Значение неалкогольной жировой болезни печени в развитии фибрилляции предсердий: взгляд кардиолога


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.5.145-150

А.И. Тарзиманова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
Аннотация. В последние годы появилось большое количество данных, подтверждающих роль неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в развитии фибрилляция предсердий (ФП). Ключевыми звеньями этиопатогенеза ФП при НАЖБП считают ожирение, воспаление, нарушения углеводного и липидного обмена. Клиническое течение ФП при НАЖБП во многом определяется наличием дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых событий, таких как избыточная масса тела, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия. Пациенты с высоким риском кардиоваскулярных осложнений имеют тенденцию к достаточно быстрому прогрессированию аритмии от пароксизмальной к персистирующей или постоянной форме ФП. Тактика ведения больных с НАЖБП и ФП включает антикоагулянтную терапию при повышенном риске тромбоэмболических осложнений, контроль симптомов аритмии, лечение сопутствующих заболеваний и коррекцию факторов риска. К наиболее перспективным методам профилактики аритмии у больных с НАЖБП можно отнести применение препаратов урсодезоксихолиевой кислоты.

ВВЕДЕНИЕ

Фибрилляция предсердий (ФП) – одно из наиболее распространенных нарушений сердечного ритма. Ее частота в общей популяции достигает 2–4% и продолжает увеличиваться [1]. ФП отнесена мировым медицинским сообществом к числу трех сердечно-сосудистых «эпидемий XXI века». Возникновение ФП значительно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего ишемического инсульта.

За последние десятилетия значительно изменилась структура заболеваемости различными формами ФП. Еще в 60-х гг. XX в. 80% пациентов от общего числа больных с аритмией страдали постоянной формой ФП. В последние 10 лет значительно увеличилось число больных с рецидивирующим течением ФП, что обусловлено изменением этиологии этого нарушения сердечного ритма.

Наиболее часто ФП возникает при таких нозологиях, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность. В последние годы появилось большое количество доказательств, подтверждающих значение неалкогольной жировой болезни печение (НАЖБП) в развитии ФП [2].

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ СВЯЗИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Впервые связь между заболеваниями печени и ФП была отмечена в 2013 г. в Framingham Heart Study: в нем при обследовании 3744 пациентов с ФП на протяжении более 10-летнего наблюдения было установлено, что повышение уровня сывороточных трансаминаз было независимым фактором риска развития ФП [3].

В ряде других эпидемиологических исследований было выявлено, что риск развития ФП у пациентов с НАЖБП в 2 раза выше, чем в общей популяции [4]. Увеличение индекса жировой инфильтрации печени напрямую взаимосвязано с развитием ФП. К неблагоприятным факторам, повышающим риск возникновения ФП при НАЖБП, относят пожилой возраст и сахарный диабет 2-го типа [5].

Одним из наиболее значимых звеньев патогенеза в развитии ФП при НАЖБП считают ожирение. Доказано, что увеличение индекса массы тела на 5 кг/м2 повышает риск развития нарушений сердечного ритма на 30%. Ожирение диагностируют у 20% пациентов с ФП. В современной литературе описано несколько механизмов влияния избыточной массы тела на развитие ФП: активация симпатоадреналовой нервной системы, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), появление АГ, инсулинорезистентность, нарушение липидного обмена [6].

К ключевым механизмам развития ФП при НАЖБП относится также воспаление. Ожирение способствует развитию системной воспалительной реакции в организме, нарушению метаболических процессов в миокарде и баланса автономной регуляции сердца. Наиболее значимая воспалительная активность наблюдается в эпикардиальной жировой ткани. Большой вклад в появление ФП вносят гуморальные факторы, которые активно синтезируются висцеральной жировой тканью. Увеличение высвобождения медиаторов воспаления, таких как С-реактивный белок, интерлейкины, фактор некроза опухоли-альфа, трансформирующий фактор роста, вызывает развитие окислительного стресса. Воспалительная инфильтрация и появление окислительных радикалов способствуют гибели клеток и последующему фиброзу, что приводит к возникновению и прогрессированию как ФП, так и НАЖБП [2].

У пациентов с висцеральным ожирением происходит накопление жировой ткани в миокарде, что способствует нарушению межклеточного взаимодействия кардиомиоцитов предсердий и изменению электрофизиологических свойств предсердной ткани. Развитию ФП при НАЖБП способствует также ремоделирование белка щелевых контактов кардиомиоцитов коннексина и снижение парасимпатических влияний на сердце. Изменение вегетативной регуляции возникает из-за нарушения трофики вегетативных нервных волокон при повышении уровня глюкозы в плазме крови у больных с ожирением. При этом отмечается накопление конечных продуктов гликирования и значительное повышение числа их рецепторов, что влечет за собой повышение экспрессии факторов роста фибробластов [7].

Большую роль в возникновении ФП играют метаболические нарушения. Развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа у больных с НАЖБП вносит существенный вклад в формирование аритмогенного субстрата. Появление инсулинорезистентности ведет к повышению сосудистого сопротивления, а накопление конечных продуктов гликирования способствует повышению экспрессии факторов роста фибробластов, что инициирует развитие миокардиального фиброза и увеличивает возбудимость предсердной ткани [7].

Известно, что при ожирении из-за необходимости поддержания метаболизма углеводов и жирных кислот на более высоком уровне значительно возрастает уровень инсулина. Инсулин обладает свойствами вазодилататора за счет способности подавлять потенциал-зависимый поток ионов кальция. Это вызывает стимуляцию транспорта глюкозы и ее фосфорилирования с образованием глюкозо-6-фосфата, который потом активирует транскрипцию Са-АТФ-азы, снижает уровень внутриклеточного кальция и сосудистого сопротивления [8].

Среди менее изученных факторов, предрасполагающих к развитию ФП при НАЖБП, рассматривается нарушение липидного обмена. Повышение уровня атерогенных липидов приводит к активации их перекисного окисления, перестройке ионных каналов, перегрузке кардиомиоцитов ионами Ca2+ и Na+ и возникновению ФП [2].

В ряде клинических исследований подтверждено значение активации РААС в развитии ФП при НАЖБП. Компоненты РААС напрямую влияют на изменение транспорта ионов кальция и натрия через мембрану кардиомиоцита, следствием чего становится укорочение потенциала действия и уменьшение эффективного рефрактерного периода предсердий. Кроме того, в исследованиях in vitro было доказано, что увеличение уровня ангиотензина II способствует фосфорилированию белка мембраны СX43 и изменению межклеточных связей кардиомиоцитов [9]. Нарушение межклеточного взаимодействия снижает скорость распространения волны возбуждения по предсердиям и инициирует появление ФП.

ДИАГНОСТИКА ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

К обязательным методам исследования пациентов с НАЖБП для диагностики ФП относят стандартную электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях, однако более информативно выполнение суточного мониторирования ЭКГ про Холтеру, которое позволяет выявить пароксизмальные формы аритмии, их продолжительность, время возникновения, частоту желудочковых сокращений [1]. В план обследования пациентов с НАЖБП и ФП необходимо включить трансторакальную эхокардиографию для оценки размеров камер сердца, сократительной способности миокарда и толщины эпикардиальной жировой ткани.

Клиническое течение ФП при НАЖБП во многом определяется наличием дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых событий, таких как избыточная масса тела, АГ, сахарный диабет, дислипидемия. Пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений имеют тенденцию к достаточно быстрому прогрессированию аритмии от пароксизмальной формы ФП к персистирующей или постоянной форме ФП.

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ

Лечение ФП у пациентов с НАЖБП должно включать рекомендации по изменению образа жизни и снижению веса [10]. Большое число клинических исследований доказывает важнейшую роль снижения веса в снижении прогрессировании ФП и уменьшении частоты рецидивов аритмии.

Тактика ведения пациентов с НАЖБП и ФП включает три основных направления: назначение антикоагулянтной терапии при повышенном риске тромбоэмболических осложнений; контроль симптомов аритмии; лечение сопутствующих заболеваний и коррекцию факторов риска [1].

Назначение антикоагулянтной терапии у больных с ФП проводится по результатам оценки риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc и кровотечений по шкале HAS-BLED. Препаратами выбора для пациентов с НАЖБП служат прямые оральные антикоагулянты.

К наиболее сложным задачам в лечении ФП можно отнести контроль симптомов аритмии. В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (2020) выделяют две стратегии в лечении больных с ФП: контроль ритма и контроль частоты желудочковых сокращений. Для контроля частоты желудочковых сокращений у пациентов с ФП рекомендован прием пульс-урежающей терапии: бета-адреноблокаторов, верапамила, дилтиазема или дигоксина, возможна комбинация этих препаратов [1]. Препаратами выбора для большинства пациентов с НАЖБП и ФП считаются бета-адреноблокаторы.

Купирующая терапия пароксизмов ФП при НАЖБП осуществляется дифференцировано в зависимости от стабильности гемодинамических показателей. У больных со стабильной гемодинамикой для восстановления синусового ритма при пароксизме ФП рекомендованы к использованию препараты IC и III класса. Препаратом выбора для купирования ФП у пациентов с НАЖБП без тяжелой органической патологии сердца и сохраненной систолической функцией левого желудочка является пропафенон [1]. Внутривенное введение нагрузочной дозы пропафенона позволяет быстро и безопасно восстановить синусовый ритм. Препарат вводят внутривенно из расчета 2 мг/кг в течение 10 мин. Фармакодинамические особенности позволяют назначать этот препарат в таблетированной форме в нагрузочной дозе 450–600 мг и использовать его в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом. Высокая эффективность и безопасность пропафенона (Пропанорм) в купирующей терапии ФП была продемонстрирована в многоцентровом клиническом исследовании «Прометей» [11].

Для удержания синусового ритма при пароксизмальной форме ФП у пациентов с НАЖБП без тяжелой патологии сердца рекомендованы антиаритмические препараты IС класса, в первую очередь пропафенон. К несомненным достоинствам пропафенона относится высокий профиль безопасности: при длительном приеме препарат не вызывает тяжелых побочных эффектов, продолжительность его применения не имеет ограничений. У больных с признаками хронической сердечной недостаточности препаратом выбора для купирования и профилактики пароксизмов ФП является амиодарон [1].

При неэффективности антиаритмической терапии проведение радиочастотной катетерной абляции с изоляцией легочных вен рассматривается как альтернатива препаратам I и III класса у пациентов с пароксизмальной или персистирующей формой ФП при отсутствии основных факторов рецидива аритмии после вмешательства (пожилой возраст, дилатация левого предсердия, нарушение функции почек и др.). Для решения вопроса о возможности выполнения данного вмешательства рекомендуется индивидуально оценивать эффективность и безопасность процедуры.

UPSTREAM-ТЕРАПИЯ

В настоящее время доказано, что некоторые группы лекарственных средств, не обладающих непосредственными антиаритмическими свойствами, могут уменьшать появление новых случаев ФП или снижать частоту ее рецидивирования [2]. Это направление лечения получило название upstream, или дополнительная терапия, в дословном переводе: «не лежащая в рамках привычной антиаритмической терапии». Все эти препараты могут воздействовать на патогенетические механизмы ФП, поэтому в отличие от антиаритмической терапии, которая носит в большей степени симптоматический характер в лечении ФП, upstream-терапия может называться патогенетической.

Коррекция факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с НАЖБП и ФП включает терапию, направленную на снижение активности РААС, лечение нарушений углеводного и липидного обмена, уменьшение воспаления. Проведенные клинические исследования доказали позитивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, статинов в первичной и вторичной профилактике ФП. В ряде работ было продемонстрировано, что назначение метформина в лечении пациентов с НАЖБП снижает риск развития ФП [12].

К наиболее перспективным методам профилактики ФП у больных с НАЖБП можно отнести использование препаратов урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК). Результаты многочисленных клинических исследований доказывают высокую эффективность УДХК в отношении снижении кардиометаболических рисков. В исследовании РАКУРС применение комбинированной схемы УДХК (Урсосан®) и статинов на протяжении 6 мес приводило к уменьшению числа гепатотоксических эффектов статинов и усилению их гиполипидемического эффекта [13].

В международном несравнительном многоцентровом исследовании «УСПЕХ» назначение УДХК (Урсосан®) в дозе 15 мг/кг/день у больных с НАЖБП на протяжении 24 нед лечения вызывало значимое снижение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), индекса FLI, общего холестерина, триглицеридов, толщины комплекса интима-медиа и уменьшало риск сердечно-сосудистых осложнений [14]. Во всех исследованиях УДХК показала хороший профиль безопасности.

Установлено, что терапия УДХК у больных с НАЖБП не только уменьшает уровень АЛТ и выраженность стеатоза, но и способствует снижению маркеров воспаления [15]. Результаты исследования in vitro свидетельствуют об уменьшении риска развития ФП при приеме препаратов УДХК [16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, НАЖБП служит независимым фактором риска развития ФП. Выделяют несколько механизмов возникновения ФП при НАЖБП: системную воспалительную реакцию, метаболические нарушения, высокую активность РААС. Назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, статинов и препаратов УДХК может использоваться для первичной профилактики ФП при НАЖБП.


Литература


1. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021; 42(5): 373–498.https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.


2. Haghbin H., Gangwani M.K., Ravi S.J.K. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and atrial fibrillation: possible pathophysiological links and therapeutic interventions. Ann Gastroenterol. 2020; 33(6): 603–14. https://dx.doi.org/10.20524/aog.2020.0550.


3. Sinner M.F., Wang N., Fox C.S. et al. Relation of circulating liver transaminase concentrations to risk of new-onset atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2013; 111(2): 219–24. https://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.09.021.


4. Karajamaki A.J., Patsi O.P., Savolainen M. et al. Non-alcoholic fatty liver disease as a predictor of atrial fibrillation in middle-aged population (OPERA Study). PLoS One. 2015; 10(11): e0142937. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0142937.


5. Маевская М.В., Котовская Ю.В., Ивашкин В.Т. с соавт. Национальный консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022; 2: 216–253.


6. Wong C.X., Sullivan T., Sun M.T. et al. Obesity and the risk of incident, post-operative, and post-ablation atrial fibrillation: A meta-analysis of 626,603 individuals in 51 studies. JACC Clin Electrophysiol. 2015; 1(3): 139–52.https://dx.doi.org/10.1016/j.jacep.2015.04.004.


7. Goudis C.A., Korantzopoulos P., Ntalas I.V. et al. Obesity and atrial fibrillation: A comprehensive review of the pathophysiological mechanisms and links. J Cardiol. 2015; 66(5): 361–69. https://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2015.04.002.


8. Bell J.A., Kivimaki M., Hamer M. Metabolically healthy obesity and risk of incident type 2 diabetes: A meta-analysis of prospective cohort studies. Obesity reviews. 2014; 15(6): 504–15. https://dx.doi.org/10.1111/obr.12157.


9. Mahajan R., Lau D.H., Brooks A.G. et al. Electrophysiological, electroanatomical and structural remodeling of the atria as a consequence of sustained obesity. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(1): 1–11. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2015.04.058.


10. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Клинические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 1: 5–66.


11. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Ветлужский А.В., Абрамова А.А. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. «ПРОМЕТЕЙ» – открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4: 65–69.


12. Chang S.H., Wu L.S., Chiou M.J. et al. Association of metformin with lower atrial fibrillation risk among patients with type 2 diabetes mellitus: a population-based dynamic cohort and in vitro studies. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 123.https://dx.doi.org/10.1186/s12933-014-0123-x.


13. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дроздова Л.Ю. с соавт. Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодеоксихолевой кислоты. Терапевтический архив. 2014; 12: 48–52.


14. Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V. et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021; 27(10): 959–75.https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v27.i10.959.


15. von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A. et al. Ursodeoxycholic acid in patients with chronic heart failure: A double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover trial. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(6): 585–92. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.880.


16. Rainer P.P., Primessnig U., Harenkamp S. et al. Bile acids induce arrhythmias in human atrial myocardium – implications for altered serum bile acid composition in patients with atrial fibrillation. Heart. 2013; 99(22): 1685–92.https://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2013-304163.


Об авторах / Для корреспонденции


Аида Ильгизовна Тарзиманова, д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии № 2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119048, г. Москва, ул. Ефремова, д. 24. E-mail: tarzimanova@mail.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9536-8307


Похожие статьи


Бионика Медиа