Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 поставила перед медицинским сообществом задачи по изучению и пониманию патогенеза, своевременной диагностике и лечению мультиорганных поражений, вызванных вирусом SARS-CoV-2. Помимо острых респираторных синдромов, у пациентов с новой коронавирусной инфекцией встречается широкий спектр внелегочных проявлений, включая повреждение или дисфункцию печени [1].

Механизм повреждения печени при коронавирусной инфекции сложен и пока до конца не изучен. Известно, что рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE 2) обнаружены в легких, сердце, кишечнике, почках, кровеносных сосудах и в печени, особенно в холангиоцитах [2].

На настоящий момент существует несколько теорий повреждения печени при COVID-19:

• прямое (цитопатическое) действие вируса на гепато- и/или холангиоциты, на поверхности которых достаточно высока экспрессия рецепторов ACE 2: более чем 50% холангиоцитов и 2,6% гепатоцитов [3];
• гипоксическое повреждение гепатоцитов. Патогенез гипоксического повреждения печени изучен не до конца, однако описаны несколько механизмов, приводящие к развитию гипоксического гепатита: ишемия печени, вызванная недостаточностью артериального кровотока; венозный застой, обусловленный правожелудочковой сердечной недостаточностью, и артериальная гипоксемия [4]. Гипоксический (ишемический) гепатит, часто наблюдаемый при тяжелом и крайне тяжелом течении коронавирусной инфекции, развивается в результате гипоксии и гиповолемии на фоне дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности и может быть возможной причиной тяжелого повреждения печени у пациентов с COVID-19 [5];
• иммунные повреждения гепатоцитов и холангиоцитов из-за выраженного воспалительного ответа в рамках так называемого цитокинового шторма [6].
• лекарственное поражение печени при использовании потенциально гепатотоксичных средств в лечении новой коронавирусной инфекции [7];
• обострение или прогрессирование имеющихся хронических заболеваний печени и билиарного тракта [8, 9].

Многие препараты, применяемые в лечении новой коронавирусной инфекции, имеют гепатотоксический потенциал, подтвержденный в эксперименте. Это относится к таким средствам, как противовирусные (фавипиравир, ремдесивир), антибактериальные (макролиды, цефтриаксон), иммуномодулирующие (кортикостероиды, тоцилизумаб) и жаропонижающие (парацетамол) препараты. Применение кортикостероидов может быть причиной стеатоза или гликогеноза печени. Однако их использование регламентировано Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Они включены в протоколы лечения пациентов, начиная со среднетяжелой формы заболевания [10].

Тоцилизумаб, используемый начиная со средней степени тяжести заболевания, подвергается минимальному печеночному метаболизму; наиболее вероятной причиной его гепатотоксического действия является вмешательство в путь интерлейкина 6 (ИЛ‐6), который играет ключевую роль в регенерации печени.

Xu Z. et al. (2020) приводят данные, что при аутопсии стеатоз печени наблюдался в виде микровезикулярного и макровезикулярного стеатоза, при этом инфекция SARS‐CoV‐2 у этих пациентов была единственным фактором риска повреждения печени. В некоторых случаях была доказана гепатоцеллюлярная инфекция [11].

Также при новой коронавирусной инфекции посмертно документировались пролиферативные изменения стенок желчных протоков, портальные воспалительные инфильтраты, а в некоторых случаях канальцевые/протоковые желчные пробки, ставшие причиной холестаза [12].

Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе более склонны к развитию острой сердечной недостаточности и имеют более высокую смертность (48,7%); острая сердечная недостаточность была документирована у 77,9% пациентов [13]. При этом гиперкоагуляция с высокой частотой легочных тромботических осложнений усугубляет явления недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу. Повышенное центральное венозное давление усугубляет застойные явления в печени, и в случаях длительной гемодинамической и/или дыхательной недостаточности гипоксия приводит к гибели печеночных клеток, гистопатологически определяемой как центролобулярный геморрагический некроз [7].

Повреждения печени могут быть потенциальным фактором риска, ухудшающим прогноз у пациентов c COVID-19, в связи с чем важно своевременно выявлять их при коронавирусной инфекции. Интерес вызывают данные анализа историй болезни пациентов, проведенного на базе больницы Humanitas (Италия). В анализ было включено 292 пациента, преимущественно мужчин (68,2%), средний возраст которых составлял 65,0±14,1 лет (исключая лиц, переведенных в отделение интенсивной терапии или умерших в течение первых суток). Умеренное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более 50 ед/л наблюдалось у 18,5 и 26,7% пациентов. При этом повышение содержания гамма-глутамилтрансферазы более 55 Ед/л отмечалось у 36,2%, щелочной фосфатазы выше 150 Ед/л – у 9,6%, общего билирубина более 1,2 мг/дл у – 10,6% [14].

Wang Y. et al. сообщают о выявлении вирусных частиц SARS-CoV-2 в цитоплазме гепатоцитов в посмертных биопсийных материалах 2 пациентов с повышенным уровнем трансаминаз. Цитопатический эффект SARS-CoV-2 на гепатоциты выражался в заметном набухании митохондрий, расширении эндоплазматичекого ретикулума, нарушениях клеточной мембраны. Описана способность вируса размножаться в гепатоцитах [15]. При посмертной оценке документирован умеренный микровезикулярный стеатоз, умеренная дольковая и портальная некровоспалительная активность, что указывает либо на инфекционный (SARS-CoV-2), либо лекарственный генез повреждениия печени [16].

В систематическом обзоре и метаанализе Annals of Hepatology была выполнена оценка изменения печеночных тестов (в том числе маркеров острого повреждения печени) и уже имеющихся сопутствующих хронических заболеваний печени с целью прогнозирования оценки исходов у госпитализированных пациентов с COVID-19. Было проанализировано 24 наблюдательных исследования с 12 882 подтвержденными случаями COVID-19 пациентов в период с 01.12.2019 по 30.06.2020 гг. с установленным заболеванием печени, повышением печеночных ферментов, наличием острого повреждения печени. Общая распространенность острого повреждения печени составила 26,5%, сопутствующих хронических заболеваний печени – 2,6%. В свою очередь повышенный уровень АСТ составил 41,1%, АЛТ – 29,1%. Авторы обнаружили связь повышения печеночных трансаминаз с неблагоприятным течением болезни, однако не было выявлено доказательств влияния ранее установленного заболевания печени на течение COVID-19.

Также в рамках обзора было проведено изучение влияния хронической патологии печени, острого повреждения печени, повышения АСТ и АЛТ на течение COVID-19.

Метаанализ 17 исследований, включавший данные 8800 пациентов с COVID-19 с сопутствующей патологии печени, показал, что наличие хронического заболевания печени не имело существенной связи с неблагоприятными исходами по сравнению с лучшими исходами (отношение шансов (ОШ) 1,68; 95% доверительный интервал (ДИ):1,04–2,70; р=0,03) при отсутствии неоднородности данных (р=0,55; I2=0%).

В 4 исследованиях был представлен метаанализ 485 госпитализированных пациентов с COVID-19. Пациенты с острым повреждением печени имели более высокие риски неблагоприятных исходов по сравнению с лучшими исходами (ОШ 1,68; 95% ДИ: 1,04–2,70; р=0,03), без гетерогенности между исследованиями (р=0,55; I2=0%).

В 10 исследованиях с выборкой более 5000 пациентов изучалась связь повышения АЛТ, АСТ с течением коронавирусной инфекции. Показано, что у пациентов COVID-19 увеличение АСТ связано трехкратным повышением риска неблагоприятных исходов пациентов (ОШ 2.98; 95% ДИ: 2,35–3,77; р <0,00001), с 36% гетерогенностью между исследованиями (р=0,10).

Повышение АЛТ ассоциировано с двукратным возрастанием вероятности неблагоприятных исходов (объединенный относительный риск (ОР) 1,85; 95% ДИ: 1,49–2,29; р <0,00001), без гетерогенности между исследованиями (р=0,50; I2=0%) [17].

В другом систематическом обзоре с метаанализом 36 исследований, в которых участвовали 20724 пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, было установлено, что COVID-19 часто ассоциируется с изменениями функции печени, а нарушения функции печени при поступлении ассоциированы с тяжестью заболевания и летальным исходом. Эта связь может казаться очевидной для повышенного билирубина как маркера печеночной недостаточности. При этом снижается экспрессия транспортеров желчных кислот SLC10A2/ASBT и ABCC7/CFTR. Формирование реактивного воспаления холангиоцитов, выработка ими провоспалительных и профиброгенных веществ и цитокинов способствует развитию воспалительного отека и фиброза [18].

Пациенты с COVID-19 имеют различную степень гипоксемии, причем более 40% из них нуждаются в кислородотерапии [7]. В первое проведенное ретроспективное исследование гипоксического гепатита у пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии был включен 51 пациент, преимущественно мужчины (n=35; 68,63%) в возрасте старше 65 лет (n=32; 62.75%). Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) проводилась у 37 пациентов, экстракорпоральная мембранная оксигенация – у 3. Во время госпитализации уровень АЛТ более 20 верхних границ нормы был обнаружен только у 3 пациентов. Максимальные значения АЛТ составили 1665, 1414 и 1140 Ед/л соответственно. Степень повышения АЛТ у пациентов с гипоксическим гепатитом была значительно выше, чем у пациентов без него, но имеющих нарушение функции печени (во время госпитализации 1406,33±262,58 против 118,23±90,75 Ед/л; p <0,001). Эти случаи были расценены как гипоксический гепатит. Уровень смертности в исследовании достигал 100% [19].

Таким образом, гипоксия может быть одним из важных факторов, способствующих повреждению печени у пациентов с COVID-19. Гипоксия часто сопровождается повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови и выступает независимым фактором риска развития гипоксического гепатита, который значительно ухудшает прогноз.