Результаты крупных эпидемиологических исследований, нашедшие отражение в современных рекомендациях авторитетных европейских, североамериканских и отечественных экспертов [1–4], свидетельствуют о том, что фибрилляция предсердий (ФП) в 5 раз увеличивает риск развития инсульта и в 2 раза — смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим антитромботическая терапия (АТТ) в первую очередь АК у лиц с высоким риском развития инсульта признана единственной стратегией, влияющей на прогноз у лиц с данной аритмией.
В течение нескольких десятков лет «золотым стандартом» антикоагулянтной терапии, а по сути, единственным АК, применявшимся с этой целью при ФП, являлся варфарин. Однако в реальной клинической практике частота назначения варфарина и эффективного управления его антикоагулянтным действием оказались далекими от идеальных. По данным многочисленных зарубежных авторов, частота назначения антагонистов витамина К при ФП составляет от 21 до 67% (в среднем около 50%), и только в половине этих случаев удается эффективно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в течение года [5–10]. Кроме того, 50% пациентов, принимающих варфарин, отказываются от его приема по тем или иным причинам в течение года от начала терапии. В Российской Федерации данные о частоте назначения АК единичны, однако еще более драматичны. Результаты проверки более 250 амбулаторных карт, проведенной в 4 поликлиниках Рязани, показали, что только 4,4% больным ФП рекомендуется прием АК [11].
Появившиеся недавно на фармацевтическом рынке новые оральные АК (НОАК) продемонстрировали ряд преимуществ перед варфарином у пациентов с ФП в крупных многоцентровых исследованиях RE-LY (дабигатран) [12], ROCKET-AF (ривароксабан) [13] и ARISTOTLE (апиксабан) [14]. Эти данные позволили экспертам наиболее авторитетных европейских [1, 2] и отечественных [3] кардиологических сообществ рекомендовать НОАК как более предпочтительные (по сравнению с варфарином) для профилактики инсульта и системной эмболии у больных ФП. Вместе с тем частота их назначения при ФП в Европе остается крайне низкой — 0–5,2% [9, 15–17]. Целью настоящего исследования стало изучение осведомленности и мнения врачей о различных аспектах АТТ при ФП.
Материал и методы
Проведено анонимное анкетирование 382 врачей 3 регионов РФ: Москвы (44% участников опроса), Краснодара и Краснодарского края (28% участников опроса) и Брянска и Брянской области (28% участников опроса). Анкетирование проводилось среди терапевтов (n=222, или 58%) и кардиологов (n=166, или 42%). Почти 3/4 опрошенных врачей оказались работниками поликлинического звена и 27% — стационаров. Разработанная анкета включала 10 вопросов, касающихся различных аспектов применения АТТ при ФП, несколько предлагаемых вариантов ответов на них и свободное место для собственного ответа. Опрос проводился в период с 01.11.12 по 01.04.13, когда помимо варфарина только для двух НОАК — дабигатрана и ривароксабана — в РФ было зарегистрировано показание «профилактика инсульта и системных эмболий у больных с ФП». К этому времени в нашей стране уже более двух лет были доступны европейские рекомендации по ФП и более года — отечественные, четко отражающие все аспекты применения АТТ при ФП.
Статистический анализ данных проводили по результатам определения частоты выбора того или иного варианта ответа для всей выборки респондентов без детализации.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования и их обсуждение нам представляется наиболее рациональным продемонстрировать в виде предлагаемых вопросов и полученных ответов на них с собственными комментариями.
Вопрос 1. «Используете ли Вы у больных ФП для стратификации риска развития инсульта шкалу риска CHA2DS2-VASc?»
Варианты ответов на этот вопрос представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, 30% респондентов признались, что никогда не используют шкалу для стратификации риска развития инсульта и системных эмболий. Приблизительно такое же число врачей указали, что часто используют эту шкалу (более чем в 50% случаев).
Еще 21% опрошенных отметили, что всегда стратифицируют риск развития инсульта и эмболий и практически столько же (20%), что делают это реже, чем в половине случаев.
Сходные данные получены К.В. Протасовым и О.В. Федоришиной (2013), опросивших 240 врачей и выявивших, что только 39,2% из них оценивают риск развития инсульта при ФП с помощью шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc [18]. Каждый четвертый респондент признался, что не проводит стратификации риска развития инсульта, а 37% опрошенных указали, что делают это не всегда. В ходе анкетирования 711 австралийских врачей G.M. Peterson и соавт. (2002) установили, что врачи общей практики лучше, чем кардиологи, оценивают риск развития инсульта у больных ФП. Только 50% врачей правильно определили высокий риск развития инсульта при отсутствии перенесенного в анамнезе нарушения мозгового кровообращения (но наличии других факторов риска).
Очевидно, что частота указаний в анкете на использование шкал и частота их реального наличия в медицинской документации не всегда совпадают. Однако даже при этом обращает на себя внимание то, что только 1 из 5 опрошенных врачей указал, что всегда стратифицирует риск развития инсульта и системных эмболий у больных ФП.
Нам представилось интересным проанализировать возможные причины редкого использования шкалы CHA2DS2-VASc, для чего лицам, выбравшим варианты ответов «редко» или «никогда», было предложено ответить на вопрос 2.
Вопрос 2. Если Вы используете шкалу CHA2DS2-VASc редко или не используете вообще, пожалуйста, укажите одну или несколько из следующих причин (табл. 2).
Из 191 анкеты, где было указано о редком использовании (неиспользовании) шкалы, 5 не были приняты для анализа из-за отсутствия детализации причин.
Наибольшее число респондентов (n=76, или 41%) указали, что они ничего не слышали о шкале. Если к этому добавить практически идентичный вариант ответа об отсутствии этой шкалы в литературе (n=29, или 15%), то становится очевидным, что большинство опрошенных просто ничего не знали о существовании CHA2DS2-VASc. Вряд ли можно согласиться с утверждением, что данная шкала громоздкая и занимает много времени, как ответили 23% респондентов. И определенно нельзя согласиться с мнением 17% опрошенных, указавших, что результат заполнения CHA2DS2-VASc не повлияет на лечение, как и с 4% врачей, отметивших ее низкую прогностическую значимость. Алгоритмы назначения и выбора конкретного антитромботического препарата (АТП) строятся на результате стратификации риска развития инсульта и системной эмболии по шкале CHA2DS2-VASc, доказавшей свою высокую прогностическую значимость, о чем четко прописано в современных европейских и российских рекомендациях [1—3].
Вместе с тем многочисленные работы, проведенные в последние годы, свидетельствуют о том, что во многих случаях, когда шкалы CHADS2 или CHA2DS2-VASc все же использовались, в конечном итоге тактика АТТ была выбрана неверно. Приблизительно 35% больным ФП из группы высокого риска назначалась ацетилсалициловая кислота (АСК), а не АК [10, 19—21]. И, наоборот, около 50% пациентов с ФП из группы низкого риска необоснованно получали АК [22].
Вопрос 3. Используете ли Вы у больных ФП для стратификации риска кровотечений шкалу HAS-BLED?
Результаты опроса относительно применения шкалы HAS-BLED оказались близкими к таковым относительно CHA2DS2-VASc (табл. 3). Наиболее частым ответом оказался «никогда» — 34%, еще 21% ответили, что применяли данную шкалу редко, т.е. менее чем в половине случаев. Почти каждый четвертый респондент ответил, что пользовал HAS-BLED часто, а каждый пятый опрошенный — всегда оценивал риск кровотечения у больных ФП.
В доступной литературе нам не встретилось данных относительно частоты использования шкалы HAS-BLED как по результатам анкетирования, так и в ходе анализа медицинской документации. Наш опрос показал, что только 1 из 5 врачей определял риск кровотечения в каждом случае ФП. А между тем современные рекомендации по ФП предписывают клиницистам необходимость стратификации риска кровотечений по шкале HAS-BLED во всех случаях, когда общая оценка по шкале CHA2DS2-VASc превышает 1 балл [1–3].
Вопрос 4. Если Вы используете шкалу HAS-BLED редко или не используете вообще, пожалуйста, укажите одну или несколько из следующих причин.
По аналогии со шкалой CHA2DS2-VASc мы также проанализировали причины редкого использования или неиспользования врачами шкалы HAS-BLED (табл. 4).
Анализу были подвергнуты 197 анкет, 11 оставшихся отклонены из-за пропусков; 48% респондентов указали, что «пока ничего не слышали о данной шкале».
Еще 13% ответили, что не смогли найти данных о HAS-BLED в доступной литературе. Почти каждый пятый (18%) участник опроса отметил громоздкость шкалы как причину ее нечастого использования, что, с нашей точки зрения, не соответствует действительности. Еще 16% респондентов посчитали, что результат заполнения данной шкалы не повлияет на лечение, а 5% — что шкала не обладает никакой прогностической значимостью. Безусловно, с этим мнением никак нельзя согласиться. Стратификация риска кровотечений, причем с использованием наиболее предпочтительной для этой цели шкалы HAS-BLED, а не других — важный и необходимый шаг обеспечения безопасности в каждом случае, когда принимается решение о назначении АТТ. Определение высокого риска кровотечений, что соответствует 3 баллам и более по данной шкале, требует от лечащего врача проведения ряда действий, направленных на уменьшение этого риска. Таким образом, причины редкого использования или неиспользования шкалы HAS-BLED оказались схожими с таковыми для шкалы CHA2DS2-VASc, хотя еще более «впечатляющими». Более 60% участников опроса не знали о HAS-BLED, и еще 20% имели неверное представление о прогностической значимости и ее важности для выбора тактики лечения.
Вопрос 5. При какой форме ФП Вы применяете АТП для профилактики инсульта и системной эмболии?
Правильно ответили на этот вопрос, указав любую форму мерцательной аритмии, 84% опрошенных врачей. Вместе с тем 8% респондентов посчитали, что АТТ показана только при постоянной форме ФП, еще 6% — при персистирующей, а 2% — при пароксизмальной.
Убедительно продемонстрировано, что кумулятивный риск развития инсульта и системной эмболии у лиц с пароксизмальной ФП немногим отличается от такового у больных с непароксизмальными формами этой аритмии. В связи с этим эксперты ESC и ВНОК считают, что АТТ при пароксизмальной и персистирующей формах ФП должна проводиться по тем же критериям, что и при постоянной ФП [1–3].
Вопрос 6. Какие АТП Вы рекомендуете для профилактики инсульта и системных эмболий у больных ФП?
Наиболее частой рекомендацией врачей с целью профилактики инсульта при ФП было назначение варфарина — 30% (табл. 6). Второе и третье места по частоте заняли соответственно АСК (19%) и клопидогрел (16%) в виде монотерапии. НОАК дабигатран и ривароксабан были готовы рекомендовать 10 и 8% врачей соответственно. Еще 8% опрошенных указали комбинацию АСК и клопидогрела в качестве рекомендуемой для профилактики инсульта и системных эмболий у больных ФП. Немногочисленные респонденты отметили, что в своей практике рекомендовали с этой целью также и другие АК (фенилин — 4%, синкумар — 1%) и антиагреганты (дипиридамол —2%, пентоксифилин — 2%).
Таким образом, менее 50% опрошенных нами врачей указали, что использовали в своей практике рекомендованные европейскими и отечественными экспертами АК (варфарин, дабигатран или ривароксабан). Обращает на себя внимание высокая частота рекомендаций монотерапии АСК (в каждом пятом случае), в 2 раза превышающая таковую комбинации АСК и клопидогрела. Следует напомнить, что современные рекомендации [1–3] существенно сузили место антиагрегантов в профилактике инсульта при ФП по сравнению с более ранней версией этих документов. При оценке по шкале CHA2DS2-VASc 2 балла (зачастую и при оценке 1 балл) в большинстве случаев должны назначаться АК, а при невозможности это сделать — комбинация АСК и клопидогрела. В качестве третьей линии — монотерапия АСК.
Следует также отметить, что в 25% случаев врачи рекомендовали прием АТП, не обладающих достаточной доказательной базой при ФП (либо ею вообще не обладающих) и не нашедших места в рекомендациях (либо представленных в качестве запасных вариантов АТТ) ведущих европейских и отечественных экспертов (фенилин, синкумар, монотерапия клопидогрелом, дипиридамол, пентоксифилин).
Анкетирование 240 кардиологов и терапевтов Иркутска и Иркутской области, выполненное К.В. Протасовым и О.В. Федоришиной [18], показало, что при оценке по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc 1 балл только 24,2% опрошенных готовы назначить АК для профилактики инсульта при ФП, при оценке 2 балла — лишь 61,7%. Следует отметить, что для больных с еще более высоким риском развития инсульта (3 балла и более) только 20,8% врачей рекомендовали прием АК, что, по-видимому, может свидетельствовать о недостаточном понимании трактовки алгоритмов назначения АТТ. Авторы также указывают на необоснованно частые (более 57%) рекомендации к назначению АСК.
Результаты этой работы во многом коррелируют с реальной частотой назначения и характером АТТ в клинической практике. Так, в крупном регистре GARFIELD (более 10 тыс. больных ФП) показано, что 57% пациентов получали варфарин, 0,2% — НОАК, 9% — не рекомендованные в руководствах АК, 38% — антиагреганты и 6,5% — не получали никакой АТТ [9]. В исследовании National Health and Wellness Survey [10], включившем 1290 больных ФП, установлено, что только 26,6% получали антагонисты витамина К, тогда как АСК — 34,5%. Комбинацию АСК и клопидогрела получали 15,4% пациентов, а 23,5% вообще не получали АТТ. Несмотря на то что с момента регистрации некоторых НОАК, в частности дабигатрана, для применения при ФП в Европе прошло уже несколько лет, частота его применения остается весьма низкой. В частности, фрагмент крупного Датского эпидемиологического исследования свидетельствует, что дабигатран получали только 5,2% из всех пациентов, находившихся на терапии АК [15]. Отрадно, что в США отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты использования некоторых НОАК, в частности дабигатрана с 4% в 2007 г. до 16,9% в 2011 г. [17]. Правда, в данной работе учитывались данные по всем показаниям для данного препарата, а не только для ФП.
Вопрос 7. Какой из перечисленных АК Вы считаете препаратом выбора для профилактики инсульта и системных эмболий у больных ФП?
Из-за наличия пропусков или ошибочного выбора двух ответов и более (вопрос предполагал только 1 ответ) 78 анкет не были приняты к анализу. Варианты ответов на данный вопрос представлены в табл. 7.
В качестве препарата выбора для профилактики инсульта при ФП 85% респондентов отметили варфарин. Незначительное число врачей указали, что таковым может считаться один из НОАК — дабигатран (7%) или ривароксабан (5%). И совсем небольшая доля опрошенных отдали свое предпочтение фенилину (2%) или синкумару (1%).
Комментируя подобное распределение в предпочтениях среди рекомендуемых врачами АК, следует в первую очередь согласиться с мнением экспертов РКО, ВНОА и АССХ [3] о том, что среди всех антагонистов витамина К необходимо предпочесть производные кумарина (варфарин, синкумар), обладающие лучшими фармакокинетическими свойствами и более прогнозируемым эффектом, чем производные индандиона (фенилин). А если учесть, что доказательная база и клинический опыт применения у синкумара несопоставимо меньше, чем у варфарина, то становится очевидным, что из группы антагонистов витамина К на роль препарата выбора более всего может претендовать варфарин.
Не менее интересным является вопрос о сопоставлении варфарина и НОАК. Для ответа на него были спланированы и проведены 3 крупнейших многоцентровых исследования: RE-LY (дабигатран по сравнению с варфарином) [12], ROCKET-AF (ривароксабан по сравнению с варфарином) [13] и ARISTOTLE (апиксабан по сравнению с варфарином) [14]. Их результаты широко обсуждались в медицинской литературе и представлены в последних документах европейских и отечественных экспертов [1–3]. Выбранный дизайн всех исследований «эффективность, не уступающая эффективности препарата сравнения» дал возможность формулировки только «не хуже, чем варфарин» несмотря на то что основной показатель («первичная конечная точка») эффективности (частота развития инсультов и системных эмболий) в группах дабигатрана 150 мг и апиксабана был достоверно меньше, чем в группе варфарина. Кроме того, основной показатель («первичная конечная точка») безопасности (частота больших кровотечений) оказался достоверно ниже в группах дабигатрана 110 мг и апиксабана.
Эти данные позволили европейским и российским экспертам рекомендовать НОАК как более предпочтительные по сравнению с варфарином.
Прогнозируя подобные варианты ответов, мы сформулировали еще один вопрос.
Вопрос 8. Перечислите причины, которые, на Ваш взгляд, ограничивают широкое назначение «новых» НОАК больным ФП.
Из 297 лиц, участвовавших в ответе на этот вопрос, почти 60% указали высокую стоимость в качестве одной из основных причин, ограничивающих широкое применение НОАК. Следует добавить, что при уточняющем вопросе, какую из предложенных 9 причин следует считать главной, 74% опрошенных отметили именно высокую стоимость препаратов. Почти каждый шестой респондент отметил отсутствие/недостаток данных и знаний о НОАК (14% в совокупности). Чаще, чем в каждом десятом случае, выражалось нежелание экспериментировать с новыми препаратами при наличии большого опыта применения варфарина; 9% опрошенных врачей указали, что отсутствие необходимости исследования лабораторных показателей (например, МНО) может осложнить контроль безопасности приема НОАК. Еще 7% опрошенных (в совокупности) указали, что НОАК либо не имеют преимуществ в эффективности/безопасности, либо таковые у них хуже по сравнению с варфарином (табл. 8).
Вопрос высокой стоимости лекарств (особенно на начальных этапах их продвижения) традиционно рассматривается российскими врачами в качестве основной причины для отказа от назначения или существенного ограничения их применения. Причем подобное наблюдение характерно не только для АК, а практически для всех новых препаратов. Наши данные в высокой степени коррелируют с результатами работы К.В. Протасова и О.В. Федоришиной (2013) [18]. По мнению 85,8% из 240 опрошенных авторами врачей, высокая цена НОАК является основным препятствием для их широкого использования. Справедливости ради следует отметить, что и в Западных странах вопрос стоимости НОАК также рассматривается в качестве одной из причин, ограничивающих их широкое применение, однако этот ответ стоит, как правило, на 3–4-м месте [16].
Еще одним фактором, препятствующим широкому распространению НОАК, стала нехватка данных об этих препаратах в доступной литературе и/или на научных симпозиумах, или полное отсутствие сведений о НОАК у врачей, что отметили 14% опрошенных. В исследовании К.В. Протасова и О.В. Федоришиной (2013) [18] на этот фактор указали 24,2% участников анкетирования, а врачи Португалии посчитали недостаток информации о новых АК главной причиной отказа от их назначения [16].
О нежелании экспериментировать с новыми препаратами при наличии большого опыта применения варфарина заявили 11% участников нашего исследования. С этим отчасти можно было бы согласиться, если бы в реальной клинической практике варфарин назначался хотя бы с той же частотой (40–65%), что и в странах Европы и США. Как уже отмечалось, в условиях амбулаторного звена отечественного здравоохранения этот препарат больным ФП назначается не более чем в 5% случаев [11]. Учитывая данные зарубежных авторов о пропорции пациентов, которые эффективно контролируют МНО, можно полагать, что число лиц с ФП, эффективно лечащихся в нашей стране в поликлиническом звене, не превышает 2–3%. Об инертности российских врачей при назначении новых АК свидетельствуют и другие авторы [18]. Интересно, что опрос врачей, проведенный в Германии, также показал, что 39% указали собственный опыт применения варфарина одним из преимуществ данного препарата перед НОАК [23].
Дискутабельным можно признать ответ 9% опрошенных, что отсутствие необходимости лабораторного мониторинга осложняет контроль безопасности НОАК и поэтому ограничивает широту его распространения. Во многом с этим можно согласиться, хотя все же большинство врачей считают этот фактор скорее преимуществом перед назначением варфарина, чем недостатком [18].
Небольшая доля участников анкетирования выделили в качестве причины отсутствие преимуществ в эффективности и/или безопасности либо даже худший профиль эффективности/безопасности НОАК по сравнению с варфарином. Ранее мы уже останавливались на результатах трех крупнейших исследований, посвященных этому вопросу, и согласны с мнением экспертов авторитетнейших европейских и отечественных кардиологических ассоциаций [1–3] о том, что у НОАК есть ряд преимуществ перед варфарином, делающих именно их препаратами выбора у больных ФП.
Вопрос 9. Какие препараты Вы рекомендуете пациенту с ФП при невозможности назначить варфарин или «новые» АК?
Варианты ответов представлены в табл. 9.
При невозможности назначить АК 40% опрошенных порекомендовали бы монотерапию АСК, 32% — комбинацию АСК и клопидогрела, 26% — монотерапию клопидогрелом и по 1% — либо никакой АТТ, либо какой-нибудь другой препарат (во всех 4 случаях — другой антиагрегант, не представленный в предложенных вариантах ответов).
Результаты исследования ACTIVE-A продемонстрировали, что добавление клопидогрела к АСК у больных ФП по сравнению с монотерапией АСК позволяет на 28% уменьшить риск развития инсульта (при ожидаемом увеличении риска кровотечений), что позволило экспертам европейских и отечественных кардиологических ассоциаций [1–3] рекомендовать именно эту комбинацию антиагрегантов в качестве возможной замены АК. В случае, если ни АК, ни указанная комбинация не может быть применима, допустимо назначение только АСК. В нашем исследовании только 1/3 опрошенных указали на возможность замены АК сочетанием АСК и клопидогрела. Наибольшее число респондентов (40%) отметили монотерапию АСК в качестве замены АК. О неоправданно частом назначении АСК свидетельствуют и другие авторы [8–10, 18]. В совокупности 27% врачей нашего исследования готовы рекомендовать к приему антиагреганты (клопидогрел, пентоксифиллин, тикагрелор), которые не нашли отражения в современных рекомендациях по лечению ФП. И только 1% опрошенных оставили бы пациентов без АТТ в случае невозможности назначения АК.
Вместе с тем результаты многих исследований свидетельствуют о том, что в реальной практике вообще без АТТ остается гораздо большее число пациентов c ФП, чем указанное нами в ходе опроса (1%), которое может достигать 6,5% [9], 23,5% [10] и даже 49% [8].
Заключение
Установлен низкий уровень осведомленности врачей об алгоритмах стратификации риска развития инсульта, системных эмболий и кровотечений у больных фибрилляцией предсердий. Более 50% опрошенных не знали о существовании шкал CHA2DS2-VASc и HAS-BLED или не нашли данных о них в доступной литературе, еще 21% имели неверные представления о прогностической значимости данных шкал и их важности для выбора тактики лечения. Из рекомендованных руководств по АТП для профилактики инсульта указания на готовность применять их в тренд практике отмечены для следующих препаратов: варфарин ( 30%), монотерапия ацетилсалициловой кислотой (19%), дабигатран (10%), ривароксабан (8%), комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела (8%). В каждом четвертом случае для этой цели рекомендовались препараты, либо не обладающие достаточной доказательной базой при ФП, либо ею вообще не обладающие. Несмотря на представленные в современных европейских и отечественных рекомендациях преимущества новых антикоагулянтов перед варфарином, 85% опрошенных врачей назвали препаратом выбора варфарин и только 12% — новые антикоагулянты. Среди причин, ограничивающих широкое применение новых антикоагулянтов, были обозначены высокая стоимость (59%), отсутствие данных об этих препаратах (14%), нежелание экспериментировать с ними при наличии большого опыта применения варфарина (11%), ограничения контроля безопасности из-за отсутствия необходимости лабораторного мониторинга (9%).
Большинство клиницистов правильно осведомлены о том, что назначение антитромботических препаратов не должно зависеть от формы мерцательной аритмии, однако при невозможности назначить антикоагулянты только каждый третий готов назначить рекомендованную в подобных случаях комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.
