Дефицит тиреоидных гормонов в органах и тканях ведет к развитию гипотиреоза – заболеванию, впервые описанному В. Галлом в 1873 г. [1]. Немного позднее В. Ордом был предложен термин «микседема» (myxa – слизь, oidema – опухание, отек; греч.) – слизистый отек кожи и подкожной клетчатки (рис.). В настоящее время этот термин используется для характеристики наиболее тяжелых форм заболевания. Это одно из частых заболеваний щитовидной железы: распространенность, по данным различных исследований, составляет от 0,2 до 1–2%; ежегодная заболеваемость первичным гипотиреозом составляет 3,5 на 1 тыс. женщин и 0,6 на 1 тыс. мужчин. В возрастной популяции старше 60 лет гипотиреоз выявляется в 6–12% случаев, чаще у женщин [1-4].

Наиболее распространен первичный гипотиреоз (95%), вызванный непосредственным патологическим процессом в самой щитовидной железе [3, 5]. Патология щитовидной железы может выявиться с рождения (1 на 3–4 тыс.), в этом случае причиной врожденного гипотиреоза являются врожденные дефекты развития органа (агенезия, дисгенезия) или врожденная несостоятельность ферментативных систем, участвующих в биосинтезе тиреоидных гормонов [6]. У взрослых наиболее распространен первичный гипотиреоз, возникающий как исход аутоиммунного тиреоидита. Другими частыми причинами является оперативное вмешательство, терапия радиоактивным йодом. Причем о стойком характере гипотиреоза можно судить не ранее чем через 6 мес после вмешательств [7].

На долю вторичного (центрального) гипотиреоза у взрослых приходится не более 5% случаев, заболевание обусловлено недостаточностью секреции тиреотропного гормона (ТТГ) аденогипофиза [8]. Вторичный гипотиреоз развивается при воспалительных, травматических или деструктивных поражениях гипоталамо-гипофизарной области (некроз, опухоль, кисты, кровоизлияние, хирургические вмешательства, облучение). Причина периферического гипотиреоза – резистентность тканей и органов к действию тиреоидных гормонов или образование антител к ним; эта форма заболевания встречается на практике крайне редко.

По степени тяжести гипотиреоз делят на следующие виды:

• субклинический гипотиреоз (или латентный) – клинические симптомы могут отсутствовать или слабо выражены; определяется повышенный уровень ТТГ в крови при нормальных показателях тиреоидных гормонов. Встречается у 10–20% населения. Известно, что около 5% случаев субклинического гипотиреоза ежегодно переходит в манифестный, который в течение ближайших 4–8 лет развивается уже у 20–50% пациентов [9, 10];
• манифестный гипотиреоз – сопровождается клиническими проявлениями, определяется повышенный уровень ТТГ и снижение уровня тиреоидных гормонов в крови;
• тяжелый гипотиреоз (длительно существующий) с исходом в гипотиреодную (микседематозную) кому.

Пациент с гипотиреозом может встретиться в практике врача любого профиля; диагноз нередко ставится с большим опозданием, даже при выраженной симптоматике, поэтому крайне необходимо знать клинику, принципы диагностики и методы лечения заболевания. Клиническая картина гипотиреоза определяется снижением концентрации тиреоидных гормонов, в результате угнетаются основные метаболические реакции и, что особенно характерно, замедляются окислительные процессы, основной обмен, снижается активность различных ферментных систем [3, 7, 12]. Основным патогенетическим механизмом симптомов гипотиреоза является развитие так называемого муцинозного (слизистого) отека, что обусловлено накоплением гидрофильных гликозаминогликанов в межклеточном веществе дермы и других тканях. В целом для заболевания характерны неспецифичность клинической картины, нарушения функции различных органов и систем, маскирующие основные проявления патологии щитовидной железы [3, 7]. Выраженность клинических проявлений зависит от степени тяжести гипотиреоза. Ранние симптомы тиреоидной недостаточности достаточно неспеци­фичны, в ряде случаев полностью отсутствуют, особенно это справедливо в отношении субклинической формы гипотиреоза. К первым проявлениям относятся зябкость, быстрая утомляемость, вялость, подергивания мышц, запоры, меноррагия. Вместе с тем в клинической практике встречаются пациенты с настолько яркими проявлениями заболевания, что определение в крови ТТГ носит лишь подтверждающий характер.

Больные чаще выглядят значительно старше своих лет. Примечательно, что, несмотря на снижение или отсутствие аппетита, часто отмечается прибавка массы тела. По мере прогрессирования гипотиреоза в коже, слизистых и других тканях накапливаются кислые мукополисахариды, что обусловливает характерную внешность: одутловатость лица, с грубыми чертами, редкие волосы, отечность конечностей [13, 14]. При осмотре пациентов, особенно при далеко зашедшем гипотиреозе, можно обнаружить бледность, утолщение и сухость кожных покровов (снижение функции потовых и сальных желез), выпадение наружной трети бровей (симптом Хертога), ресниц и волос на голове, которые теряют блеск, ломкость и исчерченность ногтей, макроглоссию. Вследствие гиперкаротинемии кожа приобретает желтоватую окраску [13]. При длительном дефиците тиреоидных гормонов теряется способность поддерживать нормальную температуру тела.

Отложение мукополисахаридов в голосовых связках и сухость слизистых оболочек дыхательных путей делают тембр голоса низким, а голос грубым, иногда хриплым. Вследствие муцинозного отека слизистой оболочки носа, слуховой трубы и органов среднего уха у больных с гипотиреозом нередко наблюдается затруднение носового дыхания, снижение острота слуха [14]. Во сне могут возникать остановки дыхания, поэтому все больные, страдающие синдром ночного апноэ во сне, должны обследоваться на наличие у них гипотиреоза [15]. Диагностическое значение имеет нарушение функционирования сердечно-сосудистой системы. Классическим проявлением гипотиреоза является брадикардия, глухость сердечных тонов, объем циркулирующей крови снижен. Однако в случае развития сердечной недостаточности и анемии пульс, напротив, может быть даже учащен [5, 7, 15]. Коронарный и общий кровоток замедлен. Систолическое давление снижено, диастолическое нормально или даже повышено. В полости перикарда может накапливаться транссудат, его количество, как правило, не бывает большим. Перикардиальный выпот определяется у трети больных с гипотиреозом и характеризуется высоким содержанием белка, холестерина и мукоидного вещества. Перикардит может сочетаться с другими проявлениями полисерозита – плевральным выпотом и асцитом [15, 16]. Накопление в тканях и серозных полостях белка и жидкости обусловливается усиленной экстравазацией белков плазмы и недостаточностью лимфооттока. Сердце нередко увеличено в размерах за счет дилятации желудочков и увеличения объема миокарда в результате отека.

При тяжелом течении заболевания формируется «микседематозное сердце» с недостаточностью кровообращения. Первое клиническое описание микседематозного сердца дал Zondek в 1918 г., выделив основные его признаки – брадикардию, кардиомегалию, а позже (в 1938 г.) описал характерные ЭКГ-изменения: сглаженность зубцов Р и Т [4, 7, 17]. Относительно редкое развитие сердечной недостаточности связано с тем, что патологические изменения в миокарде происходят параллельно снижению скорости основного обмена. Важно подчеркнуть, что при своевременном, адекватном лечении гипотиреоза дистрофические изменения миокарда подвергаются обратному развитию, наблюдается полное исчезновение симптомов, свидетельствующих о поражении сердца [18].

Наряду с отеком и атрофией слизистой развивается снижение моторной функции органов желудочно-кишечного тракта, часто определяется гипо- или ахлоргидрия. Нарушение моторики приводит к развитию дискинезии желчных путей с образованием камней, атоническим запорам, а в тяжелых случаях – кишечной непроходимости [3, 7, 19]. Иногда наблюдается гепатомегалия. Скорость почечного кровотока, клубочковой фильтрации при гипотиреозе снижаются, объем мочи снижен, характерна атония мочевыводящих путей, что благоприятствует развитию мочевой инфекции. Нарушения функции почек и секреции антидиуретического гормона могут приводить к гипонатриемии [3, 20]. Симптомы, связанные со снижением психической и двигательной активности являются наиболее постоянными: наблюдается угнетенность, постоянная сонливость, апатичность, ухудшение памяти. Гипотиреозу свойственно снижение двигательная активность, речь замедлена, больные лишены инициативы. Причем из-за ментальных расстройств пациенты не всегда адекватно воспринимают свое состояние. Быстро снижается способность концентрировать внимание, острота восприятия и реакции. Извращается сон: появляется сонливость в дневные часы и, напротив, бессонница ночью. Изменения опорно-двигательного аппарата характеризуются артралгиями, ригидностью мышц, выпотом в суставных полостях. Дефицит тиреоидных гормонов влияет и на состояние периферической нервной системы: характерны потеря чувствительности в конечностях, парестезии (обусловлены туннельными невропатиями), невралгии, нарушение вкуса; замедление сухожильных рефлексов используется в диагностике гипотиреоза [21]. Психическая и двигательная деятельность быстро нормализуется под влиянием заместительной терапии [22]. Нарушения половой функции у женщин нередко характеризуются меноррагиями, обильными и продолжительными менструациями, часто на фоне ановуляторных циклов. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла. Характерна функциональная гиперпролактинемия, приводящая к галактореи и аменорее [5, 7].

У больных с гипотиреозом нередко развивается анемия (нормохромная нормоцитарная, гипо­хромная железодефицитная, В12-дефицитная), что усиливает дистрофические изменения миокарда и соответственно еще более нарушает гемодинамику. Наличие мегалобластов указывает на сопутствующий аутоиммунный гастрит. Снижение агрегационной способности тромбоцитов, плазменного уровня факторов Виллебранта и IX фактора свертывания в сочетании с повышенной ломкостью капилляров усугубляет кровоточивость [23]. Нелеченый первичный гипотиреоз изредка приводит к гиперплазии тиреотропных клеток гипофиза. Такие больные могут жаловаться на головную боль, нарушения зрения, а при обследовании у них иногда выявляется увеличение турецкого седла [3, 7]. После лечения левотироксином все эти проявления исчезают. У таких пациентов концентрация ТТГ заметно повышена и длительно не приходит в норму.

При вторичном гипотиреозе щитовидная железа лишена стимулирующего воздействия ТТГ. Как показывает практика, существенных клинических отличий между выраженными формами первичного и вторичного гипотиреоза нет. В зависимости от степени поражения вторичный гипотиреоз может осложниться другими проявлениями гипоталамо-гипофизарных нарушений, равно как последние могут включать на определенном этапе их развития понижение секреции антидиуретического гормона.

Хотя клинические симптомы гипотиреоза достаточно хорошо изучены, на практике порою возникают определенные сложности диагностики заболевания. Надо сказать, что описанные клинические проявления характерны для развернутой картины недиагностированного или длительно не леченного тяжелого гипотиреоза. При этом в некоторых случаях поражение отдельных органов и систем представляется как ведущий симптом и маскирует признаки дефицита тиреоидных гормонов, что приводит к формированию клинических «масок» гипотиреоза [3, 5,16]:

• терапевтические: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, желчно-каменная болезнь, хронический колит, гломерулонефрит;
• ревматологические: полиартрит, миокардит, полисерозит;
• гематологичесские: анемия (нормо- и гипохромная анемия);
• психоневрологические: депрессия, остеохондроз;
• гинекологические: синдром поликистозных яичников, менометроррагии, синдром галактореи-аменореи.

В других случаях картина заболевания значительно варьирует в зависимости от тяжести и длительности тиреоидной недостаточности, а также от наличия у пациентов сопутствующих заболеваний и их возраста. Так, у пожилых пациентов проявления гипотиреоза могут быть ошибочно отнесены чаще всего на счет старения, болезни Паркинсона [9, 11]. Окончательный диагноз гипотиреоза уточняется рядом лабораторных исследований. Лабораторная диагностика заболевания довольно проста: достаточно определить сывороточные уровни ТТГ и свободного Т4; при этом именно ТТГ является наиболее чувствительным маркером первичного гипотиреоза [3, 7, 23]. Для субклинического гипотиреоза характерно повышение концентрации ТТГ при нормальном уровне свободного Т4, для манифестного – повышение концентрации ТТГ и снижением свободного Т4 [9, 10]. При вторичном гипотиреозе снижены концентрации не только Т4, но и ТТГ, хотя в ряде случаев (особенно при заболеваниях гипоталамуса) уровень ТТГ нормальный, но снижена его гормональная активность. Для подтверждения диагноза аутоиммунного тиреоидита (наиболее частой причины гипотиреоза) требуется определение антител к тиреоидпероксидазе. Важно помнить, что повышение титра антитиреоидных антител не является показанием к заместительной терапии, когда нет лабораторных отклонений функции щитовидной железы.

В клиническом анализе крови наблюдаются нормо- или гипохромная анемия; в ряде случаев выявляется В12-дефицитная анемия и увеличение скорости оседания эритроцитов. В биохимическом анализе крови отмечается повышение уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, нередко гипогликемия. Снижение содержания общего белка, увеличение концентрации креатинина (в отсутствии почечной недостаточности), гипонатриемия и гипоосмолярность наблюдаются при тяжелом гипотиреозе [20]. К частым лабораторным проявлениям гипотиреоза относится повышение концентрации в сыворотке крови ферментов – креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, свидетельствующих о выраженности дистрофии миокарда [23]. В клиническом анализе мочи изредка наблюдается протеинурия.

Электрокардиографические изменения включают брадикардию, низкий вольтаж зубцов, удлинение интервала PQ, депрессию сегмента ST, часто отмечается снижение амплитуды зубца Т или его уплощение. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография позволяют обнаружить изменения гипофиза (чаще опухоль) у больных вторичным гипотиреозом. Увеличение размеров турецкого седла иногда выявляется при первичном гипотиреоза, оно обусловлено гиперплазией тиреотрофов аденогипофиза.

Для успешного лечения гипотиреоза необходимо знание некоторых фармакологических характеристик препарата тиреоидных гормонов (табл. 1). В клиническом плане эффект депо крайне важен: при однократном приеме левотироксина за счет дейодирования постоянная концентрация Т3 поддерживается в течение суток, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

Начальная доза левотироксина и время достижения полной заместительной дозы определяются индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, сопутствующей патологии, особенно кардиальной [5, 25, 26]. Прием пищи снижает всасываемость левотироксина, поэтому вся индивидуально подобранная доза принимается утром натощак. При пероральном приеме всасывается около 70–80% от принятой дозы левотироксина; пик абсорбции препарата приходится на период между 30 и 60 мин после его приема, полностью он всасывается через 90 мин. Спустя 24–48 ч после начала лечения левотироксином метаболическое действие становится заметным, а через 14 дней клинические симптомы гипотиреоза – менее четкими. Следует знать, что после окончания лечения левотироксином его действие прекращается через 2–3 нед [23, 26].

Рекомендуемая доза левотироксина на старте заместительной терапии составляет 50 мкг/ сут с последующим увеличением каждые 10–14 дней до полной заместительной дозы; «титрационный шаг» обычно составляет 25 мкг. Оптимальная доза левотироксина подбирается индивидуально. В частности, больным без сердечно-сосудистой патологии и моложе 55–60 лет левотироксин назначают из расчета 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела в сутки; у тучных пациентов расчет дозы лучше проводить исходя из идеальной массы, что позволяет достичь терапевтического эффекта и компенсировать гипотиреоз. При подборе индивидуальной дозы левотироксина ориентируются, прежде всего, на клиническую картину и уровень в крови ТТГ, который целесообразно исследовать через 6–8 нед после назначения полной заместительной дозы левотироксина [25, 26]. При проведении заместительной терапии первичного гипотиреоза целевым значением ТТГ является 0,5–1,5 мМЕ/л. Целью заместительной терапии центрального (вторичного) гипотиреоза является поддержание в крови Т4 на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя [8].

Особенно большую осторожность нужно проявлять при лечении больных с кардиальной патологией, поскольку высокая восприимчивость миокарда таких пациентов к тиреоидным гормонам, резкое усиление метаболизма повышает нагрузку на сердце и может вызвать ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний [3, 11, 16]. У пожилых больных при наличии сердечно-сосудистых заболеваний начальная доза препарата левотироксина составляет 12,5–25 мкг/сут. Важно, что постепенным должен быть процесс адаптации к повышению суточной дозы до оптимально необходимой: ее следует увеличивать на 12,5–25 мкг/сут с интервалом в 4–8 нед до нормализации концентрации в крови ТТГ. Лечение проводится под контролем ЭКГ. При возникновении тахикардии или болей в области сердца доза временно уменьшается, при необходимости ограничиваются субоптимальными дозами. Кроме того, при появлении или ухудшении кардиальной симптоматики необходимо провести коррекцию кардиальной терапии.

При назначении заместительной терапии гипотиреоза необходимо оценить возможное взаимодействие принимаемых пациентом лекарственных средств, что может влиять на дозу левотироксина [27, 28]. В частности, есть ряд препаратов, которые повышают потребность в левотироксине как путем снижения абсорбции, так и путем увеличения метаболизма (табл. 2).

При наличии патологии желудочно-кишечного тракта также может потребоваться коррекция заместительной терапии. Увеличение дозы левотироксина может быть необходимо при синдроме мальабсорбции на фоне воспалительных заболеваний кишечника, целиакии, а также патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с Helicobacter pylori, нарушающих абсорбцию тироксина [29].

В заключение следует отметить, что гипотиреоз – это важная клиническая проблема, несмотря на общеизвестную клиническую картину, диагностика этого заболевания может вызывать значительные трудности. Тщательный анализ клинической картины заболевания и осуществление современных методов обследования позволяет своевременно диагностировать гипотиреоз и назначить заместительную терапию.