ВВЕДЕНИЕ

Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, обернулась глобальной пандемией беспрецедентных масштабов, представляющей серьезную угрозу для общественного здравоохранения [1, 2].

SARS-CoV-2 относится к семейству бета-коронавирусов. Постулируемый механизм проникновения этого вируса в организм человека осуществляется через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые в большом количестве присутствуют в альвеолярных клетках 2-го типа. Такой механизм обеспечивает легкое проникновение вируса в нижние дыхательные пути человека.

SARS-CoV-2, кроме эпителия дыхательных путей, реплицируются еще в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелии сосудов и холангиоцитах печени [1, 3, 4]. Также активность вируса наблюдается в тех тканях и органах, в которых экспрессируются рецепторы АПФ2 (ACE-2), т.е. в гладких мышцах слизистой оболочки желудка и кишечника, энтероцитах двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишки.

ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

В связи с указанными механизмами все чаще наблюдаются гепатобилиарные и желудочно-кишечные поражения, вызванные COVID-19. Клинические желудочно-кишечные проявления этой инфекции включают диарею, тошноту, рвоту и боль в животе, кроме того, при ее развитии повышается вероятность желудочно-кишечного кровотечения [5, 6]. Если говорить о доступных клинических исследованиях, то желудочно-кишечные симптомы встречаются у пациентов с COVID-19 относительно часто, хотя и не являются обязательной составляющей клинического симптомокомплекса [7]. При этом выявлено, что частота пищеварительных расстройств была выше на поздней стадии пандемии COVID-19 по сравнению с ее ранним периодом [8]. Это, с одной стороны, объясняется мутациями вируса, а с другой – более четким дизайном клинических исследований, которые позволили обнаружить закономерное поражение печени, желчевыводящих путей и системное нарушение функции ЖКТ.

Согласно данным перекрестного исследования, в которое вошли 204 пациента с COVID-19, поступивших в 3 больницы в провинции Хубэй (Китай), 99 участников (43,5%) имели симптомы дисфункции органов пищеварения в качестве основной жалобы, причем у 7 из них не было никаких респираторных проявлений инфекции [9]. В свою очередь исследователи Musa S. et al. выявили желудочно-кишечные расстройства у 48,5% пациентов с COVID-19, в том числе у 20% из них диарею, рвоту или боли в животе. Заметим, что, хотя диарея является одним из наиболее распространенных гастроинтестинальных нарушений на фоне новой коронавирусной инфекции, у пациентов возможно и возникновение запора. Установлено, что легкие симптомы со стороны ЖКТ обычно длятся в среднем от 3 до 7 дней и разрешаются по окончании заболевания [9, 10].

Добавим, что в обзорной статье Tian Y. et al. в качестве наиболее частого желудочно-кишечного расстройства при COVID-19 указана анорексия, которая превосходит в этом отношении диарею, рвоту, тошноту и боли в животе [11]. Она может возникать в результате воспалительного процесса, гипоксии, нарушения функции печени, депрессии или побочного действия лекарственных средств [9, 11].

ИММУНООПОСРЕДОВАННЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ «ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ»

Патогенез COVID-19 на сегодняшний день еще не до конца ясен. Считается, что ключевую роль в возникновении и развитии заболевания играют «цитокиновый шторм» и клеточный иммунный ответ [12].

«Цитокиновый шторм» – это патогенетическая воспалительная реакция на внешние раздражители. Клетки, инфицированные SARS-CoV-2, выделяют большое количество медиаторов воспаления, цитокинов и хемокинов, которые вызывают агрегацию нейтрофилов. Несмотря на то что нейтрофилы в основном выполняют противовирусную функцию, выделяемые ими цитокины и хемокины в еще большей степени способствуют накоплению иммунных клеток, что приводит к чрезмерной реакции иммунитета.

В нескольких отчетах было показано, что уровень цитокинов у пациентов с COVID-19 коррелирует с тяжестью заболевания [13]. Таким образом, иммуноопосредованное воспаление, такое как «цитокиновый шторм» и усиливающая его гипоксия, связанная с пневмонией, также могут способствовать повреждению печени и даже приводить к печеночной недостаточности у пациентов с COVID-19, которые находятся в критическом состоянии [14].

ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ COVID-19

Согласно последним данным, у пациентов с COVID-19 все чаще обнаруживаются гепатобилиарные нарушения [15]. Распространенность поражения печени в этом случае, по информации разных исследователей, колеблется от 14 до 53% [16]. Поражение печени, связанное с COVID- 19, определяется как любое повреждение этого органа, возникающее во время течения и лечения новой коронавирусной инфекции при наличии или отсутствии у пациента ранее существовавшего заболевания печени [17].

Исходя из результатов гистопатологического и лабораторно-инструментального исследования, в основе механизмов повреждения печени при COVID-19 лежат прямое воздействие на нее вирусной инфекции SARS-CoV-2 и воспалительный иммунный ответ [18]. Прямое цитотоксичное действие реализуется вследствие активной вирусной репликации SARS-CoV-2 в печени [19]. Иммуноопосредованное повреждение печени провоцируется тяжелым воспалительным ответом/ синдромом системного воспалительного ответа при COVID-19. Кроме того, определенное значение имеют такие факторы, как индуцированные гипоксические изменения из-за дыхательной недостаточности, сосудистые изменения на фоне коагулопатии или сердечной недостаточности, лекарственное поражение печени и ухудшение течения основного заболевания печени [20].

Данные эффекты обусловлены идентификацией АПФ2-положительных клеток в тканях печени, которые превращают орган в потенциальную мишень для SARS-CoV-2. Более того, в ряде клинических исследований было показано, что связь между предшествующими заболеваниями печени и COVID-19 будет способствовать ухудшению клинических исходов. Вирус может оказать негативное воздействие на реципиентов трансплантата печени из-за измененной реакции иммунитета и повышенной восприимчивости к заболеваниям [18]. В исследовании с участием 252 пациентов с COVID-19 исследователи обнаружили, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) имели значительно более высокий риск прогрессирования заболевания, более высокую вероятность развития аномальных тестов печени во время госпитализации и более длительное время выделения вируса по сравнению с пациентами без НАЖБП [21].

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ COVID-19

В клинических исследованиях продемонстрировано, что у некоторых пациентов с новой коронавирусной инфекцией был умеренно повышен уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) [14, 22]. Частота повышения этих печеночных трансаминаз при COVID-19 колеблется от 2,5 до 76,3% [23–25]. Значимое возрастание уровня печеночных фермен­тов наблюдалось преимущественно в тяжелых и критических случаях течения инфекции COVID- 19. Повышенный уровень АСТ в одном из клинических исследований был отмечен у 8/13 (62%) пациентов в отделении интенсивной терапии по сравнению с 7/28 (25%) в группе, не получавшей интенсивную терапию. Отмеченные пиковые уровни АЛТ и АСТ составили 7590 и 1445 Ед/л соответственно при тяжелой форме COVID-19. Интересно, что более высокий процент повышения уровня ферментов наблюдался у пациентов, получавших терапию лопинавиром/ритонавиром, по сравнению с пациентами без этого вида противовирусной терапии (56,1 против 25%) [26]. При этом, правда, не было точно выявлено, связано ли возрастание уровня ферментов печени с заболеванием как таковым или же с лекарственным поражением печени в этой популяции. При тяжелой форме COVID-19 возможен эффект поражения печени вследствие воспалительного «цитокинового шторма» [14].

В недавнем метаанализе совокупный уровень АСТ и АЛТ у пациентов с COVID-19 находился за рамками референсных значений и составил 20–22,5 и 14,6–20,1% соответственно [23, 27]. Эти отклонения могут сопровождаться незначительным повышением уровня общего билирубина почти в 35% случаев [23–25]. Также возможно возрастание холестатических ферментов печени – щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГT); первоначально такие изменения считались довольно редкими [17, 21, 28, 29], однако недавние системные обзоры показали повышение уровней ЩФ и ГГТ у 6,1 и 21,1% COVID-19-инфицированных пациентов соответственно [23, 27]. Более того, в одном из исследований авторы обнаружили, что уровень ГГТ был повышен у 30 (54%) из 56 пациентов с COVID-19. Также они отметили, что пациенты с COVID-19 имеют более высокий общий уровень билирубина и более низкий уровень сывороточного альбумина. Также в этом исследовании было показано увеличение экспрессии рецептора АПФ2 в эпителиальных клетках желчных протоков; это указывает на то, что SARS-CoV-2 может напрямую связываться с АПФ2-положительными холангиоцитами, нарушая регуляцию функции печени [26].

В исследовании Bernal‐Monterde V. et al. сообщалось о двухфазном паттерне изменения трансаминаз: начальное повышение уровня трансаминаз, в дальнейшем сопровождаемое повышением холестатических ферментов печени, что может отражать холестаз, индуцированный на гепатоцеллюлярном и канальцевом уровне, или более серьезное повреждение желчных протоков в более позднем периоде заболевания COVID-19 [30]. Учитывая центральную роль печени в производстве альбумина, реагентов острой фазы и факторов свертывания, ее дисфункция может вносить свой вклад в мультисистемные проявления COVID-19, такие как острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), коагулопатия и полиорганная недостаточность [14, 17, 31].

Наряду с этим печень является основным органом метаболизма и детоксикации в организме человека, и даже умеренное снижении ее функции может изменить профиль безопасности и терапевтическую эффективность противовирусных препаратов, метаболизируемых в этом органе. Следовательно, крайне важно более детально понять причины поражения печени, связанного с COVID-19.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ SARS-Cоv-2

Принимая во внимание клинические данные [3, 32], в качестве потенциальных механизмов поражения печени при COVID-19 следует рассматривать способность вируса SARS-CoV-2 взаимодействовать с рецепторами в этом органе и его прямые цитопатические эффекты. Доступность вирусных рецепторов на поверхности клетки-хозяина является основным фактором, определяющим вирусный тропизм для конкретной ткани. Таким образом, проникновение в клетки SARS-CoV-2 опосредуется белком S вируса, который специфически взаимодействует с рецепторами АПФ2 и TMPRSS2 [33].

Следует отметить, что исследования как на мышах, так и на людях выявили повышенную экспрессию АПФ2 в гепатоцитах при фиброзных и цирротических состояниях печени [34, 35]. Это открытие может иметь большое значение, поскольку получается, что ранее существовавшее повреждение печени способно усугубить печеночный тропизм SARS-CoV-2. Более того, было показано, что гипоксия, которая является типичным признаком тяжелых случаев COVID-19, выступает основным регулятором экспрессии гепатоцеллюлярного АПФ2 [34]. Это может объяснить, почему внелегочное распространение SARS-CoV-2 в основном наблюдается у пациентов с ОРДС и другими гипоксическими состояниями. Добавим, что воспалительные состояния/заболевания печени также могут активировать экспрессию АПФ2 [36, 37]. Поскольку лекарственное поражение печени может способствовать повреждению печени у пациентов с COVID-19, интерес для будущих исследований представляет как само это ятрогенное состояние, так и применение определенных препаратов с целью гиперэкспрессии АПФ2 в печени.

В недавней работе Yang L. et al. был продемонстрирован тропизм SARS-CoV-2 к клеткам печени с использованием органоидов, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека и первичных гепатоцитов взрослого человека [38]. В этих системах псевдовирионы, экспрессирующие белок SARS-CoV-2, показали способность инфицировать гепатоциты человека, в то время как инфекция SARS-CoV-2 приводила к устойчивой репликации вируса [38]. Анализ экспрессии генов также продемонстрировал, что первичные гепатоциты, инфицированные SARS-CoV-2, сверхэкспрессируют провоспалительные цитокины, подавляя при этом ключевые метаболические процессы, о чем свидетельствует ингибирование экспрессии CYP7A1, CYP2A6, CYP1A2 и CYP2D6 [38].

Наконец, Wang Y. et al. применили электронную микроскопию к образцам печени двух умерших пациентов с COVID-19 и идентифицировали вирусные структуры в гепатоцитах, которые отчетливо напоминают вирионы SARS-CoV-2 [19]. Это повышает вероятность того, что гистопатологические изменения, наблюдаемые у таких пациентов, могут быть вызваны прямыми цитопатическими эффектами SARS-CoV-2 [19]. Вместе с тем для подтверждения этих предварительных наблюдений за гепатоцеллюлярным повреждением SARS‐CoV‐2 могут потребоваться дальнейшие исследования с более крупными когортами биопсии/аутопсии и комбинированной визуализацией, включая иммунную электронную микроскопию.

ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ И ИЗМЕНЕНИЕ ИХ ПРОНИЦАЕМОСТИ, ВЫЗВАННОЕ SARS-Cоv-2

Как упоминалось выше, SARS-CoV-2 использует рецептор АПФ2, что приводит к прямому инфицированию АПФ2-положительных клеток [3–5]. Проведенные исследования свидетельствуют, что АПФ2 обильно экспрессируется на клетках печени (2,6%), клетках желчных протоков (59,7%) и эндотелиальных клетках печени [10, 39]. В исследовании, проведенном в Китае, обнаружено, что уровни экспрессии АПФ2 в клетках желчных протоков немного выше, чем в клетках печени, и сопоставимы с клетками альвеолярного эпителия типа II [10].

Так, в наблюдении in vitro у пациента с COVID-19 в Шанхае органоиды протоков печени двух индивидуумов инокулировали SARS-CoV-2 в течение 1 ч, а затем повторно заливали матригелем и поддерживали в культуральной среде. Исследователи выполнили иммуноокрашивание для выявления вирусположительных холангиоцитов через 24 ч после заражения. В результате было выявлено резкое увеличение вирусной нагрузки в органоидах через 24 ч после инфекции. Эти данные демонстрируют, что органоиды протоков печени человека чувствительны к SARS-CoV-2 и поддерживают устойчивую репликацию вируса [40].

Эпителиальные клетки желчных протоков (холангиоциты) участвуют в производстве и оттоке желчи, а также в иммунном ответе [41]. Одноклеточное секвенирование долговременных культур органоидов протоков печени человека показало сохранение в них экспрессии АПФ2 и TMPRSS2 [42]. После заражения SARS-CoV-2 в холангиоцитах образовались синцитии, а количество геномной РНК SARS-CoV-2 резко увеличилось через 24 ч после заражения. Аналогичные результаты были получены при инфицировании органоидов холангиоцитов взрослого человека SARS-CoV-2. [38]. Эти наблюдения дают понять, что органоиды протоков печени человека могут быть восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 in vitro, и предполагают, что репликация вируса также может происходить в эпителии желчных протоков in vivo. Поскольку желчь в первую очередь продуцируется гепатоцитами и холангиоцитами, а также с учетом постоянного и прямого контакта между желчью и холангиоцеллюлярной апикальной мембраной, идентификация вирусной РНК или белков SARS-CoV-2 в желчи может быть косвенным доказательством SARS-индуцированной холангиоцеллюлярной инфекции [38].

Плотные соединения позволяют холангиоцитам действовать как защитному барьеру для паренхиматозных клеток печени от токсичных компонентов желчи. Инфекция, вызванная SARS-COV-2, вызывает снижение экспрессии мРНК холангиоцеллюлярного межклеточных белков, таких как клаудин 1 [42], что уменьшает барьерную функцию холангиоцитов. Это, в свою очередь, может вызвать повреждение печени из-за утечки потенциально токсичной желчи в перидуктальное пространство и прилегающую паренхиму печени. Интересно, что в исследовании Zhao B. et al. экспрессия транспортеров желчных кислот SLC10A2/ASBT и хлоридного канала ABCC7 /CFTR была значительно подавлена инфекцией SARS-CoV-2 [42]. Отрицательная регуляция этих гепатобилиарных транспортеров может нарушать чувствительность к восприятию желчных кислот / передачу сигналов холангиоцитами и секрецию бикарбоната, что в итоге способствует изменениям желчных протоков, наблюдаемым при COVID-19 [43]. Кроме того, холангиоциты, инфицированные SARS-CoV-2, активируют воспалительные пути, а это свидетельствует об индукции фенотипа реактивных холангиоцитов [38].

Помимо подавления SARS-CoV-2 экспрессии клаудина 1, генетическое исследование продемонстрировало, что в зараженных этим вирусом органоидах была изменена последовательность специальных генов организации клеточного соединения. Это также указывает на нарушение барьерной функции эпителия желчных протоков. Что еще более важно: после инфицирования SARS-CoV-2 значительно снизилась экспрессия двух основных генов-транспортеров желчных кислот – гена SLC10A2 и регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). Эти данные говорят о том, что инфекция SARS-CoV-2 нарушает барьерные и желчные функции транспорта холангиоцитов. Таким образом, повреждение печени у пациентов с COVID-19 может быть результатом прямого повреждения холангиоцитов и последующего накопления желчной кислоты, вызванного вирусной инфекцией [39].

В оригинальном исследовании Isabel Fiel M. et al. были представлены результаты гистологического исследования печени пациентов с инфекцией COVID-19. При прижизненной биопсии органа у части пациентов наблюдался смешанный воспалительный инфильтрат портальных трактов, состоящий из лимфоцитов, бластоподобных клеток и эозинофилов, и тяжелое повреждение желчных протоков, в которых определялись апоптотические холангиоциты [26].

В дополнение к гепатоцеллюлярным особенностям при патологоанатомических исследованиях у пациентов с COVID-19 отмечались изменения желчных протоков, такие как пролиферация [43]. Примечательно, что сильным холангиоцеллюлярным митогенным фактором, индуцирующим пролиферативный и провоспалительный фенотип, является интерлейкин 6 [41, 44]. В результате желчные протоки пациентов с COVID-19 могут подвергаться «тройному удару»:

1. вследствие гипоксии на фоне дыхательной недостаточности;

2. из-за системного иммунного воспалительного ответа, приводящего к реактивным или секреторным изменениям холангиоцитов, связанным со старением, что способствует активному распространению воспаления;

3. вследствие фиброза и потенциального вирусного поражения самих холангиоцитов.

Основываясь на этом, можно сделать вывод, что гепатобилиарная система может выступать важной мишенью для неблагоприятных долгосрочных исходов COVID-19. Мальперфузия и гипоксия, а также повторяющиеся воспалительные стимулы являются основными триггерами вероятности нарушений билиарного эпителия у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19

Учитывая известные особенности патогенеза и клинические проявления COVID-19, целесо­образно долгосрочное наблюдение за больными, выжившими после тяжелого течения заболевания. Вместе с тем в связи с многофакторным влиянием вируса SARS-CoV-2 на организм необходимость реабилитационных мероприятий следует рассматривать не только для этой категории пациентов. Это обусловлено в том числе сложностью и вариативностью ущерба, причиняемого вирусом, в сочетании с уже существующими ранее хроническими заболеваниями пациентов, что означает отсутствие единого, специфичного для COVID-19 метода определения потребности в реабилитации. Очевидно, что пациенты с COVID-19 с большей вероятностью могут испытывать негативные физические и психологические эффекты после разрешения болезни, особенно при тяжелом течении заболевания с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии [48]. Следует отметить, что настоящее время подробные сведения о прогнозе после COVID-19 отсутствуют [49]. Тем не менее повреждающее воздействие вируса не только на органы дыхания, но и желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарную систему, необходимо учитывать не только во время клинических проявлений COVID-19, но и в восстановительный период. Вероятно, что после COVID-19 большинству пациентов потребуется легочная реабилитация. В некоторых случаях необходимой мерой будет коррекция мышечной дисфункции посредством физических упражнений и физиотерапевтических методов, а также психосоциальная поддержка [49].

Что касается пациентов с хроническими заболеваниями печени, то им после перенесенной COVID-19 инфекции необходим контроль биохимического анализа крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ) с периодичностью, определяемой тяжестью печеночной патологии, нутритивная поддержка (рациональное питание), физическая активность (при отсутствии противопоказаний). В реабилитационном периоде следует рассмотреть и применение медикаментозной терапии, в частности препаратов группы гепатопротекторов; особенно это относится к пациентам с предшествующими заболеваниями печени, ожирением, а также при повреждении желчных протоков и печени, индуцированном COVID-19 [49, 50].

Своевременная диагностика и ранняя профилактика осложнений имеют первостепенное значение для наилучшего управления симптомами и течением инфекции COVID-19 у пациентов с поражением гепатобилиарной системы. Противодействовать развитию таких поражений можно с помощью антихолестатических, холангиопротекторных лекарственных средств, к которым относится урсодезоксихолиевая кислота (УДХК) [45, 46, 47, 51].

Препараты УДХК являются препаратам гепатопротекторов из группы Урсосана с холелитолитическим, гиполипидемическим и иммуномоделирующим действием. Она считается изомером дезоксихолевой кислоты и обладает благоприятными терапевтическими свойствами в отличие от более гидрофобных желчных кислот, характеризующихся к тому же относительной токсичностью. Спектр действия УДХК включает протекцию холангиоцитов от вредного воздействия желчных кислот, увеличение секреции желчи, защиту гепатоцитов от апоптоза, вызывающего потерю клеточных элементов [51].

Препараты УДХК Урсосан 250 мг и Урсосан Форте 500 мг применяется в дозе 13–15 мг/кг/сут и служит безопасным и патогененетически обоснованным средством терапии для рассмотренной в этой статье категории пациентов. УДХК включена в рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) по реабилитации пациентов, перенесших инфекцию COVID-19 [50].

КОМОРБИДНЫЕ ПАЦИЕНТЫ: ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖЕНИЙ, ПОСТ-КОВИД, «ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ»

В условиях пандемии COVID-19 для пациентов с печеночными и желчными проявлениями новой коронавирусной инфекции особое значение имеет рациональный и патогенетически обоснованный выбор гепатопротектора. Он особенно важен для отдельных категорий коморбидных пациентов, имеющих сочетанную патологию одной или разных систем органов, что ухудшает прогноз и увеличивает тяжесть заболевания. Гепатопротективный препарат целесообразно назначать всем коморбидным пациентам и всем пациентам среднетяжелого или тяжелого течения с целью предотвращения тяжелых осложнений инфекции SARS-CoV-2 со стороны печени. К наиболее распространенным состояниям и заболеваниям, пересекающимся с коронавирусной инфекцией точки зрения патогенеза и дальнейшего прогноза, в первую очередь относятся атеросклероз, избыточный вес, прием большого количества гепатотоксичных препаратов, сахарный диабет, пожилой возраст. По этой причине в терапии коморбидных пациентов предпочтение в терапии следует отдавать плейотропным молекулам, воздействующим сразу на несколько патологических процессов и позволяющим снизить лекарственную нагрузку на организм.

Примером такого препарата является уже упоминавшаяся УДХК, достоверно снижающая как гепатологические, так и сердечно-сосудистые риски у коморбидных пациентов с НАЖБП. В международном исследовании УСПЕХ использование УДХК (Урсосан) в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки в течение 24 нед у пациентов с НАЖБП обеспечивало уменьшение активности воспаления в печени, степени ее стеатоза, улучшало параметры липидного обмена и способствовало антиатерогенному эффекту. У женщин прием данного препарата снижал 10-летний сердечно-сосудистый риск [52].

Оптимизация показателей обмена веществ при COVID-19 может положительно сказываться на прогнозе заболевания. Благодаря способности подавлять иммунные медиаторы УДХК обладает особым потенциалом эффективности в преду­преждении и борьбе с «цитокиновым штормом». С учетом противовоспалительного, иммуномодулирующего цитопротективного и антиапоптотического действия УДХК, реализуемого как в отношении печени, так и системно, в том числе и в легких, инициировано предложение о включении препарата в текущие протоколы лечения COVID-19 [53].

Важное преимущество УДХК в комплексной терапии новой коронавирусной инфекции – универсальная способность этой активной молекулы тормозить развитие фиброза и оказывать выраженное системное иммуномодулирующее и противовоспалительное воздействие не только в печени, но и в других органах и системах, что может быть актуальным для профилактики фиброза легких (типичного осложнения инфекции COVID-19) [53–55].

Получены экспериментальные данные, свидетельствующие, что прием УДХК улучшал гистопатологические изменения на фоне ремоделирования дыхательных путей при бронхолегочной патологии. Этот эффект УДХК объясняют модуляцией Th-2 производных цитокинов и ингибированием апоптоза эпителиоцитов дыхательных путей [53, 56]. По результатам экспериментальных исследований на крысиной модели установлено, что УДХК значительно уменьшала липополисахарид-индуцированный отек легких и воспалительные изменения в легких за счет стимуляции выведения жидкости из альвеол [53, 57].

Успешный опыт использования и доказанная эффективность УДХК в лечении печеночной патологии обеспечили ее включение во все клинические рекомендации по хроническим диффузным заболеваниям печени. Инструкции по применению лекарственных препаратов, содержащих УДХК, регламентируют показания к их применению при всех видах гепатитов, включая вирусные (без уточнения природы вируса), лекарственных поражениях печени [58], что позволяет рассматривать УДХК как важный компонент терапии больных с новой коронавирусной инфекцией и сопутствующим поражением печени.

Новые данные по УДХК при COVID-19

Открытия последних двух лет говорят о способности молекулы УДХК тормозить адгезию коронавируса на клетке-мишени, что уменьшает его повреждающее воздействие и препятствует инфицированию. Этот механизм реализуется через ингибирование FXR-рецепторов и снижение экспрессии рецепторов АПФ2, что улучшает клинические исходы и прогноз у пациентов с коронавирусной инфекцией. Данный эффект УДХК был показан в организме человека ex vivo у пациентов, ранее не принимавших это лекарственное средство. Для этого УДХК вводили перфузионно в концентрациях до 2000 нг/мл, что соответствовало концентрации лекарственного средства в плазме крови, достигнутой у пациентов после его многократного приема внутрь. Перфузию продолжали в течение 12 ч, после чего получили повторные образцы крови и тканей, соответствующие измерениям до приема УДХК. Было установлено, что введение УДХК снижало экспрессию АПФ2 в холангиоцитах желчного пузыря и активность АПФ2 в сыворотке крови. Чтобы убедиться, что наблюдаемые различия могут быть обусловлены именно применением УДХК, эксперимент проводился у группы пациентов, которые не получали ранее этот препарат [59].

Во многих исследованиях УДХК ингибировала провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин 1β (ИЛ-1β), ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6 на уровне мРНК и белков [60]. Ранее было продемонстрировано благотворное действие УДХК при респираторных заболеваниях; оно показало значительное улучшение всех гистопатологических изменений, произошедших в контексте ремоделирования дыхательных путей. Эти благоприятные эффекты могут быть приписаны эффективной модуляции производных Th-2 цитокинов и ингибированию апоптоза эпителиальных клеток дыхательных путей [56]. Недавно было показано, что УДХК стимулирует клиренс альвеолярной жидкости и замедляет фиброзное поражение при липополисахарид-индуцированном отеке легких через активацию ALX/cAMP/PI3K сигнального пути, что помогает предотвратить отек и фиброз легких как типичные осложнения коронавирусной инфекции, а также способствует улучшению течения ОРДС [57]. Это исследование ясно показывает, что УДХК может иметь многообещающие терапевтические эффекты при вызванной COVID-19 пневмонии и связанном с ней отеке легких.

Результаты Всероссийской неинтервеционной наблюдательной программы КОНТУР под руководством профессора М.В. Маевской продемонстрировали лучшую динамику и благоприятный прогноз коронавирусной инфекции у пациентов, принимавших Урсосан до начала эпизода заболевания COVID-19 [61]. Клинические исследования и наблюдения Российского общества по изучению печени (РОПИП) доказали эффективность Урсосана в профилактике тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Работы О.Н. Минушкина показали и подытожили, что противовоспалительный, иммуномодулирующий и антифибротический эффекты УДХК при COVID-19 носят системный характер и могут способствовать остановке «цитокинового шторма».

Практически важными являются также результаты применения УДХК в суточной дозировке 10–15 мг/кг в течение 4–6 нед в лечении постковидного и медикаментозного поражения печени. Отметим, что критерием исключения из соответствующих исследований было наличие у пациентов хронических вирусных гепатитов, болезней накопления и алкогольной болезни печени. В динамике лечения постковидного и медикаментозного поражения печени было установлено снижение частоты и интенсивности болевого синдрома, выраженности диспептических и астенических проявлений, улучшение показателей цитолиза и холестаза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, вирусная инфекция нарушает барьерные функции холангиоцитов из-за дисрегуляции генов, участвующих в формировании плотных контактов и транспортировке желчных кислот. Важно помнить, что поражение печени у пациентов с COVID-19 может быть результатом прямого повреждения холангиоцитов и последующего накопления желчных кислот, вызванного инфекцией SARS-CoV-2 [21]. Учитывая высокую экспрессию рецепторов АПФ2 в холангиоцитах, печень выступает потенциальной мишенью для SARS-CoV-2.

Для более глубокого определения степени, причины и механизмов поражения печени при COVID-19 необходимы более масштабные исследования с долгосрочным наблюдением. В перспективе в дальнейших исследованиях еще предстоит изучить, способен ли SARS-CoV-2 (и если да, то каким образом) изменять секрецию провоспалительных и профиброгенных цитокинов и способствовать «фенотипу реактивных холангиоцитов», который, в свою очередь, может провоцировать распространение воспаления и фиброза печени. Тем не менее уже на нынешнем этапе изучения проблемы для профилактики и лечения различной степени поражений гепатобилиарной системы, а также при наличии фонового хронического заболевания печени в условиях инфицирования SARS-CoV-2 представляется патогенетически обоснованным применение препаратов УДХК у пациентов с инфекцией COVID-19. Препараты УДХК (Урсосан и др.) включены в рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР), РНМОТ, Национальной медицинской ассоциации по изучению сочетанных заболеваний (НАСЗ) в 2020, 2021, 2022 гг. в разделы по профилактике, лечению и реабилитации при пост-ковиде, в том числе по лонг-ковиду [53, 62], и это, несомненно, должно учитываться специалистами в клинической практике.