Пусть читатель не удивляется отсутствию запятой в названии статьи. Это символизирует нерешенность проблемы и сохраняющуюся неоднозначность похода к антибактериальной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Если у больных острым бронхитом (в подавляющем большинстве случаев вызванным вирусной инфекцией), согласно имеющимся рекомендациям, не требуется назначения антибактериальных препаратов (АП), а при пневмонии (преимущественно – бактериальное воспаление) подобный вопрос вообще не возникает, то при обострениях хронического бронхита (ХБ) (как самостоятельного заболевания, так и в рамках ХОБЛ) подход к назначению АП является неоднозначным. Этот подход и станет предметом обсуждения в данной статье.

Назначать или не назначать АП больным с обострением ХОБЛ?

Этот вопрос долгое время звучал отнюдь не риторически, поскольку хорошо известно, что многие обострения ХОБЛ регрессируют на фоне традиционной фармакотерапии (бронхолитики, мукоактивные препараты), либо спонтанно, без назначения АП. Более того, было показано, что после купирования обострения в мокроте у больных ХОБЛ продолжали выявляться микробные патогены. О неоднозначности подхода к назначению АП при обострениях ХОБЛ свидетельствуют названия некоторых публикаций: «Необходимы ли антибиотики при обострении хронического бронхита? Нет» [1], «Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ. На пользу, небезразлично, вредно» [2], «Должны ли вы рассмотреть вопрос о назначении антибиотиков при нетяжелом обострении ХОБЛ?» [3]. С целью ответа на вопрос об оправданности и целесообразности назначения АП больным с обострением ХОБЛ были проведены серии плацебо-контролируемых исследований, в наибольшей степени отвечающие принципам доказательной медицины. Этическая сторона дизайна этих исследований оказалась не столь актуальной, поскольку АП не рассматривались в то время в качестве жизненно необходимых лекарственных препаратов при лечении больных с обострениями ХОБЛ.

В одном из первых мета-анализов плацебо-контролируемых исследований эффективности АП у больных ХОБЛ, выполненных с 1957 г. по 1992 г., было показано незначительное, но статистически достоверное превосходство АП по сравнению с плацебо [4]. Позиции АП в лечении обострений ХОБЛ укрепились после мета-анализа 11 исследований, проведенных почти за 30-летний период (1965–1992 гг.). Было показано, что АП снижают летальность в первые 30 дней от начала лечения и число неудач в лечении больных с обострением ХОБЛ. Преимущества АП заключались в снижении летальности пациентов с обострением ХОБЛ на 77%, менее частых неудач в лечении (53%) и уменьшении степени гнойности мокроты (44%) (рис. 1) [5].

Снижение частоты неудач лечения пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ, получавших АП, было зарегистрировано в более позднем исследовании, что явилось существенным аргументом в пользу назначения АП у данной категории больных [6]. После того как по данным плацебо-контролируемых исследований были показаны очевидные преимущества АП, особенно у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, основной практический вопрос заключался в том, каким пациентам назначение АП будет способствовать лучшим результатам лечения (купирования обострения).

Каким больным с обострением ХОБЛ назначать АП?

Ответ на этот вопрос должен определяться ролью инфекции как этиологически значимого фактора в возникновении обострений ХОБЛ. Имеющиеся к настоящему времени исследования свидетельствуют о том, что бактериальная инфекция занимает около 50% в структуре причин обострений заболеваний [7]. В многоцентровом исследовании [8] в половине образцов мокроты больных с обострением ХОБЛ с помощью использования полимеразноцепной реакции (ПЦР) выявлялось 2 бактериальных патогена или более и только у 5% пациентов не удалось выделить микроорганизмы ни культуральным, ни генетическим методом.

Роль инфекции в патогенезе и течении ХОБЛ рассматривается в многочисленных исследованиях с различных позиций. Согласно дефиниции ХОБЛ является хроническим воспалительным заболеванием, развивающимся в результате воздействия экологических факторов (пыль, газы и др.). Возникающий при этом воспалительный процесс нарушает систему местной защиты (мукоцилиарный клиренс, гуморальный и клеточный иммунитет), что способствует повышенной колонизации микроорганизмами слизистых бронхиального дерева. С этого момента инфекция становится одним из патогенетических звеньев течения ХОБЛ и факторов обострений заболевания. В свою очередь, каждое обострение усугубляет воспалительный процесс за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов, энзимов под влиянием продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и способствует прогрессированию ХОБЛ.

Инфекционное обострение ХОБЛ следует рассматривать как декомпенсацию респираторного статуса вследствие превышения порога микробной нагрузки респираторных слизистых, проявляющуюся усилением одышки, увеличением объема и гнойности мокроты по сравнению с исходными и нарушающую качество жизни пациента.

Данное определение подчеркивает, что в основе инфекционных обострений ХОБЛ лежит повышенная микробная колонизация бронхиальных слизистых, превышающая «критическую» величину (порог микробной нагрузки) в результате угнетения местного иммунитета (снижение содержания IgA в бронхиальном содержимом) и других факторов. Превышение порога микробной нагрузки манифестирует клиническими признаками обострения заболевания (усиление одышки, кашля, продукции мокроты и др.), что дестабилизирует состояние больного и является поводом для обращения к врачу или госпитализации. Обострения могут иметь место у больных с ХБ, не сопровождающимся нарушениями бронхиальной проходимости, или протекать с наличием бронхиальной обструкции в рамках ХОБЛ. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях простого ХБ (англ. acute exacerbations of chronic bronchitis, AECB) или об обострениях ХОБЛ (англ. acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease). В каждой из этих ситуаций независимо от нозологической формы речь идет о развитии (или усилении) воспалительного процесса, обусловленного инфекцией, что является фактором, объединяющим оба заболевания в период обострения и определяющим терапевтическую тактику. С учетом этого в дальнейшем будет использоваться аббревиатура ХБ/ХОБЛ.

Принято считать, что около 30% среди причин обострений ХБ/ХОБЛ занимают вирусные инфекции. В развитии обострений заболевания показана важная роль риновирусной инфекции, вызывающей повышение уровня нейтрофильной эластазы, коррелирующей с клиническим течением (исходом) заболевания. Вирусные инфекции вызывают увеличение пульмональных Т-клеток у больных ХБ/ХОБЛ, инициируя тем самым воспалительный каскад в дыхательных путях [9]. Современные методы детекции позволяют с большей частотой выявлять вирусы у больных с обострением ХБ/ХОБЛ. Так, французские исследователи, используя метод ПЦР в реальном времени, идентифицировали вирусы в 43% у 26 больных в 53 случаях обострений заболевания. Метапневмовирусы и риновирусы обнаруживались в 15 и 21% случаях соответственно [10], что также подтверждает роль вирусов в развитии обострений ХБ/ХОБЛ. В связи с этим актуальным является дифференциальная диагностика бактериальных и вирусных обострений заболевания, поскольку наличие вирусной инфекции не может служить показанием к назначению АП у данной категории пациентов.

Приблизительно у 20% больных обострения ХБ/ХОБЛ не связаны с инфекционными патогенами и возникают вследствие различных причин, среди которых основными являются следующие [11]:

• ингаляционное воздействие экзогенных факторов (пыль, газы и др.);
• коморбидность (сердечная недостаточность, нарушения ритма, сахарный диабет, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хроническая алкогольная интоксикация, лимфопролиферативные заболевания и др.);
• аспирации;
• лекарственнная ятрогения (назначение β-блокаторов);
• неадекватная базисная терапия заболевания;
• некомплаентность больных.

С учетом наличия неинфекционных факторов обострения ХБ/ХОБЛ оправданным является выделение инфекционных и неинфекционных обострений, что оказывается практически значимым при принятии решения о назначении АП. Таким образом, при принятии решения о назначении АП необходимо прежде всего диагностировать инфекционный характер обострения, причем в условиях цейтнота во время врачебного приема следует ориентироваться на доступные диагностические критерии, по данным клинического обследования больного. Более четверти века назад группа исследователей во главе с N. Anthonisen [12] предложила классификацию типов обострений ХБ, основанную на чисто клинических признаках и не требующую дополнительных диагностических исследований:

• I тип обострения:
  • усиление одышки;
  • увеличение количества отделяемой мокроты;
  • увеличение гнойности мокроты.
• II тип обострения:
  • 2 из вышеуказанных признака при обязательном увеличении гнойности мокроты [25, 26].
• III тип обострения (наличие одного из вышеуказанных симптомов в сочетании как минимум с одним из следующих признаков):
  • инфекция верхних дыхательных путей в течение последних 5 дней;
  • лихорадка, не связанная с другими причинами;
  • нарастание сухих свистящих хрипов;
  • усиление кашля;
  • увеличение числа сердечных сокращений на 20% по сравнению со стабильным состоянием;
  • увеличение числа дыханий на 20% по сравнению со стабильным состоянием.

Как видно, основным диагностическим критерием инфекционного обострения ХБ/ХОБЛ является гнойность мокроты, которая расценивается как ключевой клинический маркер бактериального воспаления, а следовательно, и является показанием для назначения АП. Оправданность такого подхода была доказана той же группой исследователей [12], которые оценивали сравнительную клиническую эффективность АП и плацебо у больных с различными типами обострений ХБ/ХОБЛ, а позже Llor C. и соавт., 2012; Miravitlles M., 2013 [25, 26]. Оказалось, что различие в эффективности между АП и плацебо было достоверно у больных с I и II типом обострений (обязательный признак – гнойная мокрота), подтверждая тем самым инфекционный характер обострений заболевания.

Предложенные критерии различных типов обострений ХБ остаются на сегодняшний день незыблемыми и наиболее практичными для диагностики инфекционных обострений ХБ/ХОБЛ, поскольку не требуют от врача каких-либо дополнительных исследований и основаны лишь на тщательном анализе клинического течения заболевания, данных объективного исследования по сравнению с исходным (предшествующим) статусом. О значении гнойности мокроты как клинического маркера инфекционного воспаления при обострении ХОБЛ свидетельствует наличие бактериальной флоры у больных с гнойной и слизистой мокротой в 84 и 38% случаях соответственно (p<0,0001) [26]. Специфичность и чувствительность данного признака составляли 94,4 и 77% соответственно. Примечательно, что у всех больных с наличием белой (слизистой) мокроты обострения купировались без назначения АП, а цвет мокроты сохранялся в стабильную фазу заболевания [15]. Казалось бы, такой признак как «гнойность» мокроты в большинстве случаев не представляет затруднений, однако некоторые пациенты не всегда четко и однозначно описывают характер отделяемого, в связи с чем имеются несоответствия между указаниями больных и определением характера мокроты на основании цветовых шкал [14, 15]. В качестве лабораторных маркеров инфекционного обострения ХБ/ХОБЛ предложено использовать такие лабораторные показатели, как С-реактивный протеин, прокальцитонин [16, 17, 26]. Однако выше­указанные лабораторные признаки не позволяют однозначно дифференцировать бактериальные и вирусные обострения [18].

Преимущество АП у больных I и II типа, а также при тяжелых обострениях ХБ/ХОБЛ определили следующие показания к назначению АП больным с инфекционным обострением заболевания:

• I тип обострения (по N. Anthonisen);
• II тип обострения (по N. Anthonisen);
• тяжелые обострения ХБ/ХОБЛ, требующие госпитализации в ОРИТ.

Какой АП выбрать для назначения больным инфекционным обострением ХОБЛ?

При принятии решения о выборе АП врач находится в ситуации, сходной с легендарным Парисом, которому пришлось тоже делать выбор: кому из трех богинь отдать яблоко. Если Парис, выбравший Афродиту, руководствовался личными впечатлениями, то врач должен ориентироваться на определенные критерии в конкретной клинической ситуации (табл. 1).

Активность против ключевых патогенов

АП должны назначаться больным инфекционным обострением ХБ/ХОБЛ с учетом наиболее вероятных этиологически значимых патогенов. Если исключить вирусную инфекцию, составляющую около 30% всех обострений (диагностические возможности ограничены), то бактериальные возбудители в большинстве случаев обострений ХОБЛ хорошо предсказуемы и включают H. influenzaе (инкапсулированные и нетипируемые формы), M. catarrhalis, S. pneumoniae. Так, наибольшей активностью по отношению к H. influenzaе обладают аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III поколения. В то же время макролиды характеризуются низкой природной активностью по отношению к данному микроорганизму. Фармакологические расчеты показывают, что создающаяся в очаге поражения концентрация макролидов недостаточна для эрадикации H. influenzaе [19]. В одном из недавних исследований было показано, что эрадикационная активность макролидов по отношению к H. influenza не намного превышает активность плацебо [20]. Согласно российским Клиническим рекомендациям по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам, разработанным МАКМАХ (2015) на основе европейских критериев EUCAST, для H. influenzae не выявлено корреляции между МПК макролидов и их клинической эффективностью, поэтому все изоляты H. influenzae рассматриваются как нечувствительные к макролидам, а само применение макролидов у больных с обострением ХОБЛ не рекомендуется и может приводить к снижению чувствительности и росту резистентности H. influenzaе – ключевого патогена при обострениях ХБ/ХОБЛ. Максимальная антигемофильная активность и 100% чувствительность H. influenzae относится к пероральному цефалоспорину цефиксиму (табл. 2).

Устойчивость к разрушающему действию β-лактамаз

Такие ключевые возбудители, как H. influenzaе и M. catarrhalis продуцируют β-лактамазы, разрушающие β-лактамные АП (пенициллины). В России частота продукции β-лактамаз M. catarrhalis колеблется в пределах 90–98% [21]. Что касается продукции β-лактамаз H. influenzaе, то ее частота колеблется по разным регионам. Если в 2002–2004 гг. частота продукции β-лактамаз по Москве находилась в пределах 3,2–4,9%, то в 2015 г. она возросла до 10–15% [22]. В ситуациях с высоким риском продукции β-лактамаз обосновано назначение ингибиторзащищенных амнопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или цефалоспоринов III поколения, поскольку они устойчивы к действию пенициллиназ, продуцируемых H. influenzaе и M. catarrhalis. Среди указанных АП цефиксим, в отличие от амоксициллин/клавуланата, активен в отношении всех штаммов H. influenzae, в том числе и BLNAR (амоксициллин-резистентная H. influenzae).

Максимальная активность АП в отношении ключевых патогенов

Критериями выбора АП у больных инфекционным обострением ХОБЛ следует считать низкий уровень антибиотикорезистентности ключевых патогенов и высокую активность в отношении возбудителя, т.е. наименьшее значение МПК90. Среди используемых АП данным критериям отвечают пероральные цефалоспорины III поколения. Наиболее активным из них является цефиксим, его МПК90=0,03 мкг/мл и к нему чувствительны 100% штаммов H. influenzae.

Оптимальная фармакокинетика АП

Фармакокинетика АП должна обеспечивать максимальную концентрацию в бронхиальном содержимом, минимальный риск лекарственных взаимодействий с другими препаратами, применяемыми у больных ХОБЛ (бронхолитики, мукоактивные средства и др.). С этой целью могут использоваться АП в специальных лекарственных формах, например диспергируемые таблетки Солютаб (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефиксим), обеспечивающие минимальную вариабельность абсорбции препарата в щелочной среде кишечника и оптимальную концентрацию в крови и бронхиальном содержимом.

Безопасность, переносимость, удобный режим дозирования

Указанные требования к АП имеют важное значение со многих позиций. Безопасность и низкая частота побочных эффектов обеспечивают большую приверженность лечению (комплаентность), позволяют избегать дополнительных затрат на лечение побочных эффектов. В противном случае курс лечения остается незавершенным, что снижает эффективность лечения, требует назначения дополнительных препаратов и способствует селекции устойчивых штаммов. Кроме того, существуют препараты, например, цефиксим, режим назначения которых ограничивается однократным приемом (1 раз/сут), что дополнительно повышает приверженность пациента терапии. В рис. 2, табл. 3 представлен алгоритм АП терапии больных с обострением ХБ/ХОБЛ.

Как оценить эффективность АП, назначенного по поводу обострения ХОБЛ?

В общеврачебной практике результаты антибактериальной терапии обострений ХОБЛ принято оценивать главным образом по динамике клинического течения (одышка, кашель, объем отделяемой мокроты и ее гнойность). Однако наиболее важным критерием эффективности АП является длительность безрецидивного периода заболевания, что определяет качество жизни больного (частота визитов к врачу, потребность в назначении АП, необходимость госпитализации, дополнительные экономические расходы и др.). Согласно данным исследований, клиническая эффективность цефиксима превышает 80–85%, а полугодовой безрецидивный период достигается у 81% пациентов, что является хорошим показателем [27–30].

Таким образом, эффективность АП при обострениях ХБ/ХОБЛ определяется его эрадикационной способностью. Имеется зависимость между степенью микробной эрадикации и длительностью безрецидивного периода заболевания. При полной эрадикации возбудителя обеспечивается длительный безрецидивный период. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение АП лишь уменьшает микробную нагрузку, однако ремиссии в этих случаях нестойкие и непродолжительные. С учетом вышеизложенного назначение адекватного АП следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и профилактику последующих обострений ХБ/ХОБЛ. АП, уменьшающие бактериальную нагрузку, способствуют регрессии клинических симптомов обострения и увеличивают временной промежуток между обострениями [28]. В случаях отсутствия эрадикации происходит персистенция патогена, селекция антибиотикорезистентных штаммов и рецидивирование воспалительного процесса. Согласно Евразийским клиническим рекомендациям [22], к средствам 1-й линии терапии обострений ХБ/ХОБЛ у пациентов легкой и средней степеней тяжести относят цефиксим.