У человечества три главных врага:
лихорадка, голод и война.
Из них самый великий, самый ужасный –
это лихорадка.
Sir William Osler (1849–1919)

Термин «лихорадка неясного генеза (ЛНГ)» обозначает нередко встречающиеся в клинической практике ситуации, при которых длительно сохраняющаяся лихорадка является основным или единственным признаком заболевания, остающегося нераспознанным [1, 2]. Часто в основе ЛНГ лежат обычные заболевания с необычным течением.

Первые критерии ЛНГ были предложены Petersdorf и Beeson в 1961 г., которые не утратили своего значения в настоящее время [3, 4]:

Лихорадка выше 38,3 °С при нескольких измерениях.

Отсутствие диагноза минимум в течение 3 нед.

Минимум 1 нед обследования в стационаре.

Согласно литературным данным, все причины ЛНГ условно подразделяются на 4 большие группы (рис. 1).

К первой группе относятся генерализованные или локальные инфекционно-воспалительные процессы, составляющие около 35–55% всех случаев ЛНГ [4, 5]. Наиболее часто встречаются и остаются нераспознанными туберкулез [4], гнойные процессы в брюшной полости [6], инфекционный эндокардит, остеомиелит, бактериальные инфекционные заболевания (сальмонеллез, иерсиниоз, бруцеллез, рожистое воспаление), вирусные инфекции (гепатиты В и С, цитомегаловирус, вирус Эбштейна–Барр), грибковые поражения (актиномикоз, кандидоз, кокцидомикоз), боррелиоз (болезнь Лайма), пиелонефрит, холангит [4, 7, 8].

На втором месте по частоте встречаемости стоят опухолевые заболевания, среди них наиболее распространены лимфопролиферативные заболевания (лимфогранулематоз, лимфосаркома). Также встречаются бронхогенный рак, рак почки, опухоли печени [1] (первичные и метастатические), рак толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и некоторых других локализаций. В ряде случаев на мысль об опухоли при ЛНГ могут наводить такие неспецифические синдромы, как рецидивирующая узловатая эритема, гипертрофическая остеоартропатия, мигрирующий тромбофлебит и другие паранеопластические реакции [9, 10].

На третьем месте системные заболевания, на которые приходится 15–20% случаев ЛНГ. Среди них системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, болезнь Стилла взрослых, различные формы системных васкулитов (микроскопический полиангиит, височный артериит и др.), перекрестные синдромы (overlaps) [11].

И, наконец, 4 группу составляют прочие заболевания, разнообразные по этиологии, патогенезу, методам диагностики, лечения и прогнозу, на них приходится 10–20% случаев ЛНГ. Это болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, дивертикулит, тиреоидит, саркоидоз, сосудистые тромбозы (тромбофлебит вен нижних конечностей и таза, легочные эмболии), перикардит, периодическая болезнь, хронический алкогольный гепатит [2, 6, 8].

Отдельно выделяют нозокомиальную ЛНГ, иммунодефицитную, подгруппу ВИЧ-ассоциированной ЛНГ [12, 13].

Нозокомиальной ЛНГ называют повышение температуры у пациентов, возникшее минимум через 24 ч после поступления в стационар. Причиной является совокупность взаимосвязанных больничных факторов, таких как хирургические вмешательства [10], инвазивные манипуляции, препараты с пирогенным действием (антибактериальные препараты для лечения псевдомембранозного колита), иммобилизация [5, 14].

Иммунодефицитная ЛНГ наблюдается у пациентов с онкогематологическими заболеваниями или проходящих курс химиотерапии. Как правило, такая лихорадка сопутствует нейтропении (нейтрофилы <500 кл/л) или ослабленному клеточному иммунитету [5, 15].

Учитывая многообразие причин ЛНГ, мы предлагаем алгоритм ее диагностики, который позволит облегчить работу клинициста (рис. 2).

Из всех причин ЛНГ инфекционные заболевания необходимо исключать в первую очередь по нескольким причинам: во-первых, они стоят на первом месте по частоте встречаемости. Во-вторых, они протекают на порядок быстрее, чем опухолевые и системные заболевания: если инфекционные заболевания могут привести к летальному исходу за несколько дней, а при септическом состоянии речь идет о часах, то опухолевые заболевания прогрессируют в течение месяцев, а коллагенозы – нескольких лет.

При выявлении у лихорадящего больного положительных результатов посева биологического материала на стерильность необходимо провести прокальцитониновый тест и/или определение уровня пресепсина для исключения сепсиса, так как такой пациент требует неотложного лечения.

Если септическое состояние у больного исключено, далее необходимо провести детальное обследование для исключения бактериальной инфекции (инфекционного эндокардита, отита, остеомиелита, инфекции мочевыводящих путей, кишечной инфекции, абсцесса брюшной полости), боррелиоза, глистной и паразитарной инвазии, туберкулеза, вирусных заболеваний.

Теперь, когда мы исключили лихорадку инфекционного генеза, разберем следующие пункты нашего алгоритма. Необходимо выяснить, принимал ли пациент лекарственные препараты, которые могут повлиять на температуру тела: НПВС, некоторые антибиотики, аллопуринол, противоопухолевые препараты и др. Если нет, то следующим пунктом нашего поиска является исключение опухолевых заболеваний. При подозрении на лимфому проводят биопсию лимфоузлов, при изменениях в общем анализе крови – стернальную пункцию или трепанобиопсию для исключения лейкозов. МСКТ, МРТ и другие исследования помогают верифицировать опухолевый процесс другой локализации.

При диагностике диффузных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов необходимо учитывать и клиническую картину: наличие кожных проявлений, суставного синдрома, поражения почек, легких и др., а также и наличие специфических иммунологических маркеров (АНФ, РФ, АЦП и др.) и неспецифических воспалительных изменений.

Не следует забывать о таких редких, но все чаще встречающихся в последнее время заболеваниях, как неспецифический язвенный колит, подострый тиреоидит, саркоидоз, болезнь Крона и др.

Необходимо отметить, что очень важен индивидуальный подход к каждому пациенту. Учитывая совокупность всех анамнестических, объективных и лабораторно-инструментальных данных, мы можем исключить часть алгоритма при заведомо отрицательных результатах исследований.

Разбор клинического случая больного с ЛНГ

Больной М., 67 лет, поступил в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова с жалобами на повышение температуры тела с периодическими ознобами, бессонницу, плаксивость, головную боль, мышечную боль в области шеи и поясницы. Из анамнеза известно, что вышеуказанные симптомы появились и наросли в течение 3 последних дней. При сборе эпидемиологического анамнеза выяснилось, что больной 2 нед назад отдыхал в Приазовье, контакты с лихорадящими больными, укусы животных и клещей отрицал.

Объективно: кожные покровы и видимые слизистые гиперемированы. Язык влажный, обложен белым налетом. Пальпируются увеличенные подчелюстные, шейные подмышечные, паховые лимфоузлы, плотно-эластической консистенции, болезненные. Число дыханий 18 в минуту. Перкуторно коробочный звук. В легких дыхание жесткое, выслушиваются рассеянные сухие хрипы с двух сторон. Границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Частота сердечных сокращений 95 уд./мин. АД 130/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберной дуги на 2 см, безболезненная с закругленным краем. Пальпируется полюс селезенки. Неврологический статус: астеновегетативный синдром (вялость, потливость, бессонница), выявлены менингеальные симптомы: ригидность затылочных мышц и слабоположительный симптом Кернига; а также снижение сухожильных рефлексов.

В общем анализе крови выявлен лейкоцитоз до 10×109/л, абсолютный лимфоцитоз 55%, моноцитоз 9%, СОЭ 17 мм/ч. Анализ мочи без патологии. В биохимическом анализе крови изменений не выявлено, кроме увеличения уровня С-реактивного белка в 6 раз. Рентгенография органов грудной клетки: легкие без очаговых и инфильтративных изменений. Синусы свободны. Сердце не увеличено. Аорта уплотнена.

В связи с наличием у пациента менингеальных симптомов была проведена люмбальная пункция: плеоцитоз до 150 кл/мкл, лимфоциты 85%.

Учитывая наличие у больного острого начала заболевания, выраженных симптомов интоксикации, ремитирующий характер температурной кривой, генерализованной лимфаденопатии воспалительного характера, спленомегалии, симптомов менингоэнцефалита, лимфоцитоза в ликворе и общем анализе крови, диссоциацию между выраженностью менингеальных симптомов и воспалительными изменениями в ликворе, а также пребывание в эндемичном по лихорадке Западного Нила районе, было заподозрено инфекционное заболевание вирусной природы, а именно лихорадка Западного Нила. В крови больного методом ИФА были выявлены антитела класса М к вирусу Западного Нила в диагностическом титре (титр > 1:12 800).

Больному назначили масочную инсуффляцию кислорода, цефотаксим по 1 г внутривенно капельно 2 раза в сутки, дезинтоксикационную терапию в объеме 1,5 л/сут, пентоксифиллин 100 мг внутривенно капельно 1 р/сут. В связи с недоказанной эффективностью противовирусную терапию не проводили. В течение недели у больного нормализовалась температура тела, исчезли признаки интоксикации, уменьшилась неврологическая симптоматика. После выписки в течение месяца лихорадка не рецидивировала, полностью исчез неврологический дефицит, уменьшились размеры увеличенных лимфоузлов, сохранялась спленомегалия.

Возбудитель лихорадки Западного Нила (ЛЗН) — флавивирус группы В семейства тогавирусов. Переносчиками вируса являются комары рода Culex, иксодовые и аргасовые клещи, а резервуаром инфекции — птицы и грызуны. Лихорадка Западного Нила имеет отчетливую сезонность: с июня по октябрь, когда условия для развития комаров наиболее благоприятны. Чаще болеют люди молодого возраста. Заболевание эндемично во многих странах Азии, Европы, Африки. Описаны сотни случаев лихорадки в Израиле и Южной Африке [16]. В 1999 г. на территории Волгоградской области отмечена вспышка лихорадки [17]. Территорией риска для лихорадки Западного Нила является Средиземноморский бассейн, куда прилетают птицы из Африки. Механизм передачи – трансмиссивный. Естественная восприимчивость людей высокая. Постинфекционный иммунитет напряженный и стойкий [18]. Вирус проникает в кровь человека при укусе комара. Затем вирус гематогенно диссеминирует, вызывая системные поражения лимфоидных тканей (лимфаденопатию). При проникновении вируса через гематоэнцефалический барьер возможны поражения оболочек и вещества мозга с развитием менингоэнцефалита. Известны случаи латентной инфекции [19]. Инкубационный период колеблется от нескольких дней до 2–3 нед (чаще 3–6 дней). Заболевание начинается остро с быстрого повышения температуры тела до 38–40 °С, сопровождающегося ознобом. У некоторых больных повышению температуры тела предшествуют кратковременные явления в виде общей слабости, понижения аппетита, усталости, чувства напряжения в мышцах, особенно в икроножных [20], потливости, головных болей. Лихорадочный период продолжается в среднем 5–7 дней, хотя может быть и очень коротким – 1–2 дня. Температурная кривая в типичных случаях носит ремиттирующий характер с периодическими ознобами и повышенной потливостью, не приносящей больным улучшения самочувствия. Заболевание характеризуется резко выраженными явлениями общей интоксикации: сильная мучительная головная боль с преимущественной локализацией в области лба и глазниц, боли в глазных яблоках, миалгия, особенно мышц шеи и поясницы, артралгия, боли в области сердца, многократная рвота, не приносящая облегчения.

Кожа и слизистые, как правило, гиперемированы, в 5% случаев может наблюдаться макулопапулезная сыпь, при тяжелом течении высыпания могут приобретать геморрагический характер [19, 20]. У больных часто выявляется генерализованная лимфаденопатия воспалительного типа (лимфатические узлы плотно-эластической консистенции, чувствительны при пальпации). Отмечается тенденция к артериальной гипотензии, приглушенность тонов сердца, на верхушке может выслушиваться грубый систолический шум. На ЭКГ могут выявляться признаки ишемии миокарда в области верхушки и перегородки, очаговые изменения, замедление атриовентрикулярной проводимости [21]. Патологические изменения в легких, как правило, отсутствуют. Очень редко (0,3–0,5%) может развиваться пневмония [22]. Язык обычно обложен густым серовато-белым налетом, суховат. При пальпации живота часто определяются разлитые боли в мышцах передней брюшной стенки. Отмечается наклонность к задержке стула. Примерно в половине случаев выявляются умеренное увеличение и чувствительность при пальпации печени и селезенки. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства (чаще поносы по типу энтерита без болей в животе). На фоне описанных выше клинических проявлений обнаруживается синдром серозного менингита (у 50% больных) [1, 17]. Он характеризуется диссоциацией между слабо выраженными оболочечными симптомами (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, реже симптомы Брудзинского) и отчетливыми воспалительными изменениями в ликворе (плеоцитоз до 100–200 клеток в 1 мкл, 70–90% лимфоциты); возможно небольшое повышение содержания белка [15, 17]. Характерна рассеянная очаговая неврологическая микросимптоматика: горизонтальный нистагм, хоботковый рефлекс, симптом Маринеску–Радовичи, легкая асимметрия глазных щелей, снижение сухожильных рефлексов, отсутствие брюшных рефлексов, диффузное снижение тонуса мышц. У части больных выявляются симптомы радикулоалгии без признаков выпадения. Собственно энцефалитические симптомы наблюдаются крайне редко, но длительно сохраняются признаки смешанной соматоцереброгенной астении (общая слабость, потливость, подавленность психики, бессонница, ослабление памяти).

Выделяют несколько форм ЛЗН [16, 19].

Нейроинфекционная форма – наиболее часто встречающаяся. Характерно наличие выраженных общемозговых симптомов (головная боль, многократная рвота, не приносящая облегчения) вплоть до развития токсической энцефалопатии: головокружения, психомоторного возбуждения, неадекватности поведения, галлюцинаций, тремора. Могут развиваться клинические проявления менингизма, серозного менингита, в отдельных случаях менингоэнцефалита [20]. Продолжительность лихорадки варьирует от 7–10 дней до нескольких недель. После ее снижения по типу ускоренного лизиса в период реконвалесценции постепенно наступает улучшение состояния больных, но длительно сохраняется астеновегетативный синдром.

Гриппоподобная форма протекает с общими инфекционными симптомами: лихорадкой в течение нескольких дней, слабостью, ознобами, болями в глазных яблоках. Иногда больные жалуются на кашель, чувство саднения в горле. При осмотре отмечают явления конъюнктивита, склерита, яркую гиперемию нёбных дужек и задней стенки глотки. Вместе с тем возможны диспепсические явления: тошнота, рвота, учащенный жидкий стул, боли в животе, иногда увеличение печени и селезенки. В целом эта форма заболевания протекает как острая вирусная инфекция и часто сопровождается явлениями менингизма.

Экзантематозная форма наблюдается значительно реже. Характерно развитие на 2–4-е сутки болезни полиморфной экзантемы (чаще пятнисто-папулезной, иногда розеолоподобной или скарлатиноподобной) на фоне лихорадочной реакции и других общетоксических симптомов, катаральных проявлений и диспептических расстройств. Сыпь исчезает через несколько дней, не оставляя пигментации. Часто наблюдают полиаденит, при этом лимфатические узлы умеренно болезненны при пальпации.

Тяжелое течение, к счастью, в наше время встречается редко: примерно у одного из 150 заболевших [21]. В этих случаях заболевание протекает с высокой температурой до 40 °С, выраженными симптомами менингоэнцефалита: ригидностью мышц затылка, ступором, нарушением ориентации, комой, дрожью, конвульсиями, мышечной слабостью, утратой зрения, онемением и параличом. У 20% больных заболевание протекает в более легкой форме с явлениями интоксикации и лимфаденопатии. Примерно у 80% зараженных людей заболевание протекает бессимптомно [22].

Диагноз ставится на основании характерной клинической картины, подтвержденной выявлением антител и антигенов ЛЗН методом парных сывороток при постановке реакций РТГА, РСК, РН.

В остром периоде заболевания больные нуждаются в постельном режиме. Им назначают витамины и другие общеукрепляющие средства. При выраженном менингеальном синдроме показана повторная спинномозговая пункция и терапия стероидными гормонами. Специфического лечения нет.

Прогноз. Заболевание имеет склонность к волнообразному течению. Могут наблюдаться 1–2 рецидива болезни (с интервалом в несколько дней). Первая волна характеризуется чаще всего серозным воспалением оболочек мозга, вторая – поражением сердца, третья – катаральными явлениями. Течение заболевания доброкачественное. Несмотря на длительную астению в периоде реконвалесценции, выздоровление полное. Остаточных явлений и летальных исходов не наблюдается [20, 22].

Специфическая профилактика не разработана. Мероприятия направлены на избежание укусов комаров и клещей в эндемичных районах, а также на снижение численности популяции переносчиков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лихорадка неясного генеза представляет собой трудную клиническую задачу, требующую знаний во многих областях медицинской науки, привлечения специалистов различного профиля в процессе диагностического поиска, использования предлагаемого алгоритма решения.