Участие гомогентизиновой кислоты и ее дериватов в развитии артроза крупных суставов, аортального стеноза, дисметаболической нефропатии, а также связанных с ними последствий у больных алкаптонурией не вызывает сомнений. Еще в 1584 г. Scribonius описал клинический случай охроноза у мальчика, тем самым открыв новое направление по изучению проблемы алкаптонурии [1].
Алкаптонурия — врожденное нарушение метаболизма аминокислот фенилаланина и тирозина, обусловленное мутацией в гене 1,2-диоксигеназы гомогентизиновой кислоты, приводящей к ее накоплению в организме и развитию клинических проявлений заболевания в виде наиболее характерной триады симптомов: потемнение мочи, охроноз и артрит. В почках и печени больных алкаптонурией снижена активность гомогентизиназы, размыкающей фенольное кольцо гомогентизиновой кислоты с образованием малеилацетоуксусной кислоты, в результате чего гомогентизиновая кислота накапливается в клетках и биологических жидкостях. Сама кислота и ее окисленный полимер связываются с коллагеном и вызывают серое или иссиня-черное окрашивание тканей [2]. Алкаптонурия — это первая болезнь человека, для которой доказан аутосомно-рецессивный тип наследования [3]. Рассматриваемое заболевание в популяции представляет большую редкость, поэтому, каждый случай имеет существенное значение. По данным разных авторов, распространенность алкаптонурии варьирует от 1:250 000 до 1:1 000 000 [2—4]. Наиболее высокая заболеваемость алкаптонурией (1:19 000 новорожденных) отмечена в Словакии [5], что, вероятно, обусловлено генетическими особенностями популяции. Основными инвалидизирующими проявлениями алкаптонурии служат аортальный стеноз [7—14], поражение позвоночника, крупных суставов [14, 15] и нефрокальциноз [6, 14—17].
Охроноз представляет собой бурую или похожую на чернила пигментацию кожи, слизистых оболочек, склер, связок, сухожилий, хрящей, структур клапанного аппарата сердца. Несмотря на то что патогенез алкаптонурии предполагает накопление гомогентизиновой кислоты в структурах аортального клапана, в существующих отечественных классификациях причин стенозов устья аорты данное заболевание не фигурирует. Вместе с тем в немногочисленной литературе, посвященной собственно проблеме алкаптонурии, аортальный стеноз рассматривается в качестве наиболее частых ее проявлений. Ниже приводим описание клинического случая пациентки, страдающей этим грозным заболеванием.
Под нашим наблюдением находилась пациентка М., 1944 г. рождения (65 лет), пенсионерка (в прошлом инженер), поступившая на обследование в 1-ю клинику терапии усовершенствования врачей ВМА 19.02.09 с жалобами на периодически возникающие как при незначительной физической активности, так и в покое боли за грудиной жгучего, давящего характера, без иррадиации, купируемые нитросорбидом или проходящие самостоятельно; выраженные боли и ограничение подвижности в левом тазобедренном, обоих коленных суставах, частые позывы на мочеиспускание, отеки нижних конечностей, периодическую сухость во рту, потемнение мочи при длительном ее стоянии на открытом воздухе. Со слов пациентки, схожих симптомов у кровных родственников не наблюдалось.
Из анамнеза известно, что до 40-летнего возраста чувствовала себя здоровым человеком. Имевшиеся с детства участки потемнения кожи в подмышечных областях, пигментные пятна на склерах воспринимала как индивидуальную особенность, а периодическому появлению бурого цвета мочи существенного значения не придавала. В возрасте 40 лет стала беспокоить преходящая сухость во рту. В связи с этим была обследована в амбулаторном порядке с верификацией диагноза сахарного диабета. Дальнейшая динамика течения заболевания оказалась характерной для сахарного диабета 2-го типа. На протяжении 15 лет лечение этого заболевания осуществлялось при помощи препаратов сульфонилмочевины, а с возраста 56 лет и по настоящий период пациентка находилась на достаточно эффективной инсулинотерапии.
В возрасте 50 лет пациентку стали беспокоить боли в тазобедренных и коленных суставах. В 1998 г. в связи с сохраняющимися явлениями артропатии, уже дополненными некоторым ограничением подвижности в указанных суставах, находилась на стационарном обследовании в клинике военной травматологии и ортопедии ВМА. При выполнении артроскопии левого коленного сустава было обращено внимание на пигментное окрашивание его хрящевых структур. В соответствии с анамнестическими указаниями на преходящее потемнение цвета мочи и наличием пигментации в подмышечных областях был установлен диагноз деформирующего артроза тазобедренных и коленных суставов алкаптонурического генеза. В дальнейшем по рекомендации ортопеда принимала хондропротекторы и периодически нестероидные противовоспалительные средства. К моменту текущей госпитализации в возрасте 65 лет у пациентки сформировалась контрактура тазобедренных и коленных суставов. Запланированное хирургическое лечение опорнодвигательного аппарата было отложено на период обследования в терапевтическом стационаре для оценки состояния сердечнососудистой и эндокринной систем.
В возрасте 54 лет при ультразвуковом исследовании, со слов больной, была обнаружена большая киста левой почки, в связи с чем тогда же успешно выполнена левосторонняя нефрэктомия. В возрасте 55 лет в амбулаторном порядке было выявлено умеренное повышение артериального давления (АД) с максимальным уровнем 170/90 мм рт.ст. при так называемом рабочем АД 130—140/80—90 мм рт.ст.
В 2005 г. (в возрасте 60 лет) впервые обратила внимание на дискомфорт в области сердца при ходьбе по квартире. В дальнейшем болевой синдром в области сердца приобрел отчетливый характер стенокардии напряжения. Важно отметить, что, несмотря на прогрессивное снижение переносимой нагрузки, и, соответственно, физической активности, кардиальные проявления нарастали и постепенно стали доминировать в клинической картине. К моменту настоящей госпитализации болевой синдром в области сердца возникал неоднократно на протяжении суток как при незначительной физической активности, так и в покое. Продолжительность каждого эпизода стенокардии достигала нескольких минут, без иррадиации загрудинной боли, при этом приступы разрешались спонтанно или на фоне сублингвального применения нитросорбида. Синкопальных состояний в клинической картине нет.
На момент госпитализации пациентки в 1-ю клинику терапии усовершенствования врачей было обращено внимание на следующие особенности объективного статуса.
Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. На склерах наблюдаются участки коричневой пигментации. Кожа бледная, в области подмышечных впадин отмечается гиперпигментация; на внутренней поверхности ушных раковин обращают внимание участки характерной синюшности, незначительный акроцианоз губ. Больная избыточного питания, индекс массы тела 44,2 кг/м2. Периферические отеки до уровня нижней трети обеих голеней. Голени и стопы холодные на ощупь с обеднением волосяного покрова и снижением тактильной чувствительности. Пульсация на сосудах нижних конечностей незначительно снижена. Оба коленных сустава деформированы. Подвижность коленных и тазобедренных суставов резко ограничена, поэтому пациентка передвигается на костылях либо на сидячей каталке.
Пульс 66 в минуту, одинаковый на обеих руках, ритмичный, малый и медленный (pulsus parvus et tardus). АД 140/80 мм рт. ст. При пальпации области сердца выявлены систолическое дрожание на выдохе во втором межреберье справа от грудины, усиленный верхушечный толчок в шестом межреберье на 2 см кнаружи от левой срединноключичной линии. При перкуссии отмечены смещение левой границы сердечной тупости, расширение границ сосудистого пучка. При аускультации тоны сердца приглушены по экстракардиальным причинам (ожирение). Во втором межреберье справа от грудины и в точке Боткина выслушивается грубый систолический ромбовидный шум изгнания с иррадиацией на сонные артерии, в надключичную и ретростернальную область, а также вниз к верхушке сердца. В левой подмышечной области отмечен проводной нежный убывающий (очевидно, из точки выслушивания митрального клапана) шум. Частота дыхания в покое 17 в минуту. Дыхание везикулярное; в нижних отделах обоих легких выслушиваются немногочисленные влажные незвучные мелкопузырчатые хрипы. Живот увеличен в размерах из-за кожно-жировой клетчатки, мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Щитовидная железа не увеличена.
Приводим результаты основных лабораторных и инструментальных методов исследований. Общеклинический анализ крови от 20.02.09: Hb 128 г/л, эр. 4,2х1012/л, СОЭ 21 мм/ч, л. 9,8х109/л; общеклинический анализ мочи от 25.02.09: моча прозрачная, светлокоричневая, относительная плотность 1,010, рН 5,5, белок 0,033 г/л, л. 20—21 в п/зр, бактерии — флора смешанная, обильная. Была выполнена лабораторная проба, направленная на подтверждение алкаптонурии — добавление 5 капель 10% раствора NaOH в образец мочи, привело к характерному окрашиванию ее в темно-коричневый цвет. Длительное стояние емкости с мочой на открытом воздухе при комнатной температуре способствовало ее потемнению. Проба по Зимницкому от 24.02.09: относительная плотность мочи удовлетворительная — от 1,009 до 1,026, отмечена никтурия.
В биохимическом анализе крови от 20.02.09 обращали внимание несколько повышенные уровни глюкозы (7,9 ммоль/л), холестерина (6,53 ммоль/л), мочевины (9,3 ммоль/л), щелочной фосфатазы (108,1 ед./л). Уровень креатинина крови соответствовал норме (72,6 мкмоль/л), хотя скорость клубочковой фильтрации, полученная расчетным способом по формуле MDRD, оказалась несколько сниженной с учетом левосторонней нефрэктомии в анамнезе — 63 мл/мин. В динамике наблюдения уровень глюкозы в капиллярной крови натощак колебался в диапазоне 7,5—9,5 ммоль/л.
При анализе электрокардиограммы от 19.02.09 установлено, что продолжительность зубцов и интервалов нормальная — P 0,08 c, PQ 0,16 c, QRS 0,08 c, QT 0,34 с. Частота сердечных сокращений 68 уд/мин. Нормальное положение электрической оси сердца (<α+50°). Рубцовых и ишемических изменений не выявлено. Отмечены признаки увеличения левого предсердия. Количественных и реполяризационных признаков гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка не обнаружено.
Наиболее важным из неинвазивных исследований оказалась эхокардиография (24.02.09), которая позволила установить признаки критического аортального стеноза (раскрытие створок аортального клапана значимо уменьшено — 4,4 мм, градиент на уровне выходного тракта ЛЖ резко увеличен — 174 мм рт. ст.). Кроме того, было отмечено увеличение размеров левого предсердия (в частности, переднезадний его размер 45 мм), наличие признаков симметричной концентрической гипертрофии ЛЖ (толщина задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки в диастолу — по 13 мм), нарушение диастолической функции ЛЖ по псевдонормальному типу (соотношение Ve/Va=1,6/1,2), наличие фиброзных изменений межжелудочковой перегородки, уплотнения стенок аорты, кальцинированных створок аортального и митрального клапанов с развитием недостаточности III степени последнего. Фракция выброса ЛЖ в норме (57%), правые предсердие и желудочек нормальных размеров. Давление в легочной артерии повышено — 50 мм рт.ст.
Ультразвуковое исследование единственной правой почки от 24.02.09 показало ее нормальные размеры (117,4x50,2 мм), отсутствие существенных изменений чашечно-лоханочной системы. При рентгенографии органов грудной клетки от 25.02.09: легкие без патологических изменений, ЛЖ значительно гипертрофирован, дуга аорты уплотнена, развернута. Рентгенография тазобедренных суставов: картина деформирующего артроза, начальная стадия асептического некроза головки бедренной кости слева. Офтальмоскопически — картина непролиферативной диабетической ретинопатии.
В связи с наличием абсолютных показаний к хирургическому лечению аортального порока 26.02.09 пациентка была переведена в 1-ю клинику хирургии усовершенствования врачей ВМА. При коронарографии поражение коронарного русла не выявлено. 02.03.09 выполнено протезирование аортального клапана бескаркасным биологическим протезом в условиях искусственного кровообращения и кровяной кардиоплегии. В ходе операции обращено внимание на то, что удаленный существенно деформированный и кальцинированный аортальный клапан имеет необычно бурую окраску. При гистологическом исследовании интраоперационного материала в полулунных заслонках аортального клапана обнаружены фиброз, небольшая лимфоидная очаговая инфильтрация, отложение крупных глыбок фиолетово-розовых масс, обусловленных накоплением гомогентизиновой кислоты.
Послеоперационный период протекал тяжело, осложнился развитием длительного пароксизма фибрилляции предсердий, усугублением явлений почечной недостаточности, что обусловливало необходимость 5 сеансов гемодиализа и назначения высоких доз петлевых диуретиков. В течение месяца явления дисфункции почек практически полностью регрессировали. На фоне адекватной инсулинотерапии показатели углеводного обмена находились в удовлетворительном состоянии. Применение амиодарона — антиаритмического препарата III класса в целях профилактики рецидива фибрилляции предсердий оказалось достаточно эффективным, однако повлекло за собой увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ (QT корригированный равен 630 мс) и появление полиморфной желудочковой экстрасистолии (рисунок). К числу факторов риска реализации проаритмогенных эффектов амиодарона у нашей пациентки следует отнести исходный неблагоприятный фон в виде органического поражения сердца, а также развившуюся острую почечную недостаточность единственной почки. На фоне отмены амиодарона, назначения препаратов магния и разрешения явлений острой почечной недостаточности продолжительность интервала QT постепенно нормализовалась и желудочковые аритмии регрессировали. Другим существенным обстоятельством, замедлившим реабилитацию пациентки после операции, оказался тяжелый алкаптонурический артроз тазобедренных и коленных суставов, что является характерным для этих больных осложнением [18]. Следствием длительной вынужденной ограниченности в расширении двигательного режима явилось образование пролежней ягодичной области слева и справа, нижней трети левого предплечья, пяточной области слева, что потребовало активного местного лечения, физической реабилитации, лечебной физкультуры.
Рисунок. ЭКГ пациентки М. от 03.04.2009 г., на которой отчетливо прослеживаются признаки замедления электрической систолы желудочков (продолжительность корригированного интервала QT 630 мс) и частая правожелудочковая экстрасистолия.
В результате клинико-лабораторного, инструментального обследования установлен диагноз: алкаптонурия с системными проявлениями в виде поражения сердца, опорно-двигательного аппарата, почек. Критический аортальный стеноз, синдром стенокардии напряжения III функционального класса. Операция протезирования аортального клапана бескаркасным биологическим протезом в условиях искусственного кровообращения и кровяной кардиоплегии (02.03.2009 г.). Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Частая желудочковая экстрасистолия. Синдром приобретенного удлиненного интервала QT. Гипертоническая болезнь II стадии (прогностический риск высокий). Хроническая сердечная недостаточность II А стадии. Двусторонний коксартроз III—IV степени с выраженным болевым синдромом, двусторонний гонартроз III степени с болевым синдромом. Комбинированная контрактура тазобедренных и коленных суставов. Функциональная недостаточность суставов IV степени. Сахарный диабет 2-го типа с абсолютной инсулиновой недостаточностью, субкомпенсированный. Непролиферативная диабетическая ретинопатия. Дистальная симметричная сенсорная диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Ожирение III степени, андроидная форма. Хроническая болезнь единственной правой почки II стадии, смешанного генеза (диабетического, гипертензивного, дисметаболического). Операция левосторонней нефрэктомии по поводу кисты почки (2000 г.). Острая почечная недостаточность послеоперационного периода (март 2009 г.). Пролежни ягодичной области слева и справа, нижней трети левого предплечья, пяточной области слева.
26.04.2009 г. пациентка была выписана домой в удовлетворительном состоянии с перспективой подготовки для хирургического лечения суставов. В числе рекомендованных лекарственных препаратов: инсулин (протафан и новорапид), ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), антагонист кальция (амлодипин), β-адреноблокатор (метопролол сукцинат в малых дозах), антикоагулянт (варфарин).
Данный клинический случай показателен с точки зрения трудности курации больных с алкаптонурией. Важно подчеркнуть, что впервые диагноз алкаптонурии был установлен у больной в возрасте 54 лет, когда развились серьезные проявления поражения опорно-двигательного аппарата. Низкая информированность врачей о сути данного заболевания не позволила осуществить раннюю доклиническую диагностику патологии клапанного аппарата сердца, ассоциированной с алкаптонурией. К моменту поступления пациентки в нашу клинику (в возрасте 65 лет) наблюдался ряд заболеваний, обусловленных как собственно типичным развитием алкаптонурии, так и других, не связанных с основной патологией, но отягчающих ее течение (сахарный диабет, хроническая болезнь единственной почки). У нашей пациентки имелись такие типичные клинические проявления алкаптонурии, как охроноз, коксартроз и гонартроз, аортальный стеноз. В числе сопутствующей патологии, влияющей на общий прогноз, следует отметить гипертоническую болезнь, сахарный диабет 2-го типа с абсолютной инсулиновой недостаточностью, андроидное ожирение III степени. Особого внимания заслуживает левосторонняя нефрэктомия с развитием хронической болезни единственной правой почки смешанного генеза (диабетического, гипертензивного, и, по-видимому, алкаптонурического). Наблюдавшееся острое ухудшение функции единственной правой почки в послеоперационном периоде было прогнозируемо ввиду сочетания таких факторов риска, как операция на открытом остановленном сердце в условиях искусственного кровообращения и кровяной кардиоплегии, длительный анамнез сахарного диабета, гипертонической болезни, а также применение массивной антибактериальной и противовоспалительной терапии. Развитие острой почечной недостаточности в послеоперационном периоде должно стать поводом для тщательного динамического наблюдения за состоянием функции единственной правой почки и, в случае необходимости принятия своевременного решения о терапии, замещающей функцию почек.
Несмотря на сочетание большого количества тяжелых заболеваний, протекающих на фоне врожденной патологии, наша пациентка прожила 65 лет и перенесла операцию протезирования аортального клапана. Это свидетельствует о том, что продолжительность жизни больных алкаптонурией может соответствовать общепопуляционной даже при наличии целого ряда сопутствующих заболеваний, развивающихся на пятой-шестой декадах жизни. Принимая во внимание аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии, кровным родственникам пациентки мы рекомендовали генетическое обследование.
