Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается наиболее часто встречаемым, тяжелым и прогностически неблагоприятным следствием практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы. Значимость этой проблемы увеличивается в связи с постарением населения и повышением выживаемости при развитии инфаркта миокарда [1—3]. Достаточно редки сообщения об улучшении прогноза при фармакотерапии ХСН [4], в то время как эффективное немедикаментозное лечение показано узкому кругу специально отобранных пациентов [5, 6] и в целом малодоступно по экономическим причинам.
Повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС), всего лишь более 70 уд/мин, является независимым фактором риска у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или ХСН, увеличивающим сердечно-сосудистую смертность, частоту развития инфаркта миокарда, госпитализаций из-за ХСН, необходимости операций реваскуляризации коронарных артерий [7, 8]. Эта зависимость также прослеживается в популяциях пожилых людей, пациентов с ГБ, сахарным диабетом, больных, перенесших операцию коронарного стентирования [9]. Более того, повышенная ЧСС в покое — независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у здоровых мужчин и женщин [10]. ЧСС рассматривается как основной фактор, определяющий потребность миокарда в кислороде и уровень метаболических запросов организма. Урежение ЧСС с помощью β-адреноблокаторов сопровождается улучшением прогноза у больных, перенесших инфаркт миокарда [11]. При ХСН отрицательный хронотропный эффект β-адреноблокаторов в значительной мере объясняет уменьшение ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), сохранение энергетических ресурсов миокарда и снижение смертности [12].
Однако применение β-адреноблокаторов, показанных при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в значительной степени ограничивается их побочными эффектами: повышением тонуса бронхов и периферических артерий, нарушениями физической и умственной работоспособности, эректильной дисфункцией и др. Отрицательный хроно-, дромо- и инотропный эффекты β-адреноблокаторов ограничивают их использование у пациентов с брадикардией, атриовентрикулярными блокадами, артериальной гипотензией, тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ [13]. Это обосновывает целесообразность применения препаратов, избирательно контролирующих ЧСС и не ухудшающих функциональное состояние организма, в частности селективного ингибитора If-каналов синусного узла ивабрадина [14]. Ивабрадин не только безопасен у пациентов с тяжелой ХСН, но и ограничивает у них ремоделирование ЛЖ [15—17].
Современные методы диагностики позволяют определять нарушения геометрии и функции сердца, выяснять их причины и механизмы развития, оценивать органопротективное влияние проводимой терапии [18, 19]. Между тем в процессе лечения нередко недостаточно внимания уделяется функциональному состоянию организма в целом — резерву его прямых и опосредованных физиологических реакций, направленных на поддержание гомеостаза [20]. В литературе отсутствуют сведения о влиянии терапии с применением ивабрадина на регуляторно-адаптивный статус (РАС) пациентов с тяжелой ХСН.
Цель исследования — определение эффективности терапии с использованием ивабрадина у пациентов с ХСН III функционального класса (ФК) на базе оценки его влияния на РАС.
Материал и методы
В исследование были включены 100 пациентов с ХСН III ФК на фоне ИБС и/или ГБ III стадии, которым назначали комплексную терапию (квинаприл, торасемид, спиронолактон). Кроме нее после рандомизации в 1-й группе (56 пациентов, максимально возможное количество), назначали метопролола сукцинат замедленного высвобождения (беталок ЗОК, АstraZeneсa≫, Швеция). Во 2-ю группу вошли 44 пациента, которым назначали ингибитор If-каналов ивабрадин (кораксан, Servier, Франция) в случаях, когда использование β-адреноблокаторов оказалось невозможным (противопоказания к применению, побочные эффекты, отказ пациентов) (табл. 1). Начальная доза метопролола сукцината составляла 12,5 мг/сут (в один прием), для ивабрадина — 10 мг/сут (в 2 приема). Титрование доз осуществляли с интервалом 2—4 нед до оптимальных, с учетом индивидуальной субъективной переносимости и показателей гемодинамики. На проведение исследования получено разрешение регионального Этического комитета. От пациентов, участвовавших в исследовании, получено письменное информированное согласие.
Таблица 1. Исходная клиническая характеристика обследованных пациентов с ХСН III ФК (M±m)
Примечание. ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца.
Исходно и через 6 мес терапии были выполнены следующие исследования:
— тредмил-тест с контролем показателей газообмена на аппаратах Shiller Cardiovit CS 200 и Oxycon Alpha по протоколу Bruce, включавшая 4 ступени нагрузок по 3 мин каждая, для оценки толерантности к физической нагрузке, максимального потребления кислорода (VO2mах) при нагрузке и выявления скрытой коронарной недостаточности;
— эхокардиография на ультразвуковом аппарате Aloka SSD 5500 (Япония) датчиком 3,25 МГц по стандартной методике для определения структурного и функционального состояния миокарда;
— суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате МН СДП-2 (Россия) для определения суточного профиля АД;
— определение уровня NT-proBNP в плазме крови на аппарате СOBAS E (Швейцария) для верификации ХСН;
— проба сердечно-дыхательного синхронизма (CДC) на аппарате РНС МИКРО (Россия) для оценки состояния РАС [21], заключающаяся в установлении синхронизации между заданным ритмом дыхания и сердцебиений при высокочастотном дыхании в такт вспышкам фотостимулятора с анализом исходной ЧСС, минимальной и максимальной границ диапазона синхронизации, диапазона синхронизации, длительности развития СДС на минимальной и максимальной его границах, индекса РАС [22], интегрирующего два наиболее информативных параметра СДС (индекс РАС = ДС/ДР на минимальной границе × 100, где ДС — диапазон синхронизации, ДР — длительность развития СДС).
В работу не включали пациентов с алкогольной и наркотической зависимостью, острыми церебральными и коронарными событиями в ближайшие 12 мес, стенокардией напряжения III—IV ФК, фибрилляцией и трепетанием предсердий, синоатриальной и атриовентрикулярной блокадами, кардио- и нейрохирургическими вмешательствами в анамнезе, дыхательной, почечной и печеночной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями в фазе обострения, декомпенсированными эндокринными расстройствами.
Статистическую обработку данных проводили методами вариационной статистики при помощи пакета анализа Microsoft Exсel 2007 c применением алгоритма прямых разностей по Монцевичюте—Эрингене, расчетом средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m) и коэффициента достоверности Стьюдента (t). Различия признавали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В соответствии с данными СМАД на фоне терапии с использованием метопролола сукцината достоверно уменьшались систолическое АД (САД) днем (на 23%) и ночью (на 15,9%), диастолическое АД (ДАД) днем (на 13,4%) и ночью (на 15,8%), индекс времени (ИВ) САД днем (на 54,5%) и ночью (52,8%), ИВ ДАД днем (на 56,5%) и ночью (на 46,6%) (табл. 2). На фоне терапии с применением ивабрадина достоверно уменьшались САД днем (на 18,3%) и ночью (на 13,6%), ДАД днем (на 14,7%) и ночью (на 14,1%), ИВ САД днем (на 61,9%) и ночью (47,7%), ИВ ДАД днем (на 56,4%) и ночью (на 61,7%) (табл. 3). Полученные данные свидетельствуют об адекватном контроле АГ у пациентов обеих групп.
Таблица 2. Параметры СМАД у пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии с использованием метопролола сукцината (M±m)
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — р<0,05; ** — р<0,01 при сравнении с исходными значениями. СМАД — суточное мониторирование артериального давления; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИВ — индекс времени.
Таблица 3. Параметры СМАД у пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии с применением ивабрадина (M±m)
По данным пробы CДС, в результате терапии с использованием метопролола сукцината увеличивался индекс РАС (на 16,3%), уменьшались исходная ЧСС (на 12,9%), минимальная граница (на 10,7%) и максимальная граница диапазона (на 11,5%), диапазон синхронизации (на 26,8%), длительность развития СДС на минимальной (на 36,3%) и максимальной (на 30,3%) границах. Перечисленные изменения демонстрируют отсутствие однонаправленной положительной динамики РАС. На фоне терапии с применением ивабрадина увеличивались диапазон синхронизации (на 27%), индекс РАС (на 43,6%), уменьшались исходная ЧСС (на 12,5%), минимальная граница диапазона (на 9,9%), максимальная граница диапазона (на 7,3%), длительность развития СДС на минимальной (на 24,2%) и максимальной (на 14,1%) границах. Указанная динамика отражает улучшение РАС обследованных (табл. 4).
Таблица 4. Параметры СДС у пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии (M±m)
Примечание. * — р<0,05; ** — р<0,01 при сравнении с исходными значениями. CДС — сердечно-дыхательный синхронизм; ЧСС — частота сердечных сокращений; РАС — регуляторно-адаптивный статус.
По данным эхокардиографии, в результате терапии с использованием метопролола сукцината увеличивались фракция выброса (ФВ) ЛЖ (на 9,4%), пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) (на 8,3%), отношение пиковых скоростей трансмитральных диастолических потоков Е и А (Е/А) (на 14,9%), уменьшались конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ (на 6,8%), пиковая скорость трансмитрального диастолического потока А (VА) (на 6,4%), время замедления трансмитрального диастолического потока Е (DTЕ) (на 12,1%), время изоволюметрического расслабления (IVRT) (на 14,3%), существенно не изменялись толщина задней стенки (ЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП), переднезадний размер левого предсердия (ЛП). На фоне терапии с применением ивабрадина увеличивались ФВ ЛЖ (на 12,4%), VЕ (на 10,6%), Е/А (на 20,5%), уменьшались КДР ЛЖ (на 7,6%), передне-задний размер ЛП (на 4,8%), VА (на 10,1%), DTЕ (на 13,6%), IVRT (20,9%), существенно не изменялись толщина ЗСЛЖ и МЖП. Указанные изменения отражают несколько большее, чем при использовании метопролола сукцината, положительное влияние ивабрадина на структурные и функциональные кардиальные нарушения (табл. 5).
Таблица 5. Параметры эхокардиографии у пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии (M±m)
Примечание. * — р>0,05; ** — р<0,01 при сравнении с исходными значениями. КДР — конечный диастолический размер; ЛЖ — левый желудочек; ЗС — задняя стенка; ФВ — фракция выброса; ЛП — левое предсердие; VЕ — пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е; VА — пиковая скорость трансмитрального диастолического потока А, Е/А — отношение пиковых скоростей трансмитральных диастолических потоков Е и А; DTЕ — время замедления трансмитрального диастолического потока Е; IVRT — время изоволюметрического расслабления.
Из данных тредмил-теста видно, что в результате терапии с использованием метопролола сукцината увеличивались максимальная нагрузка (на 12,5%), VO2mах при нагрузке (на 15,7%), уменьшались двойное произведение (на 9,2%), содержание NT-proBNP в плазме крови (на 30,8%). На фоне терапии с применением ивабрадина увеличивались максимальная нагрузка (на 13,3%), VO2mах при нагрузке (на 17,9%), уменьшались двойное произведение (на 11,4%), содержание NT-proBNР в плазме крови (на 37,3%). Указанная динамика отражает повышение толерантности к физической нагрузке и уменьшение нейрогуморальной активности у пациентов обеих групп (табл. 6).
Таблица 6. Параметры тредмилометрии у пациентов с ХСН III ФК исходно и через 6 мес терапии (M±m)
Примечание. * — р<0,05 при сравнении с исходными значениями. VO2mах — максимальное потребление кислорода; NT-proBNP — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического гормона.
Обсуждение
Очевидно, что при медикаментозной терапии ХСН требуются достаточно чувствительные и специфичные методы контроля эффективности и безопасности, учитывающие не только динамику органных поражений, но и функциональное состояние организма в целом, его способность к регуляции и адаптации. Так как любой регуляторно-адаптивный сдвиг — это, в первую очередь, многоуровневая реакция вегетативной нервной системы, при оценке функционального состояния организма необходимо исходить из представлений о комплексном взаимодействии вегетативных функций, их взаимосвязи с окружающей средой. Поэтому для объективной количественной оценки состояния РАС мы применяли пробу СДС, учитывающую взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения — сердечной и дыхательной и основанной на тесной функциональной связи центральных механизмов ритмогенеза сердца и дыхания, возможности произвольного управления ритмом дыхания, участии многоуровневых афферентных и эфферентных структур центральной нервной системы [23].
Известно, что положительное действие ивабрадина проявляется удлинением диастолы, улучшением наполнения желудочков, увеличением ударного объема и времени коронарной перфузии, снижением потребности миокарда в кислороде [24]. Об улучшении РАС человека свидетельствуют расширение диапазона синхронизации, уменьшение времени его развития на минимальной и максимальной границах, увеличение индекса РАС [25]. В соответствии с результатами нашего исследования комплексная терапия (квинаприл, торасемид, спиронолактон), дополненная ивабрадином, у пациентов с ХСН III ФК на фоне ГБ III стадии и/или ИБС в течение 6 мес улучшала структурное и функциональное состояние миокарда, повышала толерантность к физической нагрузке, вызывала позитивные сдвиги в содержании NT-proBNP плазмы крови и VO2mах при нагрузке, положительно влияла на РАС. Позитивные изменения показателей пробы CДС в динамике свидетельствуют, что ивабрадин улучшал функциональное состояние организма благодаря не только регрессу структурных и функциональных кардиальных нарушений, но и опосредованному влиянию на развивающийся при ХСН симпатико-парасимпатический дисбаланс. В этом отношении ивабрадин, по меньшей мере, оказался не менее эффективным, чем β-адреноблокаторы.
Применение ивабрадина представляется особенно перспективным при систолической ХСН ишемического происхождения. Его использование у лабораторных кроликов, которым на 20 мин перевязывали коронарную артерию, через 3 мес приводило к увеличению ФВ ЛЖ на 35% по сравнению с контрольной группой. Причиной такого эффекта являлись не только длительное урежение ЧСС, но и оптимизация функции кальциевых насосов мембран кардиомиоцитов [26]. В экспериментальном исследовании у крыс ивабрадин не уступал β-адреноблокаторам в способности ограничивать зону инфаркта миокарда, моделируемого с помощью перевязки коронарной артерии, и сохранении ФВ ЛЖ [27].
В новом крупном рандомизированном исследовании ивабрадина SHIFT участвовали более 6500 больных с ХСН II—IV ФК ишемической и неишемической этиологии, ФВ ЛЖ 35% и менее, синусовым ритмом 70 уд/мин и более [28]. Ивабрадин или плацебо назначали в дополнение к стандартной терапии ХСН, в 90% случаев включавшей β-адреноблокаторы. Селективный ингибитор If-каналов снизил суммарное количество смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН на 18% (p<0,0001), главным образом в результате уменьшения частоты госпитализаций с декомпенсацией ХСН на 26% (p<0,0001). В группе ивабрадина отмечалось снижение риска смерти от ХСН на 26% (p=0,014), от сердечно-сосудистых (на 9%; p=0,128) и всех причин (на 10%; p=0,092), общего числа госпитализаций (на 11%; p=0,003) [29]. Нельзя исключить, что при назначении ивабрадина вместо β-адреноблокаторов в случае невозможности их применения, позитивное прогностическое влияние селективного урежения ЧСС может оказаться еще более выраженным. Клинические эффекты подобной альтернативной терапии весьма убедительны [30, 31] и не противоречат этим оптимистическим представлениям.
В соответствии с полученными нами данными ивабрадин в составе комплексной терапии обеспечивал, по меньшей мере, сопоставимые с действием β-адреноблокаторопозитивные эффекты у больных с ХСН III ФК и систолической дисфункцией ЛЖ на фоне ГБ и/или ИБС. Кроме того, в отличие от β-адреноблокаторов, ивабрадин оказывал более выраженное положительное влияние на РАС. Следовательно, ивабрадин, вероятно, может служить альтернативой β-адреноблокаторам при невозможности их применения у пациентов с тяжелой ХСН. Однако для подобного утверждения требуются доказательства, полученные в крупных рандомизированных клинических исследованиях.
Выводы
1. У больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца и/или гипертонической болезни, у которых применение β-адреноблокаторов невозможно, целесообразно использование ивабрадина.
2. В такой ситуации ивабрадин существенно улучшает структурное и функциональное состояние миокарда, снижает уровень N-концевого предшественника натрийуретического пептида плазмы крови, повышает толерантность к физической нагрузке, позитивно влияет на регуляторно-адаптивный статус пациентов.
