Сердечная недостаточность (СН) выходит на первый план среди тяжелой патологии, определяя продолжительность и качество жизни все большего числа людей. Будучи сама по себе синдромом, сопровождающим множество заболеваний сердца, СН требует социального рассмотрения, отдельно от ее вызвавших нозологий. Как в случае этиотропной терапии (которая возможна далеко не всегда), так и при патогенетической терапии современные методы лечения могут значительно улучшить состояние больных, эффективно и безопасно повысить качество жизни.

Лечение СН в большинстве случаев консервативное. Необходимость в таких устройствах, ресинхронизатор или специальные «поддерживающие» левый желудочек (ЛЖ) механизмы, появляется в поздних стадиях заболевания [1]. К классической триаде, всегда применяемой при СН, относятся блокатор ренин-ангиотензиновой системы, блокатор альдостерона и/или диуретик, β-адреноблокатор в небольшой дозе. Эти препараты соответствуют гуморальным механизмам СН, блокируя некоторые их аспекты, которые из адаптивных становятся патологическими, приводя к клинически выраженному синдрому.

Европейское общество кардиологов, регулярно выпускающее рекомендации по различным нозологиям, в 2016 г. выпустило обновление (после 2012 г.) Рекомендаций по острой и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Основными изменениями за прошедшие 4 года в них стали:

• группа пациентов с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ 40–49% как имеющая особые характеристики патогенетического процесса, в частности, для нее подчеркнута важность активации симпатической системы и соответственно препаратов, ее регулирующих;
• новый алгоритм оценки вероятности ХСН;
• рекомендации по предотвращению скрытой ХСН, заканчивающейся смертью еще до развития явной симптоматики;
• рекомендации по ресинхронизирующей терапии;
• некоторые рекомендации по острой СН;
• в Рекомендации включен новый препарат: комбинация блокатора рецепторов ангиотензина с ингибитором неприлизина (валсартан/сакубитрил).

Неприлизин участвует в метаболизме натрийуретических пептидов (НУП). Эти вещества играют важную роль в сердечно-сосудистом гомеостазе. К ним относятся предсердный НУП (А-тип), мозговой НУП (BNP; В-тип), НУП С-типа и D-типа (дендроасписный) и уродилатин. А- и В-типы НУП высвобождаются в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках. Они повышают скорость клубочковой фильтрации, улучшают выделение натрия и воды почками, способствуют вазодилатации, препятствуют вазоконстрикции, повышают проницаемость капилляров, выводя жидкость во внесосудистое пространство. Также НУП тормозят секрецию ренина и альдостерона, являются антагонистами симпатической активации. Эти вещества действуют через простые трансмембранные рецепторы, которые при длительной активации теряют чувствительность. Уровень НУП имеет прогностическое значение [2]. Тип рецептора С к НУП является рецептором деактивации: он связывает и переносит в лизосому свой лиганд для разрушения. Рецепторов типа С более 95% от общего числа, однако и они могут терять чувствительность. Альтернативный путь метаболизма НУП – разрушение связанной с мембраной клетки матриксной металлопротеазой неприлизином (другое название – нейтральная эндопептидаза-24/11). Она присутствует во множестве тканей, однако больше всего неприлизина в клетках проксимальных канальцев почек. В норме неприлизин играет небольшую роль, но в условиях ХСН, при десенситизации рецепторов к НУП, он становится основным фактором деградации этих пептидов. Тем самым неприлизин препятствует их положительному натрийуретическому, вазодилатирующему влиянию [3]. Для ХСН характерен «парадокс», пока не получивший однозначного объяснения. В норме соотношение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы НУП антагонистично, но при ХСН они положительно коррелируют друг с другом. Перегрузка объемом ведет к активации НУП в сердце, а снижение кровотока – к активации РААС в почках. Затем ангиотензин II нивелирует эффект НУП в почках (как это показано и на здоровых людях). Десенситизация рецепторов НУП связана с длительностью ХСН (в меньшей степени с тяжестью) и также вносит вклад в их неэффективность при более высокой секреции. Кроме того, подавляющая часть мозгового НУП (BNP) находится в форме неактивного NT-proBNP, который является маркером СН. Это связано с неэффективностью корина – трансмембранной сериновой протеазы миокарда, активирующей НУП [4, 5].

В итоге логичным становится лечебное вмешательство, которое бы сочетало блокаду РААС и тормозило бы активность фермента, расщепляющего НУП. Таковым стало сочетание валсартана и сакубитрила. Сакубитрил – пролекарство, расщепляемое до активного метаболита LBQ657, ингибирующего неприлизин. Комбинация валсартан/сакубитрил была изучена в лечении артериальной гипертензии, СН с сохраненной и сниженной ФВ, показав при последней достоверное снижение летальности и частоты госпитализаций [6].

Основным протоколом, в котором изучалось действие валсартана/сакубитрила при ХСН, был PARADIGM-HF. Протокол включал пациентов с функциональным классом II–IV по NYHA и ФВ ЛЖ ≤40% (после уточнения ≤35%), а также уровнем плазменного BNP ≥150 пг/ мл или NT-proBNP ≥600 пг/мл (либо в случае госпитализации по поводу СН в прошедшие 12 мес с уровнем BNP ≥100 пг/мл или NT-proBNP ≥400 пг/мл). Прерандомизационная фаза включала месячный прием эналаприла 20 мг/ сут для оценки его переносимости. Далее пациенты рандомизировались в группы эналаприла 20 мг/сут и сакубитрила/валсартана 97/103 мг дважды в день. Все пациенты должны были (если не было непереносимости) принимать также β-адреноблокатор и антагонист минералокортикоидных рецепторов. В период прерандомизации исключались пациенты с гипотензией (систолическое артериальное давление [CАД] <100 мм рт.ст.), со сниженной расчетной скоростью клубочковой фильтрации (<30 мл/ мин/1,73 м2) либо снижением ее на 25% (позднее на 35%) и более с момента скрининга, а также с гиперкалиемией (>5,2 ммоль/л на скрининге или >5,4 ммоль/л на рандомизации) и анамнезом ангионевротического отека. Общее число участников было 8399. Отношение рисков (ОР) в отношении необходимости усиления терапии ХСН было в пользу сакубитрила/валсартана (ОР=0,84; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,74–0,94; р=0,003), так же как для экстренной госпитализации (ОР=0,66) и в целом для госпитализаций по поводу ХСН (снижение риска на 23%), по поводу необходимости интенсивной терапии снижение риска отмечалось на 18%, внутривенной инотропной поддержки – на 31%, имплантации устройства для лечения СН либо трансплантации сердца – на 22%. Уменьшение частоты госпитализаций в группе сакубитрила/валсартана стало очевидным уже спустя 30 дней от рандомизации, как и снижение уровня маркеров перегрузки ЛЖ (тропонин и NT-proBNP) [7]. Отдельное внимание уделялось САД: спустя 4 мес (далее значения стабилизировались на весь период наблюдения) уровень САД был на 4–6 мм рт.ст. ниже в группе сакубитрила/валсартана, чем эналаприла. Показана U-образная зависимость между частотой госпитализаций по поводу ХСН и САД [8].

В PARADIGM-HF изучалось качество жизни пациентов с ХСН со сниженной ФВ (Lewis и соавт., 2017). Среди 8399 участников 7623 заполнили опросник качества жизни (Канзасский опросник по кардиомиопатии) исходно, из них 6881 (90%) – при окончании исследования. В сравнении с группой эналаприла было показано достоверное и выраженное улучшение качества жизни как по общему, так и по клиническому разделу: сумма +1,13 против –0,14 (p <0,001) и сумма +0,64 против -0,29 (р=0,008) соответственно. Нормализованные по ряду показателей значения также указывают на существенно лучшее влияние валсартана/сакубитрила на качество жизни в течение 36 мес в сравнении с эналаприлом. Другой анализ (Mogensen и соавт., 2017) был посвящен конечным точкам, первичным (смерть или госпитализация по СН) и вторичным (развитие инфаркта миокарда, инсульта), а также композитной конечной точке. Риск достижения первичной конечной точки оказался на 20% ниже в группе валсартан/сакубитрил в сравнении с эналаприлом (ОР=0,80; ДИ 0,73–0,87; р <0,001), более низким был также риск расширенной композитной (ОР=0,83 ДИ 0,76–0,90; р <0,001) и коронарной композитной (ОР=0,83; ДИ 0,75–0,92; р <0,001) точек. Важно, что наиболее достоверно была снижена частота сердечно-сосудистой смерти по сравнению с группой эналаприлоа [9–11]. Хотя в PARADIGM-HF включались пациенты определенной категории, можно говорить о более широком доказательном спектре эффективности и безопасности препарата, как на это указывают Barghash и соавт. (2017), ссылаясь на MAGGIC и EMPHASIS-HF. В будущем планируется оценка когнитивной функции по данным исследования PARAGON-HF c применением позитрон-эмиссионной томографии головного мозга. В целом данные исследований сакубитрила/валсартана позволяют предполагать, что продолжительность жизни пациентов с ХСН при его применении увеличится на 1–2 года по сравнению со стандартной терапией эналаприлом [9]. Таким образом, получена значительная доказательная база эффективности и безопасности комбинации сакубитрил/валсартан при лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Эта база оказалась достаточной, чтобы включить препарат с классом/уровнем IB в Европейские рекомендации 2016 г.

Следует добавить, что появление в Европейских рекомендациях группы пациентов с ФВ ЛЖ 40–49% и включение нового препарата ингибитора неприлизина можно считать связанными с одной идеей. Как указывает Pascual-Figal (2017), эффективность ренальной симпатической денервации дает повод считать симпатическую активность и неприлизин связанными. Более того, положительное действие бисопролола может объясняться при ХСН не только «снижением потребности миокарда в кислороде», но и влиянием на систему неприлизина. Это пока гипотеза, однако она объясняет некоторые скрытые паттерны в ХСН, давая повод для поиска дополнительных терапевтических возможностей [12].

Комбинация сакубитрил/валсартан доступна в пероральной форме. После всасывания в желудочно-кишечном тракте (независимо от приема пищи) она распадается на валсартан и сакубитрил, метаболизируемый до активного вещества LBQ657. Максимальные концентрации достигаются для валсартана через 1,5 ч, для LBQ657 через 3 ч; биодоступность 23 и ≥60% соответственно. При приеме препарата дважды в сутки равновесная концентрация достигается через 3 дня. Связь с белками плазмы 94–97%. LBQ657 практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (на 0,28%). Выведение LBQ657 происходит на 52–68% почками, на 37–48% – через кишечник; валсартан выводится на 86% через кишечник.

В возрасте старше 65 лет, несмотря на некоторые изменения фармакокинетики препарата, коррекция дозы не требуется. У лиц моложе 18 лет сакубитрил не изучался. При умеренном нарушении функции почек (расчетная СКФ 30–59 мл/мин/1,73м2) корректировать дозу не требуется. Относительно больных с тяжелым нарушением функции почек и пациентов на гемодиализе данных получено недостаточно, поэтому им препарат не рекомендуется. При нарушении функции печени легкой и умеренной степени (Чайлд–Пью А и В) коррекция дозы не требуется; при тяжелом нарушении данных недостаточно, поэтому препарат не рекомендуется.

Показанием к назначению сакубитрила/валсартана является ХСН (класс II–IV NYHA) с систолической дисфункцией. Противопоказания включают, в частности, совместное применение с другими ингибиторами РААС (ренина, ангиотензинпревращающего фермента, рецепторов к ангиотензину II); тяжелые нарушения функции печени и почек, билиарный цирроз и холестаз; беременность и планируемую беременность, период грудного вскармливания.

Как указано в Европейских рекомендациях, цели лечения ХСН включают улучшение клинического статуса, функциональных возможностей и качества жизни, а также предотвращение госпитализации и снижение риска смерти [13]. Исследования комбинации сакубитрил/валсартан позволяют рассчитывать на достижение всех этих целей в терапии пациентов.