ВВЕДЕНИЕ

Антитромботические препараты – антиагреганты и антикоагулянты – широко используются в кардиологической практике, поскольку являются средствами патогенетической терапии; их применение позволяет значительно снизить риск инфарк­та миокарда, инсульта и других тромботических осложнений, в том числе фатальных. В последнее время показания для антитромботической терапии существенно расширились, при этом увеличилось и количество пациентов, получающих двойную (комбинация двух антиагрегантов или антиагреганта и антикоагулянта) или тройную (комбинация двух антиагрегантов и антикоагулянта) антитромботическую терапию. Например, на основании результатов исследования COMPASS [1] в 2019 г. в нашей стране было зарегистрировано новое показание для назначения ривароксабана в так называемой сосудистой дозе (2,5 мг 2 раза/сут) в комбинации с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК): профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также предупреждение острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий. Это значит, что большинство пациентов с данными сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют показания для двойной антитромботической терапии (ДАТТ) и при отсутствии противопоказаний должны получать ее неопределенно долго.

При длительном (нередко пожизненном) приеме антитромботических препаратов неизбежно становится актуальной проблема безопасности лечения. Основным побочным эффектом антитромботической терапии выступают геморрагические осложнения, при этом в структуре кровотечений значительная доля приходится на желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК). По данным ряда исследований [2–4], монотерапия низкими дозами АСК ассоциируется как минимум с 2-кратным увеличением риска ЖКК, при комбинированной же антитромботической терапии вероятность ЖКК еще более возрастает. Так, Delaney J.A. et al. [5] показали, что назначение АСК в сочетании с клопидогрелом связано с повышением риска ЖКК почти в 4 раза (относительный риск (ОР) 3,90; 95% доверительный интервал (ДИ): 2,78–5,47), а в комбинации с варфарином – в 6,5 раз (ОР 6,48; 95% ДИ: 4,25–9,87).

Терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия (ППОАК) также сопряжена с увеличением опасности ЖКК, хотя и в меньшей степени, чем при использовании антиагрегантов [6–7]. По данным крупного метаанализа [8], включившего 43 клинических исследования и более 154 000 пациентов, частота ЖКК в период приема ППОАК (от 3 нед до 31 мес) составила 1,5%, причем почти 90% эпизодов ЖКК соответствовали критериям большого кровотечения (сопровождались снижением уровня гемоглобина более чем на 20 г/л в течение 24 ч, требовали трансфузии двух и более единиц эритроцитарной массы, хирургического вмешательства или приводили к летальному исходу). Применение ППОАК в целом ассоциируется с повышением риска большого ЖКК на 25–45% по сравнению с варфарином [8–9], однако величина риска неодинакова у разных представителей этой группы лекарственных средств. Как показали результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), по сравнению с варфарином риск большого ЖКК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получавших дабигатран 150 мг 2 раза/сут, был выше на 48% (ОР 1,48; 95% ДИ: 1,19–1,86; р <0,001) [10], ривароксабан – на 61% (ОР 1,61; 95% ДИ: 1,30–1,99; р <0,001) [11], эдоксабан (60 мг 1 раз/сут) – на 23% (ОР 1,23; 95% ДИ: 1,02–1,50; р=0,03) [12]. В то же время при использовании апиксабана (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,70–1,15; р=0,37) [13] и дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут (ОР 1,10; 95% ДИ: 0,86–1,41; р=0,43) [10] повышения риска ЖКК выявлено не было, а при лечении эдоксабаном в дозе 30 мг 1 раз/ сут вероятность ЖКК была ниже на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,53–0,83; р <0,001) [12].

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЖКТ ПРИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Возникновению ЖКК на фоне антитромботической терапии всегда предшествует повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом АСК обладает самостоятельным повреждающим (ульцерогенным) действием на слизистую оболочку ЖКТ, тогда как другие антиагреганты (в частности, ингибиторы P2Y12- рецепторов тромбоцитов) и антикоагулянты не оказывают такого воздействия, а кровотечения, развивающиеся на фоне их применения, как правило, являются осложнением уже существующих заболеваний ЖКТ, в том числе АСК-индуцированных поражений.

В соответствии с концепцией, предложенной Shay H. и Sun D.C. более 60 лет назад [14] и впоследствии названной «Весы Шея», заболевания ЖКТ развиваются вследствие дисбаланса между факторами агрессии и защиты. Выделяют 3 группы факторов, агрессивно влияющих на проницаемость слизистой оболочки ЖКТ: внутрипросветные экзогенные, внутрипросветные эндогенные и внепросветные [15]. Антиагреганты и антикоагулянты относят к внутрипросветным экзогенным факторам агрессии. Итогом их негативного влияния на слизистую оболочку ЖКТ становится не только образование эрозий и язв, но и повышение ее проницаемости из-за нарушения межклеточных взаимодействий (разрушения плотных межклеточных контактов), в результате чего развивается бактериальная транслокация (проникновение бактерий и токсинов из просвета кишечника в кровоток), которая может инициировать воспалительный процесс при различных заболеваниях. Данное состояние получило название «синдром повышенной эпителиальной проницаемости» (СПЭП) и в настоящее время рассматривается как один из базовых механизмов развития патологии человека. Проблеме СПЭП посвящен первый в нашей стране мультидисциплинарный национальный консенсус «Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике» [16], который был опубликован в 2021 г. Имеются данные [17], что терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе низкими дозами АСК, приводит к СПЭП в 44–70% случаев. В отношении других антиагрегантов и антикоагулянтов такая статистика на сегодняшний день отсутствует.

При помощи капсульной видеоэндоскопии было установлено, что повреждающее воздействие антитромботических препаратов не ограничивается слизистой верхнего отдела ЖКТ; оно распространяется также и на нижний отдел, затрагивая тонкий и толстый кишечник [18–22]. В одно из таких исследований [22] вошли 183 пациента (114 мужчин и 69 женщин; средний возраст 74 года), которые принимали антитромботические препараты на постоянной основе и перенесли эпизод ЖКК с неустановленной локализацией источника кровотечения. Среди них 49 человек получали монотерапию низкими дозами АСК, 14 – монотерапию ингибиторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов, 50 – монотерапию антикоагулянтами, 37 – ДАТТ и 33 – комбинацию низких доз АСК и антикоагулянта. Наиболее высокая частота эрозий и язв тонкой кишки была обнаружена у пациентов, получавших ДАТТ, и составила 78,4 и 37,8% соответственно. Предикторами язвенного поражения тонкой кишки оказались ДАТТ (отношение шансов (ОШ) 3,0; 95% ДИ: 1,2–7,7) и возраст старше 80 лет (ОШ 2,4; 95% ДИ: 1,1–5,4). Авторы сделали вывод, что ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов, по-видимому, усугубляют повреждение тонкой кишки, вызванное низкими дозами АСК. Другое исследование [21] также показало, что сочетанное применение АСК с другими антиагрегантами или антикоагулянтами может усиливать ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку тонкого кишечника и приводить к более тяжелому поражению – язвам.

ВОЗМОЖНОСТИ ГАСТРО- И ЭНТЕРОПРОТЕКЦИИ НА ФОНЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Поскольку антитромботические препараты обычно назначаются на длительный срок (как правило, пожизненно), для повышения безопасности долгосрочного лечения критически важно обеспечить адекватную защиту слизистой оболочки ЖКТ от их повреждающего воздействия. С этой целью широко используются ингибиторы протонной помпы (ИПП), эффективность которых в предотвращении поражений слизистой оболочки ЖКТ при лечении АСК и клопидогрелом хорошо известна.

В идеале ИПП следует назначать на тот же срок, что и антитромботическую терапию, т.е. фактически пожизненно. Однако их долгосрочное применение часто сопряжено с возникновением нежелательных явлений [23] и повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [24] и смерти [25–26]. ИПП «работают» только в желудке и не способны предотвращать эрозивно-язвенные поражения нижнего отдела ЖКТ, ассоциированные с приемом антиагрегантов и антикоагулянтов. Более того, исследования показали [27–29], что использование ИПП, напротив, повышает риск развития энтеропатии, может усиливать повреждения слизистой тонкого кишечника (особенно при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами) и даже провоцировать развитие кровотечений из нижнего отдела ЖКТ.

С учетом вышеизложенного для защиты слизистой ЖКТ от повреждающего воздействия антитромботических препаратов представляется рациональным применение гастропротекторов, имеющих отличный от ИПП механизм действия. Одним из таких лекарственных средств является ребамипид, сочетающий свойства гастро- и энтеропротектора. Ребамипид – первый и единственный регулятор синтеза простагландина Е2 в слизистой оболочке желудка и простагландинов Е2 и I2 в содержимом желудочного сока; он оказывает цитопротективное действие в отношении слизистой желудка при повреждающем воздействии этанола, кислот, щелочей и АСК. Механизм энтеропротективного действия ребамипида связан с устранением повышенной проницаемости кишечной стенки и восстановлением целостности кишечного барьера посредством увеличения количества бокаловидных клеток и стимуляции их пролиферации, усиления (восстановления) плотных межклеточных контактов и подавления воспалительных реакций. Препарат действует на всем протяжении ЖКТ (от полости рта до прямой кишки) и на всех трех структурных уровнях слизистой оболочки ЖКТ. Так, на первом уровне (слизь, покрывающая эпителий) ребамипид стимулирует восстановление слизистого слоя, на втором (клетки эпителия) – регенерирует эпителио­циты, «сшивает» нарушенные плотные контакты между ними, на третьем (нервно-мышечный слой под эпителием, обеспечивающий кровоснабжение слизистой) – улучшает кровоснабжение, способствуя регенерации эпителия, и регулирует воспалительный ответ.

Ребамипид разработан и синтезирован в Японии фирмой Otsuka Pharmaceutical Company. С 1990 г. он используется для лечения язвенной болезни, с 1994 г. – хронического гастрита. Более чем 30-летний практический опыт применения ребамипида в качестве противоязвенного препарата свидетельствует о его высокой эффективности в отношении заживления эрозивно-язвенных поражений слизистой ЖКТ (в том числе ассоциированных с применением антиагрегантов), установленной в многочисленных клинических исследованиях.

Эффективность и безопасность ребамипида были подтверждены и у пациентов, получающих ДАТТ [30–32]. Например, в одном из РКИ [31] продемонстрирована эффективность препарата в предотвращении пептических язв желудка диаметром ≥5 мм у пациентов, получающих ДАТТ на протяжении ≥1 года, а в экспериментальном исследовании [32] выявлена способность ребамипида предотвращать желудочное кровотечение, индуцированное воздействием на слизистую желудка крыс АСК в сочетании с клопидогрелом, которая не уступала другим антисекреторным препаратам.

В нескольких РКИ [33–36] изучены возможности использования ребамипида для профилактики и лечения АСК-индуцированной энтеропатии; в каждом из них ребамипид сравнили с плацебо. В одной из работ [36] установлена эффективность и безопасность тройной дозы ребамипида (900 мг/сут в течение 8 нед) для лечения АСК-индуцированной энтеропатии умеренной и тяжелой степени.

Следует отметить, что ребамипид имеет достаточно серьезную доказательную базу. Его эффективность и безопасность были изучены в хорошо спланированных, хотя и небольших по численности РКИ. Благодаря этому ребамипид включен в ряд российских клинических рекомендаций и консенсусных документов [15–16, 37–43]. В конце 2021 г. опубликован первый в нашей стране согласительный документ «Консенсус экспертов по снижению риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих оральные антикоагулянты» [43]. В нем также рассматривается возможность приема ребамипида. При этом эксперты отмечают, что у пациентов с наличием факторов риска ЖКК для защиты слизистой ЖКТ рекомендуется применять ИПП в сочетании с ребамипидом в течение как минимум 3 мес. В последующем необходимо рассмотреть возможность перехода на прием ИПП в поддерживающей дозе и далее по требованию, ребамипид же должен применяться на протяжении всего периода антикоагулянтной терапии, т.е. в реальной клинической практике, как правило, неопределенно долго.

Ребамипид назначают по 100 мг 3 раза/сут, однако для некоторых пациентов такая схема приема может быть неудобной. Не так давно была разработана новая таблетка ребамипида, имеющая дозировку 150 мг, с двукратным режимом дозирования. В ноябре 2021 г. опубликованы результаты многоцентрового двойного-слепого РКИ с активным контролем [44], в котором сравнили эффективность и безопасность ребамипида 100 мг 3 раза/сут и его новой молекулы AD-203 в дозе 150 мг 2 раза/сут для лечения эрозивного гастрита на протяжении 2 нед. В это исследование были включены 475 пациентов в возрасте от 20 до 75 лет с острым или хроническим гастритом и одной или несколькими эрозиями в желудке: 225 человек рандомизировали в группу ребамипида 100 мг, 229 – в группу ребамипида 150 мг. Исходно и через 2 нед лечения выполнялась эзофагогастродуоденоскопия и оценивалась степень поражения слизистой желудка в баллах от 1 до 4, где 1 – «нет видимых эрозий», 2 – «1 или 2 эрозии», 3 – «от 3 до 5 эрозий», 4 – «5 и более эрозий». Первичной конечной точкой служила частота улучшения эрозий, которую определяли согласно следующей градации: выраженное улучшение (снижение баллов с 4 до 1 или с 3 до 1), улучшение (с 4 до 2 или с 2 до 1), минимальное улучшение (с 4 до 3 или с 3 до 2), отсутствие изменений (те же самые баллы) и ухудшение (любое увеличение баллов).

Через 2 нед лечения частота улучшения эрозий составила 39,7% в группе ребамипида 150 мг и 43,8% в группе ребамипида 100 мг (р=0,387). В качестве вторичных конечных точек исследования рассматривали частоту улучшения отека, гиперемии и кровоизлияний в слизистую желудка, и по этим показателям различий между двумя группами также выявлено не было. Так, частота улучшения отека составила 31 и 29,5%, гиперемии – 38,9 и 39,7%, кровоизлияний – 27,1 и 28,6% в группах ребамипида 150 мг и 100 мг соответственно, т.е. обе молекулы ребамипида продемонстрировали сопоставимую эффективность в лечении эрозивного гастрита. Частота нежелательных явлений была невысокой, по этому показателю группы тоже не различались. Можно надеяться, что с появлением в клинической практике ребамипида в дозе 150 мг с двукратным режимом дозирования лечение этим препаратом станет более удобным для пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многим пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями требуется длительная (зачастую пожизненная) антитромботическая терапия, которая может оказывать негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и приводить к развитию ЖКК. Для защиты слизистой ЖКТ и профилактики ЖКК целесообразно назначать ребамипид – уникальный препарат, сочетающий свойства гастро- и энтеропротектора. Эксперты рекомендуют использовать это лекарственное средство у пациентов, получающих двойную или тройную антитромботическую терапию, а также у больных с факторами риска ЖКК, получающих монотерапию антиагрегантами или антикоагулянтами. При этом длительность приема ребамипида должна соответствовать продолжительности антитромботической терапии, т.е. в большинстве случаев быть неопределенно долгой.