Первичные иммунодефициты (ПИД) – это гетерогенная группа генетически детерминированных нарушений иммунной системы, приводящих к утрате или нарушению функционирования одного или нескольких ее звеньев. Согласно классификации, представленной Экспертным комитетом Международного союза иммунологических обществ (МСИО), на сегодняшний день выделяют более 400 врожденных ошибок иммунитета, перечень которых продолжает неуклонно возрастать благодаря современным методам генетического обследования. Частота распространенности и заболеваемости различных форм ПИД составляет в среднем до 6 случаев на 10 000 населения и 1/4000 живорожденных детей. Следует ожидать, что в любое время по меньшей мере 80 000 пациентов будут иметь клинически значимый ПИД, и ежегодно в этот пул будут добавляться еще 4000 человек [1].

Согласно международной классификации выделяют 9 основных групп ПИД в зависимости от пораженного звена иммунной системы и отдельную группу, в которую входят фенокопии ПИД. Фенокопии ПИД обусловлены соматическими мутациями (которые не наследуются) или дефектом функции какого-либо белка или рецептора вследствие выработки к нему аутоантител и проявляются клинической картиной, сходной с ПИД [2].

Функции иммунной системы многогранны: она участвует не только в защите организма от внешних воздействий и антигенов, но и регулирует противоопухолевую защиту, аутоиммунный ответ и другие процессы, обеспечивая поддержание гомеостаза. Нарушение функции одного или нескольких звеньев иммунной системы вследствие врожденных дефектов влечет за собой многообразие клинических проявлений. В клинической картине принято выделять инфекционные и неинфекционные проявления ПИД.

Наиболее частым проявлением ПИД выступают рецидивирующие инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой и протозойной этиологии), торпидные к стандартным схемам терапии. В первую очередь это инфекции дыхательных путей, однако инфекции могут поражать и другие органы: желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему (менингит, энцефалит), кожу (рецидивирующие абсцессы, импетиго), в тяжелых случаях имеет место генерализация инфекционного процесса (сепсис) [3, 4]. Неадекватная терапия в этом случае приводит к инвалидизации и преждевременной гибели пациентов, страдающих ПИД.

О ВАЖНОСТИ ОБОСНОВАННОГО ДИАГНОЗА

В настоящее время очень «популярным» стал диагноз «вторичное иммунодефицитное состояние», хотя большинстве случаев оснований для его постановки нет. В отечественной клинической практике детей с рецидивирующими инфекционными проявлениями принято объединять в группу диспансерного наблюдения «часто болеющих детей». Причинами более частой заболеваемости детей раннего возраста могут быть как анатомо-физиологические особенности строения, развития и функции респираторного тракта, так и транзиторные возрастные особенности иммунной системы. Кроме того, важную роль играет контакт детей между собой в группах, а также со взрослыми. Следует учитывать, что иммунная система устойчива и склонна к саморегулированию и воспроизводимости. В то же время недостаточная осведомленность и настороженность в отношении генетически детерминированных заболеваний иммунной системы приводит к тому, что на практике выявляется менее чем каждый пятый пациент с ПИД.

Таким образом, термин «часто болеющий ребенок», широко известный в педиатрической практике среди участковых врачей-педиатров, опасен тем, что в эту группу могут поспасть как практически здоровые дети, так и дети с серьезными хроническими заболеваниями [5]. Несмотря на то что инфекции являются спутниками иммунной недостаточности, основным параметром является не частота, а тяжесть инфекционного процесса и его торпидность к стандартным схемам терапии. В лечении часто болеющих пациентов основное место занимает санация очагов инфекции, однако наличие инфекционного процесса, не поддающегося стандартным схемам терапии, требует исключения ПИД.

При анализе клинического анамнеза специалист должен убедиться, что тяжесть инфекционных эпизодов объективизирована (пневмония подтверждена рентгенологически, имеются выписки из стационаров по клинически значимым инфекциям и др.), так как родители часто болеющих детей/часто болеющие взрослые иногда неоправданно назначают самостоятельно повторные курсы антибиотикотерапии.

Помимо частоты инфекций, характер течения заболевания имеет принципиальное значение. На ПИД указывают следующие особенности: воспалительный очаг появляется в разных сегментах легких, присутствует деструкция, поражение двустороннее. Следует отметить, что к особенностям пневмонии при ПИД относится и более медленная рентгенологическая динамика, а также необходимость использования комбинации антибактериальных средств, последовательных курсов или парентерального введения препаратов для достижения стабилизации. Медленно прогрессирующий воспалительный процесс в легких, который требует госпитализации, особенно в отделении интенсивной терапии, следует рассматривать как потенциальное проявление ПИД, хотя тяжелый бронхиолит может быть относительно распространенным и у здоровых детей [6].

Наиболее тяжелые формы ПИД дебютируют, как правило, в детском возрасте. Для них характерны тяжелые инфекции (сепсис, менингит и др.) и яркое начало клинической картины. К ним относятся комбинированные и тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния, а также другие формы ПИД с ранним дебютом. Ранняя постановка диагноза с использованием современных методов неонатального скрининга позволяет минимизировать риск развития потенциально фатальных инфекций и улучшить прогноз проведения трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК), основного метода лечения данных форм ПИД на сегодняшний день [7].

Однако, несмотря на наличие врожденного дефекта иммунной системы, некоторые формы ПИД (составляющие около 60% всех ПИД) имеют относительно благоприятное течение и могут дебютировать во взрослом возрасте, а рецидивирующие инфекции не приводят к летальному исходу. В этом случае иммунодефицит может протекать под маской хронических бронхитов, синуситов, рецидивирующих пневмоний, торпидных к стандартным схемам лечения. У данных пациентов основные инфекционные проявления затрагивают верхние и нижние дыхательные пути, и пациенты в течение длительного времени могут наблюдаться у пульмонологов, терапевтов и врачей общей практики, не получая патогенетической терапии.

Среди неинфекционных проявлений ПИД выделяют аутоиммунные заболевания (цитопении, ревматологические осложнения), патологическую лимфопролиферацию (лимфаденопатия, спленомегалия, интерстициальная болезнь легких и др.), а также структурные изменения, являющиеся осложнением перенесенных инфекций (бронхоэктазы, пневматоцелле, буллы и т.п.). В тех случаях, когда неинфекционные проявления являются первым или единственным проявлением ПИД, диагностика затруднена, так как существует шаблонность сложившегося мнения о том, что ПИД – это инфекция. Часто иммунные цитопении, спленомегалия и другие неинфекционные проявления предшествуют инфекционному синдрому, который в ряде случаев присоединяется после назначения иммуносупрессивной терапии. В связи с этим данные пациенты наблюдаются врачами с диагнозом саркоидоза, цитопении, воспалительных заболеваний кишечника и другого и получают некорректную и даже потенциально жизнеугрожающую терапию (часто иммуносупрессивную), без назначения адекватной заместительной терапии. Для коррекции подобного рода осложнений у пациентов с ПИД также используется иммуносупрессивная терапия, но инициация ее возможна только после стабилизации очагов хронической инфекции на фоне адекватного замещения иммуноглобулином человека нормальным. В данном случае балансирование между адекватной заместительной терапией и иммуносупрессией является важной клинической проблемой, учитывая предрасположенность пациентов с ПИД к развитию тяжелых инфекций [8].

В настоящее время с учетом накопленных данных можно с уверенностью сказать, что для некоторых форм ПИД дебют заболевания возможен в любом возрасте, несмотря на свою генетическую детерминированность. Современные методы диагностики и лечения позволяют пациентам доживать до совершеннолетия, а в ряде случаев надеяться на полное излечение с помощью методов трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [9‒13].

Сложность ранней постановки диагноза ПИД обусловлена не только редкостью патологии и низкой осведомленностью врачей, но и многообразием клинических проявлений [13, 14]. Важной проблемой на сегодняшний день, влияющей на исход заболевания, является временной интервал между появлением симптомов и постановкой диагноза. В РФ задержка постановки диагноза у взрослых в среднем составляет 17 лет, за этот период успевают сформироваться необратимые осложнения заболевания. У детей (если диагноз был установлен при жизни) задержка постановки диагноза исчисляется месяцами, но даже этого срока может быть достаточно для развития потенциально жизнеугрожающих осложнений, в том числе инфекций, ухудшающих исход трансплантации гематопоэтических стволовых клеток. От врачей первичного звена зависит прогноз пациента с ПИД, так как настороженность именно терапевтов, пульмонологов, отоларингологов, гематологов и врачей других специальностей может сократить путь пациента с ПИД к иммунологу и началу эффективной терапии. Выявление признаков первичного иммунодефицитного состояния среди широкого спектра клинических симптомов в рамках международной классификации и многочисленных подклассификаций заболевания может быть проблемой для врачей, которые не специализируются в области иммунологии [15].

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ

Для оптимизации постановки данного диагноза международное иммунологическое сообщество разработало перечень настораживающих признаков для детей и взрослых (рис. 1, 2). Лицам, имеющим ≥2 из перечисленных настораживающих признаков, рекомендуется пройти обследование для исключения ПИД.

Несмотря на то что установление формы ПИД требует высокотехнологичных лабораторных исследований, в том числе генетических тестов, недоступных в рутинной практике, заподозрить ПИД не сложно, и это позволяют сделать общедоступные методы.

Клинические аспекты заболевания (частота и тяжесть инфекций, ответ на терапию, возраст появления симптомов, наличие сопутствующих неинфекционных проявлений и др.) играют важнейшую роль на этапе диагностики нарушений иммунной системы. Особое место отводится наличию семейного анамнеза (смертей родственников в раннем детском возрасте, особенно от инфекций, наличие частых, тяжелых, торпидных инфекций у других членов семьи, следует уточнить частоту развития опухолей, аутоиммунных, ревматологических и других осложнений).

При физикальном обследовании следует обратить внимание на задержку роста, отставание в развитии. Кроме того, отдельные иммунодефицитные состояния характеризуются четко очерченными фенотипическими признаками. Так, например, наличие пороков сердечно-сосудистой системы, задержки развития, снижение показателей роста и массы тела, а также наличие симптома «волчьей пасти» характерно для синдрома Ди Джорджи. Наличие двойного ряда зубов, грубых черт лица и остеопении (переломов) в сочетании с рецидивирующими синопульмональными инфекциями и повышением уровня IgE характерно для синдрома гипериммуноглобулинемии Е, микроцефалии и признаков иммунодефицита для синдрома Ниймеген, телеангиэктазов и атаксии для синдрома Луи-Бар и др. В таких случаях диагноз может быть заподозрен уже при первом взгляде на больного, а в дальнейшем подтвержден лабораторными и генетическими тестами.

Рабочей группой Европейского общества по первичным иммунодефицитам разработана и опубликована скрининговая панель для тестирования этих заболеваний. Она представляет собой многоступенчатый диагностический алгоритм, направленный на раннее выявление различных форм ПИД с помощью экономически эффективных тестов, доступных для врачей, не специализирующихся в области иммунологии [16]. Так, например, назначение клинического анализа крови позволяет заподозрить клеточные дефекты: врожденные нейтропении, комбинированные иммунодефицитные состояния. Подсчет общего количества лейкоцитов и дифференцированный анализ мазка крови позволяют выявить такие заболевания, как врожденный агранулоцитоз или циклическую нейтропению, которые характеризуются дефицитом количества фагоцитирующих клеток. При подозрении на нарушение бактерицидной активности фагоцитов в качестве скринингового метода применяется НСТ-тест [17]. Важно обратить внимание на повторяющиеся эпизоды цитопений (тромбоцитопении, лейкопении, анемии), которые могут быть признаком иммунной дисрегуляции при ПИД.

Рецидивирующие бактериальные инфекции у взрослых (синуситы, пневмонии, бронхиты и др.) наиболее часто становятся следствием ПИД с нарушением синтеза антител, на которые приходится около 60‒70% всех пациентов ПИД. При наличии настораживающих признаков ПИД скрининговым методом обследования может служить определение уровня общего белка и гамма-фракции в биохимическом анализе крови. Снижение данных показателей – косвенный признак снижения иммуноглобулинов.

Следующим этапом является определение уровня иммуноглобулинов А, М, G, доступное в большинстве лабораторий. Однако следует отметить, что определение иммуноглобулинов должно быть проведено высокочувствительными и надежными количественными тестами, в частности, иммунотурбидиметрическим методом (электрофорез, иммуноэлектрофорез не пригодны). Изменения должны быть воспроизводимы. Интерпретация результатов проводится с учетом возрастных вариаций в содержании иммуноглобулинов соответствующих классов [17‒20].

В современной диагностике ПИД одним из простых, экономичных и эффективных методов скрининга новорожденных служит определение «Т- и В-клеточных рецепторных эксцизионных колец» (TREC, KREC), которые образуются в процессе формирования Т- и В-клеточных рецепторов. По снижению количества TREC и KREC можно оценить эффективность развития Т- и B-клеточного звеньев иммунной системы в процессе эмбриогенеза [21, 22]. Исследование проводится из крови методом ПЦР в реальном времени и введено в неонатальный скрининг во многих странах мира.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, имея настороженность в отношении ПИД (в любом возрасте пациента), а также рутинные методы обследования, заподозрить ПИД не так уж сложно. При этом в настоящее время многие формы ПИД при своевременной постановке диагноза и адекватной терапии перестали считаться фатальным заболеваниями и позволяют пациентам оставаться социально активными членами общества. Это определяет необходимость знания проблемы не только узкими специалистами аллергологами-иммунологами, но и вовлечение в лечебный процесс врачей других специальностей — ревматологов, гематологов, пульмонологов, гастроэнтерологов и др. [23]. Понимание различных форм ПИД и знание связанных с ними клинических проявлений могут помочь педиатрам, терапевтам и врачам общей практики увидеть за пределами изолированных симптомов первичное иммунодефицитное состояние и направить пациента к иммунологу [24].