ВВЕДЕНИЕ

Хроническая скелетно-мышечная боль (СМБ), вызванная заболеваниями суставов и позвоночника, – актуальная медицинская и социальная проблема, требующая самого серьезного внимания. Она встречается у 15–20% жителей современной популяции, определяя снижение качества жизни и инвалидизацию сотен миллионов людей [1]. По данным эпидемиологического исследования, в нашей стране насчитывается свыше 14 млн больных остеоартритом (ОА) коленного сустава (КС) и/или тазобедренного сустава (ТБС); как минимум каждый четвертый из них имеет «продвинутую» рентгенологическую стадию заболевания (III–IV) и потенциально нуждается в хирургическом лечении [2, 3]. Наличие хронической СМБ у этих пациентов не только приводит к потере работоспособности и социальной активности, но и ассоциируются с повышением риска гибели вследствие прогрессирования коморбидной кардиоваскулярной патологии. Так, в недавно опубликованном исследовании Turkiewicz А. et al. [4] было проведено сравнение частоты летальных исходов, связанных с кардиоваскулярными осложнениями, у 15 901 больных ОА и 469 177 лиц без этого заболевания. Наличие ОА КС и ОА ТБС ассоциировалось с достоверным повышением вероятности летального исхода: отношение рисков составило 1,19 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,10–1,28) и 1,13 (95% ДИ: 1,03–1,24) соответственно.

Согласно российским и зарубежным рекомендациям по лечению ОА, на первое место в терапии этого заболевания ставится применение медленно действующих симптоматических средств (SYSADOA), немедикаментозных подходов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде локальных и системных форм [5–7]. При неэффективности этих методов или невозможности их использования (например, при наличии противопоказаний к НПВП) врачи прибегают к локальной инъекционной терапии (ЛИТ).

ЛОКАЛЬНАЯ ИНЪЕКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ

ЛИТ предполагает инъекционное введение различных лекарственных препаратов и биологических средств непосредственно в область патологического процесса. Этот метод лечения показан в тех случаях, когда СМБ связана с выраженным местным воспалением, повреждением или дегенеративными изменениями. ЛИТ активно применяют в комплексной терапии остеоартрита (ОА), ревматической патологии околосуставных мягких тканей (тендинитов, бурситов, энтезитов и др.), артрита и энтезита при системных ревматических заболеваниях (РЗ), неспецифической боли в спине (паравертебральное и эпидуральное введение) [8, 9].

Выполнение ЛИТ требует специальных навыков, хороших знаний клинической анатомии и физиологии скелетно-мышечной системы, а также скрупулезного соблюдения правил асептики и антисептики. В соответствии с современными требованиями все манипуляции ЛИТ необходимо проводить в малой операционной или выделенном процедурном кабинете, при этом очень часто требуются ультразвуковые или рентгенологические методы визуализации для инструментальной навигации положения иглы [8–10].

В настоящее время к основным средствам для ЛИТ относятся [8–14] (рис.):

• глюкокортикоиды (ГК), такие как метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон. Оказывают местное противовоспалительное действие, уменьшая воспалительную реакцию, отек и боль;
• препараты гиалуроновой кислоты. Выполняют функцию «вискосуплементации», заменяя утраченную при патологии функцию естественной «смазки» суставов и связочного аппарата – гиалуроната, а также активируют синтез естественных протеогликанов за счет стимуляции клеточных рецепторов хондроцитов;
• биологические средства – полинуклеотиды, аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма (ОТП), аутологичная кондиционированная плазма, стромально-васкулярная фракция, взвесь аутологичных хондроцитов и др. Они содержат факторы роста и/или мезенхимальные стволовые клетки, способные ускорять репаративные процессы в поврежденной ткани;
• ботулинический токсин типа А подавляет нейромышечную передачу, устраняет мышечный спазм и снижает болевую афферентацию в области пораженных суставов и околосуставных структур;
• методы и средства с иным, в том числе недостаточно определенным механизмом действия: пролотерапия (локальное введение в область поврежденного сухожилия местнораздражающего средства, вызывающего развитие фиброзной ткани, например декстрозы), локальные инъекции НПВП, препаратов модифицированного коллагена, «сухая игла» (dry needeling) и др.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Локальное введение ГК позволяет быстро устранить местную воспалительную реакцию и болевые ощущения. Использование внутрисуставных инъекций ГК представлено в актуальных рекомендациях по терапии ОА КС Ассоциации ревматологов России (АРР), Международной ассоциации по изучению остеоартрита (OARSI), Американской коллегии ревматологов (ACR) [5–7].

Хорошее терапевтическое действие ГК при ОА КС доказано большим числом клинических исследований и соответствующими метаанализами. Так, в 2021 г. Najm А. et al. [15] представили метаанализ 15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), показавших существенное снижение боли и улучшение функции после внутрисуставных инъекций ГК при наблюдении до 1,5 мес. Стандартизированное среднее различие (ССР) после таких инъекций было достоверно выше при наблюдении <6 нед по сравнению с инъекциями гиалуроновой кислоты, использованием НПВП и физиотерапией: ССР -0,61 (95% ДИ: от -1,25 до 0,03) в отношении снижения боли и -1,02 (95% ДИ: от -2,14 до 0,10) в отношении улучшения функции.

Недостатком ЛИТ ГК является относительно кратковременный эффект. Согласно результатам метаанализа 27 РКИ (n=1767), проведенного Juni Р. et al. [16], в течение первых 2 нед после внутрисуставной инъекции ГК эффект был умеренным (ССР -0,48), до 6-й недели оставался в диапазоне от умеренного до слабого (ССР 0,41), до 13-й недели был слабым (ССР 0,22) и практически отсутствовал к 6-му месяцу после инъекции (ССР 0,07). К недостаткам ГК следует отнести и возможность развития системных и локальных нежелательных реакций, таких как повышение артериального давления, гипергликемия, дислипидемия, риск развития септических осложнений. Неоднократные внутрисуставные инъекции ГК сопряжены с риском развития дегенеративных изменений в подкожно-жировой клетчатке, сухожилиях и хряще, что может вызвать разрыв связок и ускорить прогрессирование ОА [10, 17].

ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА

Применение гиалуроновой кислоты оказывает многоплановое влияние на состояние суставов и околосуставных мягких тканей. При ОА и ревматической патологии околосуставных мягких тканей происходит уменьшение синтеза естественного гиалуроната, а также ускорение его катаболизма, что приводит к снижению гидрофильных и реологических свойств синовиальной жидкости и содержимого околосухожильного пространства. Экзогенная гиалуроновая кислота, как было отмечено выше, замещает эти функции, обеспечивая восстановление вязко-эластичных свойств пораженной ткани. Кроме этого, экзогенная гиалуроновая кислота стимулирует рецепторы хондроцитов (CD44 и RHAMM), а также toll-подобные рецепторы макрофагов и дендритных клеток, что усиливает выработку факторов роста, пролиферацию и дифференцировку хондроцитов, а также продукцию протеогликанов, являющихся основой для образования естественного гиалуроната. Гиалуроновая кислота способна также снижать воспаление и активность матриксных протеиназ – протеолитических ферментов, участвующих в деградации хряща [18, 19].

ЛИТ с использованием гиалуроновой кислоты, в сравнении с ГК, обеспечивает более продолжительное устранение клинических проявлений ОА [20]. Подтверждением этому служит анализ результатов 15 метаанализов, в которых исследовалось действие гиалуроновой кислоты и плацебо при ОА КС. Было показано, что размер эффекта в отношении уменьшения боли и улучшения функции колеблется от 0,2 до 0,46. При этом наилучший результат после ЛИТ гиалуроновой кислоты отмечался в среднем через 8 нед – размер эффекта достигал 0,46 (95% ДИ: 0,28–0,65). При этом спустя 24 нед он был в среднем заметно ниже (0,21; 95% ДИ: 0,10–0,31) [21].

По всей видимости, разнородность данных в отношении эффективности гиалуроновой кислоты связана с различными свойствами используемых препаратов, в частности, молекулярным весом, наличием «сшивок» между макромолекулами, определяющими их большую стойкость к механическому стрессу и биодеградации, а также технологией производства, позволяющей получать качественный однородный продукт.

Например, в настоящее время имеются веские данные, что препараты высокомолекулярной гиалуроновой кислоты имеют лучший терапевтический потенциал, чем низкомолекулярной. Так, в недавно опубликованной работе Hummer С. et al. [22] на основании данных 14 РКИ (n=2796) было показано, что ССР при использовании высокомолекулярной гиалуроновой кислоты равен -0,57 (95% ДИ: от -1,04 до -0,11), что соответствует хорошему терапевтическому результату. Абсолютные значения снижения индекса WOMAC боль при использовании высокомолекулярной гиалуроновой кислоты составили -30,24 (95% ДИ: от -42,35 до -18,37), при применении низкомолекулярной гиалуроновой кислоты они равнялись -21,45 (95% ДИ: от -32,83 до -10,35), а при введении плацебо (физиологического раствора) – -15,59 (95% ДИ: от -28,42 до -2,75). Среднее отличие эффекта высокомолекулярной гиалуроновой кислоты от плацебо достигало, таким образом, 14,65 (по WOMAC боль), что существенно превышало минимальное клинически значимое улучшение (8,3) в соответствии со стандартами Американской ассоциации хирургов-ортопедов (AAOS).

Важно отметить, что регулярные повторные курсы гиалуроновой кислоты существенно улучшают прогноз ОА. Так, в масштабной работе Altman R. et al. [23] было проанализировано влияние этого средства на срок эндопротезирования КС у 182 022 пациентов. Суммарно гиалуроновую кислоту (>1 курса) получили 50 349 (27,7%) пациентов. Согласно полученным данным, повторные курсы этого средства существенно «отодвигали» необходимость операции: так, в группе пациентов, получавших ЛИТ гиалуроновой кислоты, средний период от постановки диагноза ОА до эндопротезирования составил 484 дня, а у не получавших такой терапии – 112 дней (p <0,0001). При этом ≥5 курсов гиалуроновой кислоты в среднем задерживали необходимость операции на 3,6 года.

Помимо ОА КС, имеется достаточно большой опыт применения гиалуроновой кислоты при ОА иной локализации. Так, недавно были опубликованы результаты совета европейских экспертов, в работе которого принимали участие и представители нашей страны (Л.И. Алексеева), посвященного оценке эффективности гиалуроновой кислоты при ОА КС, ОА ТБС, ОА суставов кистей и плечевого сустава. Помимо ОА КС, эксперты определили целесообразность ее введения при ОА ТБС II, III степени по Kellgren–Lawrence, без смещения, асимметрии нижних конечностей и индексе массы тела <30 кг/м2 [24].

Препараты гиалуроновой кислоты также зарекомендовали себя как действенное средство для ЛИТ при поражении околосуставных тканей, в частности синдроме сдавления ротаторов плеча. По результатам метаанализа 7 РКИ, в которых определялась эффективность локального введения гиалуроновой кислоты при тендинитах мышц ротаторов плеча, было показано существенное и стойкое уменьшение выраженности боли и функциональных нарушений [25].

Важное преимущество гиалуроновой кислоты – хороший профиль безопасности и низкая частота серьезных нежелательных реакций, что определяет возможность использования данного вида ЛИТ у пациентов старших возрастных групп с серьезной коморбидной патологией [10, 21, 25].

Нельзя не отметить, что у ряда экспертов эффективность гиалуроновой кислоты вызывает сомнения. В приведенном выше обзоре работ по данной проблеме было зафиксировано, что лишь в 6 из 15 метаанализов, в которых оценивалось действие внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты при ОА КС, результат ее применения оказался однозначно позитивным [21].

Тем не менее препараты гиалуроновой кислоты очень популярны в реальной клинической практике и считаются многими врачами одними из основных средств для лечения ОА. Новым представителем этой терапевтической группы стал Флексотрон® Смарт, содержащий 16 мг/мл (1,6%) гиалуроната натрия с молекулярным весом 1,6 млн Да. Режим введения этого препарата – одна инъекция в неделю в течение 1–3 нед. Помимо восстановления вязкоупругих свойств естественной синовиальной жидкости, Флексотрон® Смарт способен оказывать противовоспалительное действие за счет снижения выработки простагландина Е2 и усиления синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 4 (ИЛ- 4), ИЛ-10, ИЛ-13 [26]. Большой интерес представляет последовательное применение Флексотрона® Смарт и других препаратов гиалуроновой кислоты, например Ферматрона® Плюс (оказывает анальгетический эффект за счет снижения уровня брадикинина).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Полинуклеотиды и ОТП являются наиболее известными из биологических средств, применяемых для ЛИТ и относящихся к так называемой регенеративной медицине. Использование полинуклеотидов и ОТП до настоящего времени не входит в официальные рекомендации по лечению ОА, однако эти методики имеют все больше сторонников во всех странах мира. Тем более что сейчас способ лечения СМБ с помощью, например, ОТП поддерживается серьезной доказательной базой. Так, в 2021 г. McLarnon M. и Heron N. [27] опубликовали метаанализ 8 РКИ (n=648), в которых оценивалось лечебное действие ОТП и гиалуроновой кислоты при ОА КС. Было показано, что результат применения ОТП через 3, 6 и 9 мес в отношении снижения интенсивности боли и функциональных нарушений был достоверно выше (p <0,01): через 6 и 9 мес ССР составило -0,78 (95% ДИ: от -1,34 до - 0,23) и -1,63 (95% ДИ: от -2,14 до -1,12) соответственно. Аналогично серия РКИ подтвердила способность ОТП улучшать состояние пациентов с ревматической патологией околосуставных мягких тканей (в частности, при синдроме сдавления ротаторов плеча и эпикондилитах). Проведенный Lin М. et al. [28] метаанализ 5 работ при синдроме сдавления ротаторов плеча показал достоверное различие между снижением боли при использовании ОТП в сравнении с плацебо, отсутствием инъекций и психотерапией при наблюдении ≥24 нед: среднее отличие составило 0,42 (95% ДИ: 0,12–0,72). Аналогично метаанализ 9 РКИ (n=581) при латеральном эпикондилите, выполненный Chen X. et al. [29], продемонстрировал достоверное преимущество использования ОТП относительно инъекций ГК при наблюдении ≥24 нед.

Подобно гиалуроновой кислоте, важным преимуществом ОТП является хороший профиль безопасности и низкая частота серьезных нежелательных явлений.

Недавно нами были опубликованы данные сравнения эффективности и безопасности гиалуроновой кислоты и ОТП у 100 больных с синдромом сдавления ротаторов плеча, испытывающих выраженные СМБ. Согласно полученным результатам, снижение интенсивности боли и улучшения функции плечевого сустава после курсового применения гиалуроновой кислоты и ОТП не различались. При этом количество пациентов с существенным улучшением (уровень боли ≤40 мм ВАШ) через 6 мес составило примерно 50% [30].

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А

Основным показанием для ЛИТ с использованием ботулинического токсина типа А (БТТА) служит устранение болезненного мышечного спазма, который наблюдается при таких состояниях, как блефароспазм, спастическая кривошея, детский церебральный паралич, гиперактивный мочевой пузырь, последствия инсульта, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава и др. Однако этот препарат представляется весьма перспективным и для лечения СМБ вследствие своего многопланового воздействия на ноцицептивные процессы. БТТА, помимо блокады синаптической передачи, уменьшает активацию болевых рецепторов, подавляет болевую афферентацию, снижает проявления периферической и центральной сенситизации, устраняет локальное мышечное напряжение (один из важных элементов патогенеза хронической боли). Это позволило использовать БТТА для лечения ОА и ревматической патологии околосуставных мягких тканей [12, 31].

Недавно Zhai S. et al. [32] представили мета­анализ 5 РКИ (n=314), в которых сравнивались однократные внутрисуставные инъекции БТТА или плацебо при ОА КС. Активный препарат показал себя как значительно более эффективное средство: через 4 нед после инъекции отличие средних составило -1,21 (95% ДИ: от -1,88 до -0,55; р=0,0004), через 8 нед – -1,40 (95% ДИ: от -2,21 до -0,60; р=0,0006). Серьезных нежелательных реакций при использовании БТТА не отмечалось.

Ранее была опубликована работа Courseau M. et al. [33], выполнивших метаанализ 6 исследований (n=382), в которых сравнивался эффект БТТА и плацебо при боли, связанной с ОА и рефрактерной к другим видам лечения. Через 1–2 мес после инъекции БТТА отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли в сравнении с плацебо: взвешенное различие средних составило -1,10 (95% ДИ: от -1,62 до -0,58; р <0,0001).

В работе Hsu Р. et al. [34] был проведен метаанализ 9 РКИ (n=666), где оценивалась сравнительная эффективность БТТА при боли в плече, связанной с поражением плечевого сустава и миофасциальным синдромом. Согласно полученным данным, при поражении плечевого сустава БТТА по эффективности через 3 мес после инъекции превосходил ГК (ССР -0,648; 95% ДИ: от -0,1071 до -0,225), а при миофасциальном синдроме в течение 1–3 мес наблюдения имел преимущество перед плацебо (ССР -0,314; 95% ДИ: от -0,516 до -0,111). В этой работе также не было выявлено серьезных нежелательных явлений БТТА, потребовавших прерывания лечения или специфической терапии.

Как видно, БТТА может быть действенным средством для лечения СМБ при поражении суставов и околосуставных тканей в тех случаях, когда другие методы лечения оказываются неэффективными. Однако серьезной проблемой при использовании БТТА для лечения СМБ в нашей стране является отсутствие четких, юридически оформленных показаний для применения этого средства при заболеваниях суставов и ревматической патологии околосуставных мягких тканей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время имеется много методов ЛИТ с различным механизмом терапевтического действия, которые можно с успехом применять при патологии скелетно-мышечной системы. ЛИТ показана в тех случаях, когда НПВП и немедикаментозные подходы не обеспечивают выраженного уменьшения боли и восстановления функции. Как метод для быстрого, но кратковременного улучшения состояния пациента при наличии выраженного местного воспаления и боли можно рекомендовать ЛИТ с ГК. Хроническая СМБ, связанная с ОА или ревматической патологии околосуставных мягких тканей, особенно при недостаточном эффекте после инъекции ГК, является показанием для применения препаратов гиалуроновой кислоты (таких как Флексотрон® Смарт), полинулеотидов или ОТП. При рефрактерной интенсивной боли, особенно с признаками центральной сенситизации, возможно рассмотреть использование БТТА. В любом случае проведение ЛИТ должно основываться на совместном решении пациента, лечащего врача и специалиста, непосредственно проводящего терапевтические манипуляции.