ВВЕДЕНИЕ

Среди вирусных поражений печени первое место занимают острые вирусные гепатиты (ОВГ). В этиологической структуре ОВГ 64,3–70% случаев приходится на острые гепатиты А, 15–20% – на острые гепатиты С (ОГС), 10–15% – на острые гепатиты В (ОГВ). В 2016–2017 гг. доля вирусного гепатита Е (ГЕ) в этой группе заболеваний составляла 1,3% [1]. Однако на территории России присутствуют регионы-анклавы по ГЕ, такие как Белгородская область, где регистрируются повышенный уровень заболеваемости и высокая распространенность анти-ВГЕ в популяции, что представляется косвенным свидетельством циркуляции ВГЕ среди населения [2].

Возбудитель гепатита А – Hepatitis A virus (ВГА) – относится к роду Hepatovirus (семейство Picornaviridae) [3]. Инфицированный человек является единственным резервуаром для возбудителя инфекции. Вирус выделяется во внешнюю среду больными с различными формами заболевания, в том числе со стертой и безжелтушной. Эти состояния диагностируются редко, инфицированные не изолируются, продолжают вести обычный образ жизни, заражая близких людей [3]. Заболевание характеризуется выраженной интоксикацией, гепатоспленомегалией, катаральными явлениями. Исход его, как правило, благоприятный, но остаточные явления могут быть в виде гепатофиброза, астеновегетативного синдрома и поражения билиарной системы [4].

Существуют доказательства в пользу роли ВГА как этиологического фактора в развитии аутоиммунного гепатита (АИГ). Некоторые случаи диагностированного ГА демонстрируют картину стойкого воспалительного процесса в печени с серологическими и гистологическими особенностями АИГ и образованием аутоантител к клеточным компонентам гепатоцитов во время и после инфицирования ВГА [5].

Вирус гепатита Е (Hepatitis Е virus) относится к роду Hepevirus (семейство Hepevirida). Наиболее часто ГЕ регистрируется в странах с жарким климатом – Африке, Центральной Азии и Латинской Америке. Для этих территорий характерен ГЕ, связанный с 1 и 2 генотипами вируса, которые вызывают не только спорадические случаи, но и массивные вспышки заболевания. У большинства пациентов заболевание протекает в легкой или скрытой форме, но возможны варианты течения с развитием печеночной недостаточности, что особенно опасно для беременных в III триместре. В отличие от жарких регионов, в странах с умеренным и холодным климатом уровень заболеваемости ГЕ значительно ниже [2].

В отличие от других вирусных гепатитов, ГЕ 3 и 4 генотипов является зооантропонозом, что определяет особенности распространения этой инфекции. Основным резервуаром вируса служат инфицированные домашние свиньи и кабаны. В последние годы среди населения, проживающего в Европе, увеличилось количество зарегистрированных случаев ГЕ, не связанных с выездом в эндемичные регионы. Такие случаи заболевания получили специальное обозначение — автохтонный (гр. autochthon – местный, коренной) ГЕ [2].

Анти-ВГЕ IgG нередко обнаруживаются у мужчин старше 60 лет с хроническими заболеваниями печени, достигая среди них частоты 25–28%, что свидетельствует о взаимной связи этих заболеваний с ГЕ. ВГЕ может персистировать в организме до 6 мес, и, возможно, именно он причина декомпенсации хронических патологий печени [6].

Хантавирус (Orthohantavirus, HTNV), относящийся к роду Orthohantavirus (семейство Hantaviridae, порядок Bunyavirales), считается возбудителем геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), которая лидирует по уровню заболеваемости среди природно-очаговых болезней в России [7]. Эндемичные районы для этого заболевания – Центральный, Приволжский и Уральский федеральные округа, природный резервуар – полевая мышь (Apodemusagraricus). Вдыхание аэрозольных экскрементов и контактная инфекция выступают основными путями передачи вируса человеку [8]. Хантавирус поражает эндотелиальные клетки кровеносных сосудов человека, что приводит к резкому увеличению проницаемости стенок капилляров и составляет основу патологических изменений при ГЛПС. Инфекционный процесс протекает в виде лихорадки с коллапсом кровообращения и гипотонией, кровоизлияниями, острым поражением почек [9]. Лабораторные маркеры острой стадии ГЛПС включают анемию, лейкоцитоз, тромбоцитопению, повышенные ферменты печени и креатинин сыворотки крови (почечную дисфункцию), протеинурию и гематурию. Острая тромбоцитопения – важный симптом ГЛПС, сохраняющийся дольше других патологических изменений. При благоприятном исходе функции пораженных органов и систем постепенно восстанавливаются. Однако в связи с генерализованным поражением микроциркуляции и увеличением сосудистой проницаемости примерно у половины пациентов наблюдают тяжелое поражение почек, расстройства центральной нервной системы и нарушения функции легких [8].

Ниже представлен клинический случай микст-инфекции ВГА, ВГЕ и ГЛПС, который привел к синдрому холестаза и острой печеночной недостаточности с исходом в цирроз.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Больная И., 39 лет, 06.05.2021 почувствовала нарастающую слабость, озноб отсутствие аппетита, тяжесть в правом подреберье. Температура тела поднялась до 39 °С. Симптоматика нарастала и через 5 дней пациентку госпитализировали в одну из больниц г. Белгорода с жалобами на выраженную интоксикацию, иктеричность склер и кожи, темную мочу и ахоличный стул.

Данные эпиданамнеза: за месяц до описываемых событий, в апреле 2021 г., сын пациентки, проживающий с ней совместно, переболел лабораторно подтвержденным вирусным ГА. Условия проживания удовлетворительные. Пациентка не отрицала, что регулярно пьет некипяченую водопроводную воду, ест немытые сухофрукты на рынке, употребляет в пищу морепродукты.

В анамнезе – артериальная гипертензия 2 ст., ожирение II ст., хронический панкреатит.

Данные объективного осмотра поступлении: общее состояние средней тяжести, сознание ясное. Кожные покровы и слизистые желтушные, склеры иктеричные. Живот мягкий, болезненный. При пальпации – болезненность в левом подреберье. Печень и селезенка не пальпируются. Стул оформлен. Моча темная, диурез снижен. На 4-й день нахождения в больнице появилась мелкопятнистая ярко-красная петехиальная сыпь на руках и ногах.

Для постановки диагноза были проведены инструментальные и лабораторные методы исследования.

Данные общего анализа крови на момент поступления (12.05.2021): повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гемоглобина (до 153 г/л), моноцитоз. Уровень тромбоцитов, будучи при поступлении в пределах нормы, с течением времени снижался, и через 14 дней у пациентки развилась острая тромбоцитопения (76 × 109 л).

В биохимическом анализе крови – увеличение уровня билирубина за счет прямой фракции (213,3 мкмоль/л), повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ – 2850 Ед/л, АСТ – 5532 Ед/л), гамма-глутамилтранспептидазы (160 Ед/л), С-реактивного белка (46,4 мг/л), снижение альбумина крови до 20 г/л. Все показатели коагулограммы повышены, кроме протромбинового индекса, пониженного до 32%. Уровень маркера опухолевого роста альфа-фетопротеина повышен до 50,11 мМЕ/мл.

Показатели общего анализа мочи: незначительная протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия, бактериурия, уробилина, высокая диастаза.

Бактериологический анализ позволил установить наличие Enterococcus faecinum (10 тыс. КОЕ/мл).

На копрограмме – присутствие мышечных волокон и растительной клетчатки, указывающее на ферментативную недостаточность и нарушение билиарной системы.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости (УЗИ ОБП) были обнаружены гепатоспленомегалия, диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы. В желчном пузыре – конгломераты холестериновых, билирубиновых камней.

При УЗИ почек наблюдались диффузные изменения паренхимы почек, увеличение обоих почек.

На следующий день после поступления (13.05.2021) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) были выявлены антитела класса М (IgM) к Хантавирусу.

Провеженная симптоматическая и патогенетическая терапия улучшения не вызвала. Дифференциальная диагностика с аутоиммунным гепатитом (ANA, AMA отрицательны) и лептоспирозом (анализ крови на лептоспироз (РМА) Еж1 1/40) позволила исключить эти заболевания. Высокий показатель альфа-фетопротеина дал возможность предположить острую форму вирусного гепатита. 25.05.2021 в сыворотке крови методом ИФА были выявлены антитела класса М (IgM) к ВГЕ (anti-HEV IgG отрицательны) и положительные антитела класса IgM и IgG к ВГА. Антитела ханта-IgM были обнаружены дважды с разницей в 10 дней.

На основании клинико-лабораторных данных был сформулирован следующий диагноз «острый вирусный гепатит (микст) А и Е, желтушная форма, с синдромом холестаза, с исходом в цирроз печени, тяжелое течение. Осложнения: Портальная недостаточность: асцит, гепатоспленомегалия. Печеночная недостаточность: желтуха, гипоальбуминемия. Печеночная энцефалопатия, латентная фаза».

Пациентке была назначена патогенетическая терапия: инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами, переливание свежезамороженной плазмы крови, альбумин 20%, глюкокортикоиды, диуретики, антибиотики, гепатопротекторы. Симптоматическая терапия состояла из ингибиторов протонной помпы, ферментных препаратов, ингибиторов протеолиза, энтеросорбентов, слабительных с гиперосмотическим действием. Для улучшения гемостаза был назначен препарат витамина К.

Первые две недели лечение не давало положительных результатов, состояние пациентки ухудшалось, появились признаки асцита. Спустя месяц после начала заболевания (02.06.2021) по данным УЗИ ОБП и почек отмечались выраженная гепатоспленомегалия, асцит, увеличение размеров поджелудочной железы, диффузные изменения паренхимы печени, поджелудочной железы, паренхимы почек. Тем не менее врачи придерживались выбранной тактики и 10.06.2021 на УЗИ ОБП и почек наблюдалась положительная динамика: размеры селезенки и поджелудочной железы сократились, количество свободной жидкости в брюшной полости уменьшилось. Пациентку выписали с достигнутым эффектом клинического улучшения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из представленного клинического случая, очевидно, что подробный сбор эпидемического анамнеза является неотъемлемой частью лечебного процесса [8]. Несмотря на удовлетворительные жилищные условия, в семье больной все пили некипяченую водопроводную воду, ели немытые овощи и фрукты, вследствие чего ребенок заболел ГА («болезнью грязных рук» [3]) и заразил им мать. Сопутствующие хронические заболевания, такие как гипертоническая болезнь и ожирение, усугубили течение ГА у пациентки. Симптомы интоксикации нарастали, на 5-й день появились желтуха и ахоличный стул. При госпитализации в сыворотке крови были обнаружены антитела класса IgM и IgG к ВГА, что указывало на длительный инфекционный процесс, однако причины ухудшения состояния оставались не ясными.

В стационаре у пациентки появились новые симптомы – петехиальная сыпь, протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия, уробилина, высокая диастаза. В сыворотке крови методом ИФА неоднократно выявлялись антитела IgM к Хантавирусу с нарастанием титра. Клиническая картина геморрагической лихорадки с почечным синдромом подтверждалась лабораторными методами. Установить, при каких обстоятельствах произошло инфицирование Хантавирусом, не представилось возможным, хотя следует отметить, что пик заболеваемости ГЛПС приходится на весенний-осенний период [9]. Дальнейшие поиски возможных причин ухудшения состояния позволили исключить аутоиммунный гепатит и лептоспироз. Вместе с тем высокий уровень альфа-фетопротеина и двукратное выявление в сыворотке крови пациентки IgM к ВГЕ дали основания предположить острую форму ГЕ. Здесь нужно обратить внимание на то, что эффективность методов серодиагностики гепатита Е может варьировать в широких пределах и давать ложные положительные результаты, скажем, при параллельном инфицировании цитомегаловирусом или вирусом Эпштейна–Барр [10]. В таких случаях рекомендуется комбинированное использование различных методов, например сочетание ИФА с молекулярно-генетическими методами, такими, как полимеразная цепная реакция в реальном времени.

Тяжесть состояния пациентки определялась развитием ГА, который сопровождался стойким воспалением печеночной ткани, присоединением к текущему инфекционному процессу вирусов ГЕ и Ханта, сопутствующей соматической патологией; все это в итоге дало тяжелейшую клиническую картину поражения печени с исходом в цирроз.

Таким образом, при выявлении значительного ухудшения клинического состояния пациентов необходимо детально опрашивать на предмет возможных источников инфекции, всесторонне обследовать на маркеры вирусных гепатитов и других инфекций с синдромом желтухи, комбинируя различные методы диагностики, в связи с вероятностью развития микст-инфекции и необходимостью назначения своевременной адекватной комплексной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами представлено описание редкого варианта тяжелого течения микст-инфекции, вызванной ВГА, ВГЕ и Хантавирусом, у молодой женщины. Анализ клинического наблюдения свидетельствует о необходимости комплексного дифференциально-диагностического подхода к ведению пациентов, в том числе эпидемического. Сочетанная патология меняет течение заболевания на более тяжелое, что влечет за собой неблагоприятные исходы [9], а у пациентов молодого возраста с сопутствующей соматической патологией она может служить предпосылкой ранней смертности. Заболевание также имеет плохой прогноз в случае нередко диагностируемого поражения печени в виде лекарственного гепатита, либо при болезнях билиарной системы и поджелудочной железы, либо при сочетанных неинфекционных заболеваниях.