ, относят инфаркты, инсульты и в целом смертность у пациентов с СД 2 типа. ГТГ – доказанный предиктор общей смертности у пациентов с СД 2 типа: высокий уровень триглицеридов повышает риск смерти на 65% в сравнении с нормальным уровнем [4]. ГТГ ассоциируется с сердечно-сосудистой смертностью: при уровне триглицеридов плазмы >133 мг/дл (>1,5 ммоль/л) относительный риск сердечно-сосудистой смертности возрастает примерно в 3 раза (p<0,001) [5]. При высоких уровнях триглицеридов риск инсульта повышается в 2 раза [6]. Целевой уровень триглицеридов для пациентов с СД 2 типа – 1,7 ммоль/л, что ниже, чем рекомендовано для общей популяции того же возраста и пола.

Рекомендации по лечению ДЛП на сегодняшний момент выделяют дериваты фиброевой кислоты (фибраты) в качестве препаратов первого выбора для пациентов с ГТГ. Фибраты применяют в клинической практике более 60 лет. Они преимущественно снижают уровень триглицеридов, умеренно повышают уровень ЛПВП и обладают рядом плейотропных эффектов. Фибраты влияют на активацию ядерных рецепторов РPАR α (альфа-рецепторы, активация которых ведет к пролиферации пероксисом – органелл, вырабатывающих ферменты, усиливающие активность липопротеинлипазы). В Российской Федерации зарегистрированы два препарата из класса фибратов: фенофибрат (Трайкор) и ципрофибрат (табл. 2) [3].

Фибраты снижают концентрацию триглицеридов, повышают уровень ЛПВП и умеренно снижают ЛПНП. Фибраты назначают, главным образом, при ДЛП IIb, IV, V типов в сочетании с низким уровнем ЛПВП у пациентов с МС, СД 2 типа, семейной комбинированной гиперлипидемией и семейной эндогенной ГТГ. Фибраты влияют на состав частиц ЛПНП, переводя их из мелких и плотных в более крупные и менее атерогенные частицы ЛПНП. Кроме того, фибраты снижают активность белка, переносящего эфиры холестерина (ХС), что сопровождается повышением уровня ЛПВП. Фибраты стимулируют обратный транспорт ХС и повышают синтез желчных кислот в печени. Фибраты третьей генерации (фено- и ципрофибрат) не повышают литогенность желчи. Фенофибрат (Трайкор) снижает триглицериды на 55%, увеличивает ЛПВП на 30% и в меньшей степени влияет на ЛПНП и общий ХС.

В крупном открытом 6-месячном исследовании, проведенном в Бельгии на большом контингенте (1148 пациентов с ДЛП), было показано, что лечение фенофибратом приводит в среднем к снижению уровня ЛПНП на 24,4%, триглицеридов на 36,6% и повышению среднего уровня ЛПВП на 15,2% [29]. Сходные результаты были получены в Германии в программе мониторинга 12-недельного применения фенофибрата врачами общей практики у 9884 пациентов [30]. Это исследование, проведенное на таком большом количестве больных с различными ДЛП, позволило прийти к заключению, что чем больше отклонение от нормы каждого показателя, тем более выражен эффект нормализующего воздействия фенофибрата. Снижение ЛПНП составляло 22–23%, уровень триглицеридов снижался в среднем на 30% при одновременном повышении ЛПВП на 24–25%. Фенофибрат переносился хорошо, нежелательные побочные эффекты были выявлены у 3,8% пациентов, и только в 0,4% они носили характер серьезных. Поскольку снижение ЛПВП имеет самостоятельное атерогенное значение, было проведено специальное исследование, в котором на 7098 пациентах с ДЛП было доказано повышающее уровень ЛПВП действие фенофибрата в зависимости от исходного значения ЛПВП [31]. Степень повышения ЛПВП была максимальной – на 90,2% при очень низком исходном уровне ЛПВП <0,65 ммоль/л (n=254). В когорте лиц с уровнем ЛПВП <0,90 ммоль/л (n=2078) степень повышения ЛПВП составила 44,39%, при уровне ЛПВП <1,03 ммоль/л (n=3535) его повышение составило 36,1%.

Статины относятся к другому классу гиполипидемических лекарственных средств, имеют выраженное действие на ЛПНП, но уровень триглицеридов снижают в среднем на 15–20%, а уровень ЛПВП повышают на 6–10% [3]. Фенофибрат (Трайкор) можно комбинировать с симва-, аторва-, флува- и розувастатином [3], которые являются стандартом многофакторного управления СД 2 типа, однако сохраняют достаточно большой резидуальный риск сосудистых катастроф. Поэтому в ситуации изолированной ГТГ использование фенофибрата более обосновано. В то же время пациенты со смешанной ДЛП должны получать статины, которые можно идеально комбинировать с фенофибратом в случае недостигнутых целевых показателей триглицеридов и ЛПВП.

В рандомизированных проспективных плацебо-контролируемых программах по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с использованием фибратов новых поколений, в частности препарата Трайкор, было показано, что при положительных воздействиях на уровень в плазме крови липидных и аполипопротеиновых показателей спектра липопротеидов, на клинические эпизоды ИБС и на ангиографические проявления коронарного атеросклероза применение фенофибрата не вызывает нежелательных явлений, ранее показанных для фибрата первого поколения – клофибрата [32–36].

В исследовании ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), продолжавшегося более 5 лет, было показано, что добавление фенофиб­рата к статинам дополнительно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа на 31%, но не увеличивает риски побочных событий. В самом крупном исследовании с фибратами FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), в котором изучалась эффективность как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий в популяции из 9795 пациентов с СД 2 типа, не имевших показаний для назначения гиполипидемической терапии, были получены следующие результаты: риск достижения первичной конечной точки, включавшей смерть от ИБС или нефатальный инфаркт, снизился на 19%. При последующем субанализе в группе пациентов с повышенными триглицеридами и сниженными ЛПВП фенофибрат (Трайкор) достоверно снизил частоту сердечно-сосудистых событий на 27%.

Распространенность диабетической полиневропатии (ДПН) составляет до 80% всех пациентов с СД. Существует множество различных теорий, объясняющих причины и механизмы развития ДПН. В то же время основным установленным патогенетическим фактором возникновения ДПН является гипергликемия [7, 8]. Гипергликемия вызывает нейрональное повреждение вследствие внутриклеточного повышения уровня глюкозы с избыточным метаболизмом (с активацией полиолового пути утилизации глюкозы под действием альдоредуктазы) и накоплением токсических продуктов (сорбитол, фруктоза), повышением внутриклеточного осмотического давления, отеком нейронов. Отмечается, что гипергликемия с накоплением токсических метаболитов и конечных продуктов гликирования усиливает образование свободных радикалов с развитием «оксидативного стресса» и снижение уровня мио-инозитола, что также оказывает повреждающее действие на нейроны. В последние годы появились данные, свидетельствующие об участии системного хронического вялотекущего воспаления в развитии ДПН. Доказано, что воспалительные цитокины способны вызывать повреждение миелиновой оболочки и сенсибилизировать периферические рецепторы, вызывающие невропатическую боль [9]. Известно, что повышение экспрессии фактора некроза опухоли α (ФНО-α) приводит к токсическому поражению и демиелинизации олигодендроцитов. Кроме того, ФНО-α стимулирует секрецию интерлейкинов (ИЛ)-1β и ИЛ-6, а также других воспалительных факторов, что опосредованно усиливает его пагубное действие на периферические отделы нервной системы [10]. Кроме того, ФНО-α ингибирует активность синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках, приводя к снижению NO-индуцированной вазодилатации. Это, в свою очередь, способствует экспрессии факторов роста и молекул клеточной адгезии, в результате чего развиваются эндотелиальная дисфункция и ряд патологических изменений эндоневрального микроваскуляторного русла, приводящих к нарушению трофики нервной ткани [11]. Так, L. Yu и соавт. (2009) обнаружили, что у пациентов с ДПН (n=60) уровень ФНО-α значительно выше, чем у больных СД без осложнений (n=28) (р<0,001) [12]. В исследовании J. Doupis и соавт. (2009) у пациентов с ДПН (n=77) отмечались более высокие уровни С-реактивного белка (СРБ) (P<0,0001), ФНО-α (P<0,05) и фибриногена (Р<0,05). А у пациентов с болевой формой невропатии (n=46) уровень СРБ (р<0,01) был выше по сравнению с группой пациентов, страдающих безболевой формой невропатии [13]. Papanas и соавт. в своей работе (2011) показали, что у пациентов с СД и ДПН (n=64) значительно выше концентрация мочевой кислоты (P<0,001) и СРБ по сравнению с пациентами с СД 2 типа без невропатии (n=66) [14]. В исследовании T. Purwata и соавт. (2011) уровень ФНО-α был достоверно выше в группе с болевой формой невропатии (n=59). Статистически значимые различия были зафиксированы даже внутри группы с болевой формой (средний уровень ФНО-α 15,24±5,42 пг/ мл у пациентов с умеренной болью против 20,44±10,34 у пациентов с сильной болью) [15]. С. Herder и соавт. (2013) определяли сывороточные концентрации медиаторов воспаления, неврологические жалобы и оценку по Мичиганской шкале неврологических симптомов у 1047 пациентов из Аусбурга в возрасте от 61 года до 82 лет. Уровни ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-18 положительно коррелировали с оценкой по Мичиганской шкале неврологических симптомов. Эта корреляция сохранялась даже с поправкой на окружность талии, гипертонию, липидный спектр, курение, употребление алкоголя, уровень физической активности, инфаркты и инсульты в анамнезе, употребление нестероидных противовоспалительных средств [16].

По данным исследования FIELD, симптомы ДПН отмечены у 564 из 9795 больных СД 2 типа, включенных в исследование. Фенофибрат (Трайкор) уменьшил частоту возникновения новых случаев ДПН на 18% по сравнению с контрольной группой. Показано обратное развитие уже выявленной ДПН на 40% в группе лечения Трайкором [17]. Таким образом, длительная терапия фенофибратом снижала невропатию в общем и увеличила случаи обратного развития уже существующей невропатии.

Для количественной оценки жалоб больных с ДПН используется шкала TSS (Total Symptom Score), которая включает четыре позитивных невропатических симптома: стреляющую боль, жжение, парестезии и онемение в стопах и/или голенях (табл. 3).

Для количественной оценки неврологического дефицита используется шкала NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of Low Limbs), дающая достаточно объективное представление о степени тяжести поражения нервных волокон. Мышечная сила определяется с помощью сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопа и пальцев стопы. В норме коэффициент мышечной силы – 0, снижение силы на 25% – 1, на 50% – 2, на 75% – 3, а коэффициент 4 – это уже паралич. Также по шкале NIS-LL оцениваются сухожильные рефлексы и степень снижения тактильной, болевой и вибрационной чувствительности (0 – в норме, 1 – снижены, 2 – отсутствуют). Очень важно оценивать сочетание показателей шкалы TSS и NIS-LL, имея в виду, что шкала TSS более плацебозависима.

В исследованиях по изучению эффектов фенофиб­рата при ДПН было показано улучшение состояния пациентов по шкалам NIS-LL и TSS (табл. 4).

ДПН может перерасти в синдром диабетической стопы и привести к ампутациям нижних конечностей. Каждые 24 ч совершается около 230 ампутаций по причине СД. Несмотря на строгие меры в отношении обратимых факторов, примерно одному из десяти пациентов с СД в итоге потребуется по меньшей мере одна ампутация. В исследовании UKPDS снижение гликированного гемоглобина на 0,9% с использованием интенсивного контроля глюкозы в течение 10 лет не снизило частоту ампутаций [18]. Контроль глюкозы в исследовании UKPDS в течение 20 лет также не влиял на частоту ампутаций [19]. Предотвратить риск ампутаций не удалось ни с помощью контроля артериального давления, ни путем снижения холестерина, что лишь подчеркивает важность оценки контроля других потенциальных факторов риска.

В исследовании FIELD оценивалось влияние препарата Трайкор на частоту ампутаций у пациентов с СД. По результатам исследования, показано снижение частоты малых нетравматических ампутаций на 46% по сравнению с плацебо (рисунок).

Воздействие терапии фенофибратом на риск ампутации может быть далеко от влияния на контроль уровня липидов, т.к. при многофакторных анализах ни один из показателей липидов не был связан с риском ампутации. Кроме того, в исследовании Heart Protection Study [20], в которое путем рандомизации были включены 5963 человека с СД, распределенных на группу, принимавшую симвастатин, и группу, принимавшую плацебо, не было продемонстрировало значительного различия в частоте ампутаций между группами, несмотря на значительное сокращение общего ХС, концентраций ЛПНП и небольшие изменения концентраций триглицеридов и ЛПВП в группе вмешательства по сравнению с группой контроля. Данный результат предполагает, что воздействие фенофибрата на снижение риска ампутаций скорее вызвано не влиянием данного препарата на концентрации липидов и в этой связи не зависит от разницы в использовании статинов между группами в исследовании FIELD.

Было предложено несколько теоретических моделей относительно положительного воздействия фенофиб­рата на микрососудистую систему. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 12-недельная терапия фенофибратом [21] сопровождалась улучшением эндотелийзависимой сосудистой реактивности, снижением уровня маркеров эндотелиальной дисфункции, а также провоспалительных маркеров, включающих ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β в плазме; другое исследование также продемонстрировало, что терапия фенофибратом сопровождалась снижением вязкости крови [22]. У пациентов с ГТГ и различными признаками МС фенофибрат улучшал опосредованную гиперемией вазодилятацию, увеличивал концентрации адипонектина и улучшал чувствительность к инсулину [23]. Препарат может оказывать свое антиангиогенное воздействие напрямую [24] или путем снижения ишемии посредством данных воздействий [21–23]. Фенофибрат также активирует АМФ-киназу в эндотелиальных клетках через рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, типа α, предотвращая апоптоз клеток сетчатки [25] и, возможно, увеличивая синтез NO [26]. Фенофибрат может также играть защитную роль в связи с подавлением окислительного стресса [27]. Сообщалось также, что фенофибрат оказывает нейропротективное действие на грызунов [28], что может быть особенно важно, если учесть ключевую роль невропатии в отношении риска ампутации.

По данным крупных исследований антиоксиданты, аспирин, статины, гипотензивные средства не смогли снизить частоту ампутаций у пациентов с СД. Таким образом, включение препарата Трайкор в схему лечения таких пациентов является рациональным.


Литература


  1. IDF Diabetes Atlas. 6th Edition. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas.
  2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Сахарный диабет. 2016;19(2):104–12.
  3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Москва, 2012 г.
  4. Miselli М.-А., Nora E.D., Passaro A., Tomasi F., Zuliani G. Plasma triglycerides predict ten-years all-cause mortality in outpatients with type 2 diabetes mellitus: a longitudinal observational study. Cardiovasc. Diabetology. 2014;13:135.
  5. Hermans M.P., Fruchart J.-C. Reducing residual vascular risk in patients with atherogenic dyslipidemia: where do we go from here? Clin. Lipidol. 2010;5(6):811–26.
  6. Berger J.S., McGinn A.P., Howard B.V., Kuller L., Manson J.E., Otvos J., Curb J.D., Eaton C.B., Kaplan R.C., Lynch J.K., Rosenbaum D.M., Wassertheil-Smoller S. Lipid and lipoprotein biomarkers and the risk of ischemic stroke in postmenopausal women. Stroke. 2012;43(4):958–66.
  7. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414:813–20.
  8. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes. 2005;54:1615–25.
  9. Wang X.-M., Lehky T.J., Brell J.M., Dorsey S.G. Discovering cytokines as targets for chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy. Cytokine. 2012;59:3–9.
  10. Fromont A., De Seze J., Fleury M.C., Maillefert J.F., Moreau T. Inflammatory demyelinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor. Cytokine. 2009;45:55–7.
  11. Malik R.A., Newrick P.G., Sharma A.K., Jennings A., Ah-See A.K., Mayhew T.M., Jakubowski J., Boulton A.J., Ward J.D. Microangiopathy in human diabetic neuropathy: relationship between capillary abnormalities and the severity of neuropathy. Diabetologia. 1989;32:92–102.
  12. Yu L., Yang X., Hua Z., Xie W. Serum levels of pro­inflammatory cytokines in diabetic patients with peripheral neuropathic pain and the correlation among them. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009;89(7):469–471.
  13. Doupis J., Lyons T.E., Wu S., Gnardellis C., Dinh T., Veves A. Microvascular reactivity and inflammatory cytokines in painful and painless peripheral diabetic neuropathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94(6):2157–63.
  14. Papanas N., Katsiki N., Papatheodorou K., Demetriou M., Papazoglou D., Gioka T., et al. Peripheral neuropathy is associated with increased serum levels of uric acid in type 2 diabetes mellitus. Angiology. 2011;62(4):291–5.
  15. Purwata T. High TNF­alpha plasma levels and macrophages iNOS and TNF­alpha expression as risk factors for painful diabetic neuropathy. JPR. 2011;4:169–75.
  16. Herder C., Bongaerts B.W.C., Rathmann W., Heier M., Kowall B., Koenig W., Thorand B., Roden M., Meisinger C., Ziegler D. Association of subclinical inflammation with polyneuropathy in the older population: KORA F4 study. Diabetes Care. 2013;36(11):3663–70.
  17. Rajamani K., Donoghoe M., et al 78th EAS Congress/Atherosclerosis Supplements 11. 2010;2:219–20.
  18. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837–53.
  19. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;359:1577–89.
  20. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2003;361:2005–16.
  21. Ryan K.E., McCance D.R., Powell L., McMahon R., Trimble E.R. Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men. Atherosclerosis. 2007;194:e123–30.
  22. Rosenson R.S., Helenowski I.B. Fenofibrate abrogates postprandial blood viscosity among hypertriglyceridemia subjects with the metabolic syndrome. Diab. Met. Syndr. Clin. Res. Rev. 2009;3:17–23.
  23. Koh K., Han S., Quon M. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia. Diabetes Care. 2005;28:1419–24.
  24. Panigrahy D., Kaipainen A., Huang S., Butterfield C.E., Barnés C.M., Fannon M., Laforme A.M., Chaponis D.M., Folkman J., Kieran M.W. PPAR alpha agonist fenofibrate suppresses tumor growth through direct and indirect angiogenesis inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:985–90.
  25. Kim J., Ahn J.H., Kim J.H., Yu Y.S., Kim H.S., Ha J., Shinn S.H., Oh Y.S. Fenofibrate regulates retinal endothelial cell survival through the AMPK signal transduction pathway. Exp. Eye Res. 2007;84:886–93.
  26. Murakami H., Murakami R., Kambe F., Cao X., Takahashi R., Asai T., Hirai T., Numaguchi Y., Okumura K., Seo H., Murohara T. Fenofibrate activates AMPK and increases eNOS phosphorylation in HUVEC. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006;341:973–8.
  27. Losada M., Alio J.L. Malondialdehyde serum concentration in type 1 diabetic with and without retinopathy. Doc. Ophthalmol. 1997;93:223–9.
  28. Deplanque D., Gelé P., Pétrault O., Six I., Furman C., Bouly M., Nion S., Dupuis B., Leys D., Fruchart J.C., Cecchelli R., Staels B., Duriez P., Bordet R. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activation as a mechanism of preventive neuroprotection induced by chronic fenofibrate treatment. J. Neurosci. 2003;23:6264–71.
  29. Kornitzer M., Dramax M., Vanderbrock M.D. et al. Efficacy and tolerance of 200 mg micronised fenofibrate alministered over a 6-month period in hyperlipidemic patients: an open Belgian multicenter study. Atherosclerosis. 1994;110 (Suppl):S49–S54.
  30. Kirchgassler K.U., Schmitz H., Bach G. Effectivenes and tolerability of 12-week treatment with micronized fenofibrate 200 mg in a drug – monitoring programme involving 9884 patients with dyslipidemia. Clin. Drug Invest. 1998;15:197–204.
  31. Poulter N. The impact of micronized fenofibrate on lipid subfractions and on reaching HDL-target levels in 7098 patients with dyslipidemia. Brit. J. Cardiol. 1999;6:682–5.
  32. Frick M.H., Elo M.O., Haapa K. et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, Changes in risk factors and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987;317:1237–45.
  33. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Fye C.L., Anderson J.W., Elam M.B., Faas F.H., Linares E., Schaefer E.J., Schectman G., Wilt T.J., Wittes J. Gemfibrosil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low lewels of high-density lipoprotein cholesterol. N. Engl. J. Med. 1999;341:410–8.
  34. The BIP Study group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The bezafibrate infarction prevention (BIP) study. Circulation. 2000;102:21–7.
  35. Erricsson C.G., Hamsted A., Nilsson J. et al. Angiographic assessment of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet. 1996;347:849–53.
  36. Bunte T., Hahmann H.W., Hellwig N. et al. Effects of fenofibrate on angiographically examined coronary atherosclerosis and left ventricular function in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis. 1993;98:127–38.


Об авторах / Для корреспонденции


Демидова Татьяна Юльевна, д.м.н., профессор; профессор кафедры эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». Адрес: 125315, г. Москва, ул. Часовая, д. 20.
Телефон: (495) 490-42-41. E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Дроздова Ирина Николаевна, аспирант кафедры эндокринологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования». Адрес: 125315, г. Москва, ул. Часовая, д. 20. Телефон: (495) 490-42-41.
E-mail: docdrozdova@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа