Результаты ряда завершившихся клинических испытаний в последние годы привели к пересмотру, а также дополнению ряда позиций по назначению антитромбоцитарной терапии (АТТ) в лечении и профилактике тромбозов при различных локализациях атеросклеротического процесса.
Снижение приоритета монотерапии ацетилсалициловой кислоты (АСК) при атеросклерозе различных локализаций. В частности, в ряде клинических ситуаций значительно утрачено преимущество АСК перед другими антиагрегантами в виде монотерапии как в аспекте безопасности, так и в вопросе прогностической эффективности.
Хорошо известно, что длительный прием даже низких доз АСК (75—100 мг/сут) приводит к развитию язв и эрозий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Как показано в многоцентровом исследовании N.D. Yeomans и соавт., частота развития язв и эрозий ЖКТ при терапии АСК в низких дозах в течение 3 мес составляла 7,1—60,2% в зависимости от вида поражений [1]. По данным H. Nema и соавт., результаты фиброгастродуоденоскопии свидетельствовали, что применение низких доз АСК у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и цереброваскулярной болезнью приводило к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в 61,4% случаев, а частота развития язвенного поражения составляла 18,8% [2]. J.A. Baron и соавт. при выполнении мета-анализа опубликованных рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что даже однократный прием АСК был взаимосвязан с увеличением относительного риска (ОР) развития малых поражений ЖКТ, который составил по сравнению с плацебо 1,46 при 95% доверительный интервал — ДИ от 1,15 до 1,86 и 1,81 при 95% ДИ от 1,61 до 2,04 по сравнению с другими анальгетиками [3].
Соответственно риск развития кровотечений даже на фоне низких доз АСК, как показано в исследовании H.T. Sørensen и соавт., при развитии гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП-гастропатии), возрастал в 2,6 раза при 95% ДИ от 2,2 до 2,9) [4]. В одном из последних мета-анализов 7 РКИ и 11 обсервационных исследований выявлено, что применение низких доз АСК от 75 до 325 мг/сут для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) ассоциировалось с увеличением ОР развития желудочно-кишечных кровотечений, который составил 1,5 при 95% ДИ от 1,2 до 1,8 в РКИ и 3,1 при 95% ДИ от 2,5 до 3,7 — в обсервационных исследованиях [5]. Чтобы развилось 1 желудочно-кишечное кровотечение, необходимо пролечить АСК 816 при 95% ДИ от 560 до 1500 больных кардиологического профиля, как было рассчитано при анализе РКИ, и 819 при 95% ДИ от 617 до 1119 пациентов — по данным анализа обсервационных исследований.
При прямом сравнении АСК с другим, наиболее изученным и наиболее часто используемым в клинической практике антиагрегантом — клопидогрелом, в РКИ CAPRIЕ (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events), вероятно, в результате ингибирования им циклооксигеназы 1-го типа и проявления негативного эффекта в отношении пищеварительного тракта, частота развития желудочно-кишечных язв, эрозий и кровотечений достоверно различалась между группами с более выраженным ее увеличением при приеме АСК (табл. 1) [6].
При анализе данных, полученных в клинической практике в Великобритании, представлены сравнительные результаты риска развития желудочно-кишечных кровотечений при использовании АСК и клопидогрела в виде монотерапии в зависимости от дозы и длительности приема (табл. 2) [7].
Как видно из табл. 2, риск развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме АСК был почти в 2 раза достоверно выше, чем у больных, не принимающих антиагреганты, независимо от дозы и длительности использования. В то же время применение клопидогрела в клинической практике не привело к достоверному увеличению риска развития геморрагических осложнений во всем диапазоне доз и не зависело от длительности приема препарата.
Аналогичные данные представлены и в других аналитических статьях [8]. Отмена АСК с целью профилактики желудочно-кишечных кровотечений у больных из группы высокого риска развития ССО, особенно во вторичной профилактике, как продемонстрировано по данным амбулаторной практики в Великобритании, обеспечивало предупреждение 0,4 случая желудочно-кишечных кровотечений в год. Однако без приема АСК этот риск увеличивался до 8 эпизодов в год. Если экстраполировать полученные данные на популяцию лиц старше 50 лет в Великобритании, то назначение АСК могло бы предотвратить 12 786 коронарных и 7672 цереброваскулярных осложнений в год при развитии 1023 желудочно-кишечных кровотечений, и при таком подходе экономический эффект мог бы составить приблизительно 100 млн фунтов стерлингов в год [9].
Как известно и регламентировано в Соглашении экспертов Американских коллегий кардиологов, гастроэнтерологов и Американской ассоциации сердца по снижению риска развития желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом антитромбоцитарных и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), покрытые и буферные формы АСК не снижают риск развития НПВП-гастропатии [10], в том числе желудочно-кишечных кровотечений, развитие которых, связано не столько с местным раздражающим слизистую оболочку действием АСК и данной группы лекарственных средств в целом, сколько с их собственным фармакологическим механизмом — ингибированием циклооксигеназы-1 [11, 12]. Поэтому при использовании АСК одним из путей профилактики желудочно-кишечных кровотечений является сочетанное применение его с ингибиторами протонной помпы [13, 14] и с блокаторами (H2) гистаминовых рецепторов [15].
Однако такой подход к устранению риска развития АСК-индуцированной гастропатии и желудочно-кишечных кровотечений имеет ряд недостатков.
Как оказалось, ингибиторы протонной помпы, используемые с целью снижения риска желудочно-кишечных кровотечений при приеме АСК, с одной стороны, обеспечивают гастропротекцию, а с другой, подавляют кардиопротективные свойства АСК и могут увеличивать риск развития ССО [16]. Этот факт подтвержден также в ретроспективном исследовании М. Charlot и соавт. [17]. Целью исследования была оценка влияния ингибиторов протонной помпы на частоту развития ССО в группе больных, леченных АСК после инфаркта миокарда (ИМ) с 1997 по 2006 г. Выявлено, что при назначении ингибиторов протонной помпы вместе с АСК увеличивался ОР развития «комбинированной конечной точки» (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт), который составил в зависимости от выбора статистического анализа 1,46 (от 1,33 до 1,61; р<0,001) и 1,61 (от 1,45 до 1,79; р<0,001) соответственно.
Кроме того, длительный прием ингибиторов протонной помпы, необходимый при высоком риске кровотечений больным, принимающим АСК с целью профилактики ССО, характеризовался развитием ряда побочных эффектов, таких как снижение минеральной плотности костной ткани [18], увеличение риска переломов [19, 20], кишечных инфекций (Clostridium difficile) [21] и бронхолегочной системы [22], рака желудочно-кишечного тракта, развитие дефицита кальция, железа, витамина B12, магния [23—25].
Что касается эффективности АСК по сравнению с другими антиагрегантами в улучшении прогноза у больных атеросклерозом различных локализаций, то и в этом аспекте позиции АСК в ряде ситуаций не являются ведущими. Так, в субанализе многоцентрового РКИ CAPRIE доказано преимущество клопидогрела перед АСК у больных с любыми ишемическими событиями в анамнезе [26]. В субанализ были включены больные, которые перенесли ИМ или ишемический инсульт (ИИ) до начала исследования. Применение антиагрегантов течение 3 лет в качестве монотерапии показало, что частота развития повторных ИИ и ИМ, а также сосудистой смерти при приеме клопидогрела была достоверно ниже, чем при использовании АСК: 20,4% против 23,8%, при этом снижение ОР развития ишемических событий составило 14,9% (p=0,045). Сходные результаты получены при оценке частоты таких исходов, как комбинация ИИ, ИМ и повторных госпитализаций по поводу ишемии. Снижение ОР их развития при приеме клопидогрела по сравнению с АСК составило 12% (p=0,039). Более того, как продемонстрировано в последнем posthoc анализе данных исследования CAPRIE, у курильщиков преимущество клопидогрела перед АСК в профилактике повторных ишемических событий было более выражено, чем в общей когорте больных [27]. Снижение ОР составило 24% при 95% ДИ от 0,64 до 0,90. Клопидогрел по сравнению с АСК у курильщиков достоверно в большей степени снижал и частоту развития ИМ, и сосудистой смерти и даже общей смертности. С позиций фармакокинетики превалирующий эффект клопидогрела у курильщиков объясняется тем, что метаболиты никотина индуцируют в печени цитохром 1А2 системы P450, который ускоряет конверсию клопидогрела в активный метаболит [28].
Такой благоприятный эффект клопидогрела в отношении прогноза у курильщиков особенно важен, поскольку, как известно и показано в данном анализе, частота развития ИМ, инсульта и других ишемических событий у курильщиков на 24% при 95% ДИ от 1,08 до 1,42 (p<0,001) выше, чем у никогда не куривших больных, и на 32% при 95%ДИ от 1,18 до 1,47 (p<0,001) выше, чем у отказавшихся от курения. Следует отметить, что в данном анализе у курильщиков при приеме клопидогрела по сравнению с АСК не отмечено увеличения риска кровотечений, которое можно было бы ожидать, предполагая возможность развития взаимодействия клопидогрела с метаболитами никотина, как показано в некоторых экспериментальных исследованиях [29, 30].
Кроме того, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MATCH (Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients), в которое были включены 7599 больных с высоким риском развития ССО, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), комбинация АСК с клопидогрелом при использовании в течение 18 мес по сравнению с монотерапией клопидогрелом не обеспечивала преимуществ в снижении риска развития тяжелых сосудистых осложнений, но ассоциировалась с достоверным риском развития угрожающих жизни и больших кровотечений [31]. Следовательно, вклад АСК у больных, перенесших цереброваскулярные события, значительно меньше, чем клопидогрела, в обеспечение профилактики повторных ишемических событий, и может негативно влиять на увеличение частоты геморрагических осложнений.
При периферическом атеросклерозе артерий нижних конечностей в ряде последних обзоров подтверждено, что АСК даже по сравнению с плацебо не имеет преимуществ в плане снижения риска развития ССО. Так, в выполненный W.S. Jones и соавт. анализ, в котором оценивалось влияние АТТ на течение периферического атеросклероза артерий нижних конечностей, было включено 10 РКИ и 1 обсервационное исследование [32]. Авторы показали, что у больных с бессимптомным периферическим атеросклерозом прием АСК по сравнению с плацебо не снижает общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту развития ИМ и инсульта. У пациентов с симптомами перемежающейся хромоты только в одном РКИ найдено, что использование АСК по сравнению с плацебо может снижать риск развития ИМ и частоту сосудистых событий без влияния на какие-либо другие события. Тем не менее в другом РКИ выявлено, что клопидогрел более эффективен, чем АСК, у больных с симптомами периферического атеросклероза в снижении риска смерти от ССО, частоты нефатального ИМ и сосудистых событий. Двухкомпонентная АТТ (АСК и клопидогрел) как у больных с симптомами перемежающейся хромоты, так и в отсутствие таковых не влияла ни на комбинированную конечную точку, ни на ее отдельные компоненты. Аналогичные выводы сделаны об отсутствии эффекта двухкомпонентной АТТ (АСК и клопидогрел) на прогноз у больных после реконструктивных операций. Лишь в 4 небольших РКИ оценивались другие антиагреганты при периферическом атеросклерозе, однако полученные результаты не позволили сделать вывод об эффективности и значимости этих препаратов. Данные обзорной статьи F. Violi и соавт. подтверждают представленные выше выводы [33].
Оптимальная АТТ у больных с бессимптомными стенозами сонных артерий (СА) не имеет высоко достоверной доказательной базы в силу того, что не определена наиболее эффективная тактика ведения этих больных: каротидная эндартерэктомия, чрескожная реваскуляризация или медикаментозная терапия? [34]. По данным мета-анализа M. deWeerd и соавт., частота тяжелых бессимптомных стенозов СА колеблется от 0 до 3,1% в популяции [35]. С одной стороны, имеются доказательства высокого уровня (I) приоритета каротидной эндартерэктомии над медикаментозной терапией у больных с бессимптомным атеросклерозом СА, с другой, оптимальная современная медикаментозная терапия у пациентов данной категории должным образом не изучена [36]. Так, применение статинов позволило сократить риск развития инсульта в отсутствие симптомов заболевания до уровней, при которых проведение каротидной эндартерэктомии не оправдано [37]. При этом есть данные о том, что использование в течение 5 лет АСК, которая рекомендуется для первичной профилактики, у пациентов с бессимптомным атеросклерозом СА способствует не торможению, а прогрессированию увеличения бляшки почти в 2 раза (ОР 1,9 при 95% ДИ от 1,2 до 3,0; р=0,01), наряду с антагонистами кальциевых каналов (ОР 1,4 при 95% ДИ от 1,1 до 1,8; р=0,007) [38].
У больных с клиническими симптомами атеросклероза СА и после проведения эндартерэктомии тактика назначения антиагрегантной терапии (ААТ) изучена и определена для клинической практики также с ограничением назначения АСК как препарата, менее эффективного по сравнению с клопидогрелом или его комбинации с медленно высвобождающей формой дипиридамола [39, 40]. Тем не менее время начала применения антиагрегантов до хирургического вмешательства и длительность их применения после него до сих пор нуждаются в уточнении [41].
Все перечисленные данные и другие научно-обоснованные факты привели к тому, что в некоторых современных рекомендациях поменялось представление об АСК и наиболее изученном антиагреганте — клопидогреле во вторичной профилактике ССО. Так, в феврале 2012 г. Американская коллегия торакальных врачей, которая является мировым ориентиром по АТТ и профилактике тромбозов, обновила рекомендации и современная тактика выбора АТТ у больных стабильной стенокардией, а также при ИБС через 1 год после острого коронарного синдрома (ОКС) или реваскуляризации, у лиц со стенозами более 50% по данным коронарографии и при ишемии на фоне диагностических тестов заключается в назначении АСК 75—100 мг/сут или клопидогрела 75 мг/сут на длительное время (1A) [42]. Впервые сравнялись и стали равнозначными позиции АСК и клопидогрела у пациентов данной категории, и последний может применяться не только при непереносимости АСК.
В первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний позиция АСК сохранилась как первостепенная. В Рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (2012) обобщены имеющие в этом аспекте данные и показана необходимость назначения АСК в низких дозах 75—100 мг/сут у лиц в возрасте 50 лет и старше без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний с целью их профилактики, но с классом и уровнем доказательности лишь 2B [42]. В этих же рекомендациях отмечено, что АСК снижает незначительно общую смертность, если принимается более 10 лет. У лиц с умеренным и высоким риском развития ССО в первичной профилактике снижение риска развития ИМ при приеме АСК в равной степени ассоциируется с увеличением числа больших кровотечений.
Одним из важных вопросов является применение антиагрегантов в первичной и вторичной профилактике у больных артериальной гипертензией (АГ) с повышенным уровнем артериального давления (АД) [43, 44]. С одной стороны, повышение АД — это фактор риска развития ИБС, некардиоэмболических ИИ, периферического атеросклероза с формированием артериальных тромбозов, и применение АСК с данной позиции оправдано. С другой стороны, использование антиагрегантов при повышении АД может быть фактором провокации геморрагического инсульта или геморрагической трансформации инфаркта головного мозга при ИИ. G.Y. Lip и соавт. представили систематический обзор антиагрегантов и антикоагулянтов при АГ, как в первичной, так и вторичной профилактике [45]. Авторы выявили, что по сравнению с плацебо АСК не снижала риск развития инсульта и всех ССО в первичной профилактике у лиц с повышением АД без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, в одном крупном РКИ прием АСК в течение 5 лет снижал риск развития ИМ (абсолютный риск 0,5%), при этом абсолютный риск больших кровотечений был даже несколько больше — 0,7%. Значимого снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не было получено. В одном исследовании не найдено различий между АСК и клопидогрелом ни по снижению риска развития инсульта, ни по ИМ, ни по сосудистой смерти. В двух небольших исследованиях варфарин в виде монотерапии и в комбинации с АСК не снижал риск развития инсульта и коронарных событий. Во вторичной профилактике антиагреганты по сравнению с плацебо у лиц с повышением АД обеспечивают значительное снижение риска развития сосудистых событий.
Следовательно, в первичной профилактике у больных АГ польза от антиагрегантов не превышает риск побочных эффектов. Во вторичной профилактике доказано преимущество антиагрегантов в снижение риска неблагоприятных событий над риском развития побочных эффектов. Данных о влиянии тиклопидина, клопидогрела, тикагрелора, прасугрела на прогноз у больных с повышением АД недостаточно, чтобы сделать определенный вывод.
Дискуссионные вопросы комбинированной ААТ в некоторых группах больных с атеросклерозом различных локализаций. Ряд исследований и мета-анализов, проведенных в последние годы при некоторых атеротромботических состояниях, показали отсутствие дополнительного эффекта от двух- или даже трехкомпонентной АТТ по сравнению с монотерапией в профилактике ССО [46, 47].
Более того, появились данные о том, что двухкомпонентная ААТ (клопидогрел и АСК) ассоциировалась с увеличением общей смертности после реваскуляризации СА у больных с бессимптомным атеросклерозом СА старше 75 лет [46].
По данным C.W. Hicks и соавт., риск прогрессирования стенозов СА у 258 больных с каротидным атеросклерозом был выше не только у курильщиков, но и у тех, кто получал двухкомпонентную ААТ (ОР 1,85 при 95%ДИ от 1,09 до 3,15; р=0,02 [47].
При атеросклерозе артерий нижних конечностей в одном из последних обзоров подтверждено, что двухкомпонентная ААТ не имеет преимуществ перед монотерапией, даже после хирургической реваскуляризации у больных с перемежающейся хромотой и критической ишемией [32]. Тем не менее по данным E.B. Hanna, в определенной популяции больных периферическим атеросклерозом вклад двухкомпонентной ААТ в улучшение прогноза может превышать вклад монотерапии [48]. При выполнении стентирования поверхностной бедренной артерии комбинация клопидогрела и АСК может быть более предпочтительной, чем монотерапия, при применении ее более 3 мес, при стентировании подвздошной артерии — в течение 1 мес. Требуют проведения дополнительных больших исследований результаты, полученные в РКИ CASPAR (Clopidogrel and Acetylsalicylic acid in bypass Surgery for Peripheral ARterial disease), в котором выявлено, что при протезировании артерий берцово-стопного сегмента использование двухкомпонентной терапии клопидогрелом и АСК в период от 6 до 24 мес имеет преимущества перед монотерапией в плане предупреждения периферических тромбозов без увеличения риска больших кровотечений [49].
Кардинально противоположные данные представлены по значению двухкомпонентной ААТ по сравнению с монотерапией в профилактике ССО у больных ИИ. Так, в систематический обзор и мета-анализ M. Lee и соавт. было включено 7 РКИ (39 574 больных с ИИ) с целью оценки пользы и риска от двухкомпонентной ААТ по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелом [50]. Выявлено, что риск развития повторных инсультов не различался при использовании двухкомпонентной терапии по сравнению с монотерапией АСК (ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,78 до 1,01) или клопидогрелом (ОР 1,01 при 95% ДИ от 0,93 до 1,08). При этом наиболее безопасным препаратом оказался клопидогрел, при приеме которого риск развития внутричерепных кровотечений у больных ИИ был достоверно ниже, чем при использовании двухкомпонентной ААТ (ОР 0,54 при 95% ДИ от 0,18 до 0,83). Применение АСК в виде монотерапии не ассоциировалось со снижением риска развития внутричерепных кровотечений по сравнению с двухкомпонентной терапией (ОР 0,99 при 95% ДИ от 0,70 до 1,42). В противовес представленным выше данным в систематическом обзоре и мета-анализе K.S. Wong и соавт. были получены иные результаты при сравнении ранней двухкомпонентной ААТ и монотерапии у больных с некардиоэмболическим ИИ и ТИА в плане влияния на прогноз и в аспекте безопасности [51]. В анализ было включено 14 РКИ (9012 больных). Показано, что двухкомпонентная терапия клопидогрелом и АСК по сравнению с монотерапией АСК значительно снижала риск повторных инсультов (ОР 0,69 при 95% ДИ от 0,60 до 0,80; р<0,001) и комбинированной конечной точки, включающей инсульт, ТИА, ОКС и все случаи смерти (ОР 0,71 при 95% ДИ от 0,63 до 0,81; р<0,001. Увеличение риска больших кровотечений при использовании двухкомпонентной терапии было недостоверным по сравнению с монотерапией (ОР 1,35 при 95% ДИ от 0,70 до 2,59, р=0,37). Эти данные подтверждены в мета-анализе G. Gouya и соавт. [52] и других исследованиях [53]. Следовательно, полученные данные предопределяют необходимость внесения изменений в тактику назначения АТТ больным некардиоэмболическим ИИ и ТИА, которая представлена в последнем пересмотре Рекомендаций для клинической практики Американской ассоциации торакальных врачей [54]. Для профилактики повторных цереброваскулярных событий вместо АСК более оправдано использовать клопидогрел или его комбинацию с АСК.
Еще более дискуссионным остается вопрос применения двухкомпонентной ААТ у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) на фоне ОКС, получающих антикоагулянты [55]. Особенно трудно определить выбор между двухкомпонентной ААТ или монотерапией антиагрегантом у больных, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) при развитии ИМ, с целью предупреждения тромбоза стента на фоне ФП и необходимости получать антикоагулянты для профилактики кардиоэмболического инсульта [56]. Известно, что 5—7% больных, которым выполняется стентирование коронарных артерий, получают антикоагулянты как на фоне ФП, так и после имплантации клапанов, при наличии тромбов в левом желудочке или перенесенной ранее тромбоэмболии легочной артерии [56]. При назначении трехкомпонентной АТТ значительно увеличивается риск кровотечений и смерти [57]. По мнению многих экспертов, для достижения баланса между снижением риска развития инсульта, тромбоза стента, повторного ИМ и увеличением риска кровотечений выбор АТТ должен быть проведен в зависимости от индивидуального риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2VASC [56, 58]. Так, при риске 0—1 можно отказаться от антикоагулянтов при назначении двухкомпонентной ААТ (АСК и клопидогрел). У больных с умеренным и высоким риском по шкале CHA2DS2VASC необходимо назначение антикоагулянтной терапии дополнительно к антиагрегантам при ИМ, если выполнено стентирование. В этом случае рекомендуется использовать металлические стенты без лекарственного покрытия, предоставляющие возможность сократить длительность приема двухкомпонентной ААТ до 1 мес без увеличения риска развития тромбоза стента, инсульта и кровотечений, назначить ингибиторы протонной помпы. В дальнейшем можно перейти на двухкомпонентную антитромботическую терапию, включающую клопидогрел и антикоагулянт, длительностью до 1 года. Применение стентов с лекарственным покрытием может удлинить время применения трехкомпонентной антитромботической терапии до 6 мес и даже до 12 мес, что может привести к увеличению риска развития больших кровотечений.
В недавно завершившемся исследовании WOEST (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) показано отсутствие необходимости использовать АСК для двухкомпонентной ААТ у больных, принимающих антикоагулянты после ЧКВ [59]. В многоцентровое открытое РКИ были включены 573 больных, получающих пероральные антикоагулянты и подвергшихся стентированию коронарных артерий; больные были разделены на 2 группы: 1-я группа получала монотерапию клопидогрелом дополнительно к антикоагулянтам, во 2-й группе назначалась двухкомпонентная ААТ (АСК и клопидогрел) вместе с антикоагулянтом. Через год наблюдения выявлено, что на фоне монотерапии клопидогрелом и пероральным антикоагулянтом по сравнению с трехкомпонентной антитромботической терапией риск кровотечения был значительно ниже (ОР 0,36 при 95% ДИ от 0,26 до 0,50; p<0,0001) без увеличения частоты развития тромботических осложнений, что явилось весомым аргументом в выборе двухкомпонентной антитромботической терапии (клопидогрел и антикоагулянт) без применения АСК у больных ФП, которым требуется выполнение ЧКВ.
Одним из спорных аспектов назначения двухкомпонентной ААТ остается длительность ее применения у больных после установки коронарных стентов с лекарственным покрытием. В различных рекомендациях при использовании стентов с лекарственным покрытием предполагается назначение двухкомпонентной ААТ на период от 6 до 12 мес [60, 61], но есть данные о преимуществах менее длительного ее применения. Так, в исследовании OPTIMIZE (Optimized duration of clopidogrel therapy following treatment with the Endeavor zotarolimus-eluting stent in real-world clinical practic), в которое были включены 3126 больных ИБС, применение комбинации АСК (100—200 мг/сут) и клопидогрела (75 мг/сут) после имплантации стентов, покрытых зотаролимусом, в течение 3 мес по сравнению с 12-месячной терапией было сопоставимым по частоте развития ССО и церебральных осложнений без увеличения частоты тромбоза стента [62]. Прием АСК и клопидогрела более 12 мес (дополнительно 36 мес) после ЧКВ с установкой стентов с лекарственным покрытием у больных со стабильной формой ИБС по данным ряда исследователей не дает дополнительных преимуществ в плане снижения риска развития ишемических событий и профилактики тромбоза стента [63]. Тем не менее планируются новые РКИ, цель которых — определение оптимальной длительности двухкомпонентной ААТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием и зависимость ее от вида стента. В РКИ OPTIDUAL (OPTImal DUAL antiplatelet therapy) планируется оценить эффективность и безопасность одновременного приема АСК и клопидогрела в течение 12 и 48 мес после имплантации стентов с лекарственным покрытием у 1966 больных ИБС [64]. Все больные после имплантации стентов будут получать двухкомпонентную ААТ в течение 12±3 мес, затем пациенты без тяжелых кардио- и цереброваскулярных событий и кровотечений в течение этого периода будут рандомизированы на 2 группы для продолжения лечения в течение 36 мес: 1-я группа останется на двухкомпонентной ААТ (клопидогрел и АСК), 2-я группа перейдет на монотерапию АСК.
Преимущества и недостатки использования двухкомпонентной ААТ по сравнению с монотерапией после коронарного шунтирования (КШ) широко обсуждаются в последнее время. Так, в систематическом обзоре и мета-анализе S.V. Deo и соавт. показано, что эффективность и безопасность комбинированного лечения двумя антиагрегантами (клопидогрел и АСК) после КШ зависит от использования аппарата искусственного кровообращения во время операции [65]. Проведение хирургического вмешательства «off-pump» обеспечивало преобладание пользы от двухкомпонентной терапии антиагрегантами над риском кровотечений по сравнению с монотерапией. В субанализе РКИ ROOBY (the Randomized On and Off-Pump Bypass) не найдено преимуществ двухкомпонентной ААТ перед монотерапией после КШ в течение года [66].
Внедрение в клиническую практику транскатетерных имплантаций клапанов привели к необходимости оценки различных стратегий ААТ у больных данной категории [67].
Двухкомпонентная ААТ при транскатетерной имплантации аортального клапана в течение 3 мес рекомендуется согласно мнению экспертов (уровень доказательности 2C), однако ее оптимальный режим и длительность не определены. По данным E. Durand и соавт., при сравнении двух антиагрегационных стратегий: двухкомпонентной и монотерапии (клопидогрел или АСК) у больных, которым выполнялась транскатетерная имплантация аортального клапана, выявлено, что использование последней снижает риск угрожающих жизни и больших кровотечений без увеличения риска развития инсульта и ИМ [68]. Полученные в этом исследовании результаты необходимо подтвердить в РКИ.
Выбор тактики ААТ при ОКС. Необходимость применения двухкомпонентной ААТ при ОКС как с подъемом сегмента ST, так и без него доказана в многочисленных крупных РКИ и представлена во всех международных рекомендациях [69—72]. Тем не менее в клинической практике следование рекомендациям по применению двухкомпонентной ААТ при ОКС остается на уровне менее 50% [73]. Такая низкая приверженность врачей к назначению двух антиагрегантов при нестабильной стенокардии и ИМ, вероятно, может быть связана со значительным расхождением в выборе второго антиагреганта (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел) дополнительно к АСК в Рекомендациях Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца, особенно в части лечения больных ОКС без подъема сегмента ST [70, 72]. Это, с одной стороны, затрудняет принятие врачом решения о необходимости назначения комбинированной терапии больному, с другой стороны, снижает статус доверия рекомендациям, поскольку доказательная база по эффективности и безопасности антиагрегантов известна и доступна каждому эксперту [74]. В итоге страдают пациенты. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов декларируется приоритет прасугрела и тикагрелора перед клопидогрелом, который аргументируется лишь данными анализа в подгруппах! всего одного исследования! по каждому из «предпочтительных» препаратов — TRITON-TIMI38 (Trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in myocardial infarction 38) и PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) соответственно [75, 76]. Однако анализ безопасности прасугрела в исследовании TRITON-TIMI38 показал, что данный препарат по сравнению с клопидогрелом достоверно увеличивает риск больших кровотечений, не связанных с КШ (ОР 1,32 при 95% ДИ от 1,03 до 1,68; р=0,03), особенно в подгруппе больных, перенесших инсульт или ТИА (ОР 1,54 при 95%ДИ от 1,02 до 2,32; р=0,04) [77]. На основании этих данных Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration — FDA) 3 февраля 2009 г. рекомендовал внести в аннотацию препарата прасугрел противопоказание к его приему у больных с инсультом или ТИА в анамнезе. Более того, в исследование TRITON-TIMI38 согласно дизайну были включены больные, которым при ОКС выполнялось ЧКВ, что ограничивает возможность применения прасугрела у больных без реперфузии или при использовании тромболитической терапии [78]. Анализ использования прасугрела в зависимости от длительности его применения в комбинированной терапии у больных с ОКС показал, что преобладание пользы над риском препарат демонстрировал только при краткосрочной оценке, по мере увеличения длительности его приема соотношение менялось в неблагоприятную сторону [79].
В отношении антиагреганта тикагрелор, который изучался в исследовании PLATO по сравнению с клопидогрелом у больных ОКС, в отчете FDA выражена серьезная обеспокоенность по поводу надежности полученных результатов [80]. Медицинский обозреватель FDA указал, что среди больных, получавших тикагрелор, первичная документация которых мониторировалась представителями спонсора — фармацевтической компанией, производящей данный препарат, частота первичной конечной точки была достоверно ниже, чем среди у пациентов, сведения о которых контролировались другими контрактными исследовательскими организациями, не зависящими от спонсора (p=0,0004). Кроме того, значительное расхождение по частоте случаев смерти от всех причин в группе больных, получавших тикагрелор, как отмечено в документе, существует с территориями, в которых данный показатель контролировался до конца исследования представителями спонсора (p=0,006). При этом в тех регионах (США, Россия, Грузия), где конечные точки мониторировались независимыми от спонсора контрактными исследовательскими организациями, риск развития конечных точек при использовании тикагрелора был выше недостоверно, чем при приеме клопидогрела (OШ 1,21 при 95% ДИ от 0,91 до 1,59; p=0,2022). Более того, 46% всех событий первичной конечной точки в пользу тикагрелора было зарегистрировано всего в 2 странах — Польше и Венгрии. Как указано в документе FDA, в слепом исследовании PLATO было легко «расслепить» таблетки клопидогрел/клопидогрел (плацебо), что и было сделано, по крайней мере, у 452 больных до закрытия базы данных. Значительно чаще одни и те же признаки поражения сердца в группе больных, получавших клопидогрел, представлялись в первичном анализе как ИМ, а в группе пациентов, принимающих тикагрелор, — нет (p<0,0001). Достоверно больше в группе тикагрелора не было репортировано событий, связанных с госпитализацией, как первичных событий, по сравнению с группой клопидогрела (p=0,002). Сообщаемая исследователями частота развития ИМ в группе тикагрелора была незначительно ниже, чем в группе клопидогрела. Таким образом, выводы доклада FDA свидетельствуют о том, что имеются серьезные недостатки в отчете о результатах исследования PLATO, которые врачи не имеют возможности почерпнуть из основной публикации и сформировать собственное мнение об аргументированных показаниях и противопоказаниях к назначению препарата тикагрелор. Следовательно, и при пересмотре рекомендаций по ОКС эксперты должны также оценить информацию по тикагрелору в РКИ PLATO во всей ее полноте. Тем более что из основной публикации исследования PLATO известно о том, что частота больших кровотечений на фоне применения тикагрелора, не связанных с КШ, была выше, чем на фоне приема клопидогрела (р=0,03), наряду с такими побочными эффектами, как одышка и высокая частота вентрикулярных пауз на электрокардиограмме (ЭКГ) и при суточном мониторировании ЭКГ в первую неделю лечения без установления генеза их развития [81, 82].
В целях снижения риска кровотечений появились сведения о том, что при использовании тикагрелора доза АСК не может превышать 100 мг/сут [83]. Данные ангиографического субисследования РКИ PLATO также не подтвердили достоверных различий по эффективности тикагрелора и клопидогрела у больных с ОКС при оценке состояния коронарного кровотока и перфузии миокарда до и после выполнения ЧКВ в течение нескольких часов после начала применения антиагрегантов [84]. Полученные данные, соответственно, не подтверждают гипотезу о том, что более выраженное подавление агрегации тромбоцитов, которое декларируется при использовании тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, ассоциируется с улучшением коронарного кровотока по данным коронарографии до и после ЧКВ.
С учетом изложенных данных позиция в отношении использования клопидогрела, прасугрела и тикагрелора при ОКС в Рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца представляется более взвешенной и аргументированной. Ее суть заключается в отсутствии дополнительного преимущества одного антагониста рецепторов P2Y12 тромбоцитов перед другим [69, 70]. Более того, в рекомендациях отмечено, что прасугрел противопоказан больным, перенесшим ТИА или инсульт. Положения по ААТ в рекомендациях Европейского общества кардиологов в отношении превосходства прасугрела и тикагрелора перед клопидогрелом являются чрезмерно оптимистичными, не имеющими строгих научно обоснованных доказательств [70].
Выбор антагониста рецепторов P2Y12 тромбоцитов для комбинированной ААТ у больных с ОКС для России имеет свои национальные проблемы. С одной стороны, российские рекомендации по тактике ведения больных ИМ и выборе АТТ, в частности, датируются 2008—2009 г., в них не учитываются данные последних крупных РКИ, и, следовательно, не определен современный выбор второго антиагреганта к АСК [85]. С другой стороны, в России в условиях специализированного стационара ведение больных ИМ и нестабильной стенокардией должно осуществляться в соответствие с Федеральными медико-экономическими стандартами, в которые, к сожалению, не включены ни тикагрелор, ни прасугрел как антиагреганты, зарегистрированные в Российской Федерации и имеющие научное обоснование их применения при ОКС. Следовательно, в российских условиях выбор врача ограничен двумя антиагрегантами — АСК и клопидогрелом.
Во всех рекомендациях также отмечается, что выбор второго антиагреганта для двухкомпонентной терапии в первый год после ОКС зависит от выбранной тактики ведения больных. Наибольшее значение для прогноза и безопасности этот выбор имеет для больных ИМ с подъемом сегмента ST. В табл. 3 и 4 представлен выбор антагониста рецепторов P2Y12 тромбоцитов для двухкомпонентной АТТ у больных ИМ с подъемом сегмента ST согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца [69, 71].
Как видно из табл. 3 и 4, при выборе стратегии, связанной с проведением тромболитической терапии или без реперфузии, препаратом выбора для комбинации с АСК остается клопидогрел независимо от используемых рекомендаций.
Несмотря на доказанную пользу от двухкомпонентной ААТ в первый год лечения после ОКС, у 10—12% больных даже после применения инвазивной стратегии развивается повторный ИМ и сохраняется высокий риск смерти [86]. Поэтому в последние годы обсуждается вопрос о необходимости использования трехкомпонентной антитромботической терапии, включающей АСК, антагонист рецепторов P2Y12 тромбоцитов и новый пероральный антикоагулянт, при ведении больных с ОКС [87].
Имеются сведения о результатах ряда РКИ, в которых оценивались эффективность и безопасность различных новых пероральных антикоагулянтов в сочетании с АСК и клопидогрелом, таких как ESTEEM (Efficacy and safety of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with recent myocardial damage), RE-DEEM (Dose Finding Study for Dabigatran Etexilate in Patients with Acute Coronary Syndrome), ATLAS ACS TIMI-46 (Anti-Xa therapy to lower cardiovascular events in addition to standard therapy in subjects with acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 46), APPRAISE-1 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events-1), RUBY-1 (Study Evaluating Safety, Tolerability and Efficacy of YM150 in Subjects with Acute Coronary Syndromes), AXIOM-ACS (Safety evaluation of the factor Xa inhibitor TAK-442 in subjects with acute coronary syndromes), в которых исследовались соответственно прямые ингибиторы тромбина — ксимелогатран и дабигатран, селективные ингибиторы Xа фактора свертывания — ривароксабан, апиксабан, дарексабан, летаксабан [88—93].
Несмотря на то что ривароксабан после завершения исследования (ATLAS ACS-TIMI 51 одобрен в Европе для лечения ОКС в комбинации с АСК и клопидогрелом, данные одного из последних систематических обзоров и мета-анализов, в который было включено 7 РКИ II и III фазы, 26 731 больной с нестабильной стенокардией и ИМ с подъемом сегмента ST на исходной двухкомпонентной ААТ, показали, что добавление нового перорального антикоагулянта умеренно снижает риск тяжелых атеросклеротических событий (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,80 до 0,95), но более чем в 2 раза увеличивает риск кровотечений (ОР 2,34 при 95% ДИ от 2,06 до 2,66) при низкой гетерогенности между включенными в анализ исследованиями [94]. Аналогичные данные получены, при оценке данных только РКИ III фазы.
Одним из аргументов высокой частоты кровотечений на фоне применения трехкомпонентной антитромботической терапии при ОКС по данным ряда анализов стало выявление ее дозозависимого эффекта от применяемого нового перорального антикоагулянта [95]. Однако мета-анализ K. Obonska и соавт., в котором оценивались эффективность и безопасность низких доз селективных ингибиторов Xa фактора у больных с ОКС дополнительно к двухкомпонентной антитромботической терапии при включении в анализ 5 РКИ и 25 643 больных, продемонстрировал, что трехкомпонентная антитромботическая терапия не влияла на риск смертельных исходов по сравнению с применением двух антиагрегантов (ОР 0,97 при 95% ДИ от 0,72 до 1,31; p=0,86), обеспечивала только снижение частоты развития повторных ИМ (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,76 до 0,98; p=0,02) [96]. Но даже низкие дозы новых пероральных антикоагулянтов в комбинации с АСК и клопидогрелом ассоциировались с увеличением риска развития больших кровотечений более чем в 3 раза (ОР 3,24 при 95% ДИ от 2,29 до 4,59; p<0,001), в том числе наиболее опасных — внутричерепных.
Следует отметить, что комбинация таких антиагрегантов, как тикагрелор и прасугрел, с новыми пероральными антикоагулянтами при ОКС не изучалась. Следовательно, необходимость применения трехкомпонентной антитромботической терапии у больных нестабильной стенокардией и ИМ требует дальнейшего изучения.
«Новые» антиагреганты. В настоящее время в клинических исследованиях наиболее активно изучаются 3 группы новых антиагрегантов при острых и стабильных состояниях: антагонисты рецепторов P2Y12 тромбоцитов, как пероральные (тикагрелор), так и парентеральные (кангрелор, елиногрел); антагонисты рецепторов тромбоксана (терутробан, пикотамид); антагонисты рецепторов тромбина, активируемых протеазами (ворапаксар, атораксар) [97].
Ряд клинических исследований представили противоречивые данные о влиянии на прогноз при ОКС парентерального антиагреганта, ингибитора рецепторов P2Y12 тромбоцитов, кангрелора. В анализе РКИ CHAMPION PLATFORM (Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition) использование кангрелора во время ЧКВ по сравнению с плацебо не снижало частоту первичной конечной точки, включающей смертельные исходы, ИМ и потребность в экстренной реваскуляризации, но обеспечивало профилактику тромбоза стента [98]. Второе РКИ CHAMPION PHOENIX (Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition) показало, что применение кангрелора по сравнениею с клопидогрелом у больных с ОКС, подвергшихся ЧКВ, значительно снижало частоту развития ишемических событий, включая тромбоз стента, без достоверного увеличения риска тяжелых кровотечений [99].
Елиногрел — антагонист рецепторов P2Y12 тромбоцитов — исследуется как в пероральной, так и внутривенной форме. У 70 больных ИМ с подъемом сегмента ST внутривенное введение препарата в различных дозировках до выполнения ЧКВ в исследовании ERASE MI (Early Rapid Reversal of Platelet Thrombosis with Intravenous Elinogrel before PCI to Optimize Acute MI) показало сопоставимый с плацебо риск развития больших кровотечений [100]. У 652 больных со стабильной ИБС при выполнении стентирования коронарных артерий внутривенное введение елиногрела с последующим переходом на пероральную форму по сравнению с клопидогрелом в исследовании INNOVATE-PCI (Intravenous and Oral Administration of Elinogrel vs Clopidogrel to Evaluate Tolerability and Efficacy in Nonurgent PCI) было сопоставимо по эффективности с препаратом сравнения [101]. Как и при использовании тикагрелора, на фоне елиногрела часто наблюдались одышка и нарушение функций печени.
Терутробан — антагонист рецепторов тромбоксана А2 тромбоцитов — изучался у больных ИБС, атеросклерозом периферических артерий [102]. У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, по сравнению с АСК препарат проявил одинаковое влияние на первичную конечную точку — фатальные и нефатальные ИИ или ИМ или сосудистая смерть (ОР 1,02 при 95% ДИ от 0,94 до 1,12) при небольшом, но более выраженном риске развития малых кровотечений (ОР 1,11 при 95% ДИ от 1,02 до 1,12) [103].
Препарат пикотамид ингибирует не только рецепторы тромбоксана А2, но и тромбоксансинтетазу. У 2304 больных с периферическим атеросклерозом артерий нижних конечностей применение пикотамида по сравнению с плацебо привело к снижению риска развития всех ССО на 22,8%, но только при определенном варианте статистического анализа, без увеличения риска кровотечений [104]. Причем у больных с сахарным диабетом 2-го типа снижение риска развития осложнений было более выражено и составило 45,2%. Полученные данные инициировали проведение РКИ, в котором изучался пикотамид у 1209 больных периферическим атеросклерозом и сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с АСК в течение 2 лет [105]. Исследуемый препарат продемонстрировал достоверное снижение общей смертности на 45% (ОР 0,55 при 95% ДИ от 0,31 до 0,98), а также риска развития ССО без увеличения риска кровотечений. Обнадеживающие результаты проведенных исследований представляют пикотамид как один из наиболее перспективных «новых» антиагрегантов.
Ворапаксар — один из наиболее исследуемых антагонистов рецепторов тромбина, активируемых протеазами. Как у больных с ОКС в РКИ TRA-CER (Thrombin Receptor Antagonists for Clinical Event Reduction), так и у пациентов с различными проявлениями атеросклероза в стабильном состоянии в РКИ TRA 2°P-TIMI 50 (Trial to Assess the Effects of SCH 530348 in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients With Atherosclerosis) ворапаксар при разнонаправленном влиянии на прогноз значительно увеличивал риск кровотечений, включая внутричерепные [106]. Только в одной подгруппе больных с ОКС без подъема сегмента ST, которым выполнялось КШ, ворапаксар снижал частоту развития ишемических событий без увеличения риска больших кровотечений, связанных с хирургическим вмешательством [107].
Одним из аргументов необходимости разработки и внедрения в клиническую практику новых антиагрегантов стала проблема развития резистентности к АСК и клопидогрелу [108—110]. В ряде исследований развитие резистентности к клопидогрелу связывают с полиморфизмом генов цитохрома CYP2C19, который участвует в метаболизме данного препарата и, соответственно, может влиять на его активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов [111, 112]. Однако клиническое значение такого полиморфизма генов оспаривается. Так, в мета-анализе T. Bauer и соавт. при оценке 15 генетических исследований не найдено существенного или последовательного влияния полиморфизма генов цитохрома CYP2C19 на клиническую эффективность клопидогрела [113]. Полученные в мета-анализе данные не поддерживают необходимость использования индивидуализированных схем АТТ, руководствуясь генотипом CYP2C19. В 2011 г. FDA (США) рекомендовало рассматривать возможность генотипирование CYP2C19 до назначения клопидогрела с целью выявления больных, у которых потенциально можно ожидать снижение или отсутствие эффекта от данного препарата, но Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца утверждают, что клинических доказательств недостаточно для поддержки тестирования генотипов CYP2C19 [114]. В мета-анализе M.V. Holmes и соавт. не найдено взаимосвязи между определенным генотипом CYP2C19 и частотой развития ССО при приеме клопидогрела, хотя выраженность его антиагрегационного эффекта менялась достоверно [115]. Результаты мета-анализа M. Zabalza и соавт. также ставят под сомнение актуальность полиморфизма аллелей генов CYP2C19 в прогнозировании основных ССО, кроме тромбоза стента, у больных ИБС, получавших клопидогрел [116].
