Эволюция пероральных лекарственных форм метопролола: преимущества пролонгированных форм с модифициро­ванным высвобождением

Одним из наиболее активно развивающихся направлений фармакологии является разработка новых лекарственных форм (ЛФ) известных лекарственных средств (ЛС). В отличие от технологий создания нового ЛС, разработка и производство новых ЛФ позволяют избежать высоких экономических рисков
и необходимости крупных финансовых вложений. Кроме того, модификация ЛФ в области сердечно-сосудистых препаратов преимущественно идет по пути увеличения продолжительности действия последних. Первые технологии ретардных ЛФ (от лат. «retardo» — замедляющий) были разработаны для нитратов (нитроглицерина), антиаритмических препаратов (хинидина, новокаинамида), β-адреноблокаторов (пропранолола, метопролола) в 70—80-х годах XX века. Изменения фармакокинетических параметров препарата в новых ЛФ приводит к оптимизации его фармакодинамических и клинических эффектов: замедленное начало действия, более стабильный и длительный эффект, лучшая переносимость и комплаентность при возможности сокращения кратности
приема до одного раза в сутки. Оптимизация фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, при которых требуется длительное пожизненное применение базисных ЛС, с помощью новых ЛФ с модифицированным высвобождением позволяет достигать лучших отдаленных результатов лечения и благоприятно влиять на прогноз больных.

Характеристика пероральных лекарственных форм метопролола. Основное терапевтическое действие β-адреноблокаторов связывают с блокадой β1-рецепторов, главным образом, сердца, что конкурентно препятствует воздействию на них норадреналина.

Метопролол — селективный блокатор β1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, оказывающий слабое мембраностабилизирующее действие, принадлежит к группе липофильных β-адреноблокаторов. Несмотря на то что метопролол известен уже более 30 лет и стал прототипом селективных β-адреноблокаторов, до настоящего времени он является одним из наиболее часто применяемых ЛС в этой фармакологической группе для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ). Главное неудобство при длительном применении метопролола — короткий период полувыведения, характерный для липофильных β-адреноблокаторов, что обусловливает необходимость 2—3-кратного приема в течение суток для обеспечения стабильных концентраций препарата в крови. Необходимость тщательного дозирования может ограничивать возможности применения метопролола в виде короткодействующих форм в отдельных клинических ситуациях (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью).

Вследствие низкой растворимости в воде в пероральных ЛФ метопролол содержится в виде различных солей. С β-адренорецептором обычно взаимодействует энантиомер β-адреноблокатора, не связанный с анионами различных органических и неорганических кислот; солевой анион в процессе
β-блокады участия не принимает. Основными солями метопролола являются тартрат, сукцинат и фумарат, различающиеся скоростью растворения. Растворимость метопролола тартрата в воде составляет около 700 мг/мл при 37 °С. Эта соль метопролола исторически используется в обычных таблетированных ЛФ с немедленным высвобождением (IR — immediate release) и ЛФ матриксного типа с замедленным (SR — sustained release) (таблетки lopressor SR, Новартис, betalok durules, АстраЗенека). Соли сукцината и фумарата менее растворимы в воде (примерно 300 мг/мл), что создает замедленное высвобождение и всасывание метопролола [1, 2]. Они исторически использовались в создании ЛФ с контролируемым высвобождением. Так, метопролола фумарат содержится в ЛФ с контролируемым
высвобождением на основе осмотической системы (OROS — oral osmotic system) [2]. В начале 90-х годов XX века появилась новая ЛФ с усовершенствованной системой доставки — CR/XL ZOK (Controlled release/Еxtended release, Zero-order-kinetics), созданная по технологии множественных пеллет, в составе которой содержался метопролола сукцинат. Таблетка метопролола сукцината CR/XL (Toprol-XL, беталок ЗОК, АстраЗенека) представлена системой спрессованных пеллет — сферических гранул препарата, покрытых специальной полимерной мембраной, которая обеспечивает контролируемое высвобождение [1]. Такая таблетка после приема внутрь распадается на отдельные пеллеты, каждая из которых действует как диффузная камера, обеспечивая относительно постоянную скорость
высвобождения препарата в течение 20 ч, независимо от рН и других физиологических изменений. В 100-миллиграмовой таблетке содержится 95 мг метопролола сукцината, который по активности эквивалентен 100 мг метопролола тартрата.

ЛФ метопролола замедленного высвобождения (SR, ER, Durules) относятся к монолитным системам матриксного типа. Эти лекарственные формы, активно применяемые в 70—80-х годах XX века, не были идеальными: кинетика высвобождения метопролола из этих ЛФ зависит от свойств полимерного матрикса (набухания, образования геля и биоэрозий) и не обеспечивает кинетику «нулевого» порядка: около 50% ЛВ высвобождается в течение первых 3 ч и пролонгируется до 10 ч [3].

В фармакокинетических исследованиях различных ЛФ метопролола с замедленным и контролируемым высвобождением были показаны принципиальные фармакокинетические отличия (см. таблицу) [1, 4]. Было установлено, что ретардные ЛФ метопролола (SR) демонстрируют меньший уровень максимальной концентрации (Cmax) по сравнению с обычными таблетками метопролола (IR), но «плато» концентрации не образуется; при этом колебания концентрации (Cmax/Сmin) в течение междозового интервала составляют 3—5 раз.

Таблица. Фармакокинетические характеристики ЛФ метопролола с различной системой доставки.

После применения ЛФ метопролола CR/XL, как было показано в фармакокинетических исследованиях, уровень Сmax был значительно меньшим, чем при приеме метопролола IR и даже SR. В то же время величина Cmin (минимальная остаточная концентрация в конце интервала дозирования) была существенно выше, чем у ЛФ немедленного и замедленного высвобождения (рис. 1) [1, 4].

Cогласно M. Guppy (2004), соль метопролола изменяет скорость всасывания препарата и не влияет на фармакодинамику метопролола. Однако в результате изменяются такие параметры фармакокинетики, как Cmax, Cmin и Tmax, от которых зависят скорость развития фармакодинамических эффектов
метопролола и различия в терапевтической эффективности и переносимости.

Так, в ретроспективном исследовании, проведенном в 90-е годы XX века в Швеции, при сравнительной оценке влияния двух солей метопролола тартрата (IR) и сукцината (ER) на смертность больных, перенесших острый инфаркт миокарда, было выявлено, что независимо от вида соли метопролол снижал смертность на 34% (р<0,001) (рис. 2) [5].

Рисунок 2. Влияние метопролола тартрата и сукцината на смертность больных, перенесших острый инфаркт миокарда [5].

Клиническая эффективность метопролола тартрата в ЛФ немедленного высвобождения. Эффективность метопролола тартрата в снижении частоты развития неблагоприятных исходов и смертности у пациентов с основными сердечнососудистыми заболеваниями (АГ и ИБС) была доказана
в крупных клинических исследованиях (КИ).

В исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) изучалось влияние метопролола по сравнению с тиазидным диуретиком на смертность у 3234 пациентов с АГ. Через 5 лет лечения было выявлено, что общая смертность у пациентов, получавших метопролола тартрат в дозе
200 мг/сут, была на 48% меньше, чем в группе, получавшей диуретики (р=0,028). Кроме того, метопролол предупреждал риск развития коронарных исходов у больных с АГ на 24% (р=0,048)
и на 30% предотвращал развитие внезапной смерти (р=0,012).

В нескольких исследованиях была доказана эффективность метопролола по снижению смертности у пациентов с острым инфарктом миокарда. В плацебо-контролируемом исследовании SMT (Stockholm Metoprolol Trial; n=301) через 3 года лечения метопрололом в дозе 150 мг/сут было выявлено снижение сердечно-сосудистой смертности на 34% и общей смертности на 23%, а также отмечалось достоверное снижение внезапной смерти, частоты повторных инфарктов и других сердечно-сосудистых исходов. В краткосрочном крупном исследовании GMT (Goteborg Metoprolol Trial; n=1395) метопролол, вводимый в начальной дозе внутривенно (15 мг), в последующем перорально в максимальной дозе 200 мг/сут в течение 3 мес, снижал смертность на 36% (р<0,01), уменьшал достоверно размер инфаркта миокарда и частоту фибрилляции желудочков. В исследование MIAMI
(Metorpolol In Acute Myocardial Infarction; n=5778) метопролол в дозе 200 мг/сут у больных с высоким риском развития осложнений снижал смертность на 29%.

Исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial Study Group) стало первым крупным КИ по изучению применения β-адреноблокаторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне дилатационной кардиомиопатии. В нем 383 пациента с фракцией выброса не более 20% (III—IV степень ХСН по классификации NYHA) были разделены на 2 группы и получали метопролола тартрат в дозе 100—150 мг или плацебо в течение 18 мес. Через 18 мес лечения метопрололом была выявлена тенденция к снижению смертности на 34% (р=0,058), достоверно уменьшилось количество госпитализаций и улучшилось качество жизни пациентов (р=0,04).

Приведенные результаты крупных КИ касаются обычной ЛФ метопролола тартрата, для которой характерен период полувыведения средней продолжительности. В то же время для ЛФ метопролола с замедленным или контролируемым высвобождением характерен улучшенный фармакокинетический профиль, что создает предпосылки для большей эффективности препарата по сравнении с обычной ЛФ.

Клиническая эффективность метопролола в ЛФ пролонгированного действия. Крупные КИ по оценке эффективности ретардной формой метопролола тартрата немногочисленны; в ряде исследований оценивалась антигипертензивная эффективность данной ЛФ метопролола в сравнении с традиционными таблетками метопролола или с атенололом. В небольшом исследовании (1990) у 78 пациентов в возрасте от 31 до 72 лет с мягкой и умеренной АГ проводили сравнительную оценку эффективности 2 ЛФ метопролола тартрата — SR и IR: метопролола SR в дозе 100 мг однократно
в сутки и обычную ЛФ метопролола IR по 50 мг 2 раза в сутки в течение 8 нед [6]. В результате лечения было установлено, что достижение целевого уровня АД было сопоставимым в обеих группах при различиях в кратности приема.

В другом исследовании проводилась сравнительная оценка эффективности метопролола SR и атенолола, применявшихся однократно в сутки, у 192 пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 35 до 65 лет. Было выявлено, что частота достижения целевого уровня АД у пациентов, принимавших метопролол SR, составила 89%, в то время как в группе атенолола — только 74% [7].

В перекрестном (2×2) исследовании у 30 больных АГ сравнивалась эффективность двух ЛФ метопролола пролонгированного действия — эгилока ретард и беталока ЗОК в дозах 50—100 мг однократно в сутки [8]. После 6-недельной терапии эгилоком ретард и беталоком ЗОК систолическое
АД снизилось на 15,7 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, диастолическое — на 8,0 и 4,5 мм рт. ст., частота сердечных сокращений — на 4,1 и 4,3 уд/мин (р>0,05). Целевого АД удалось достичь у 56 и 48% больных, получавших эгилок ретард и беталок ЗОК, соответственно. Общая частота нежелательных явлений была выше при лечении беталоком ЗОК (р=0,003). Таким образом, по эффективности и переносимости эгилок ретард не отличался от беталока ЗОК у больных АГ.

Наибольшую проблему представляет применение β-адреноблокаторов у больных с ХСН. Например, короткодействующая ЛФ метопролола с быстрой скоростью наступления гемодинамического эффекта может хуже переноситься больными с ХСН ввиду опасности развития брадикардии и гипотонии. Прием этой формы должен быть регулярным в течение суток, но на практике может нарушаться больными. В этих условиях не удается достичь благоприятной отдаленной эффективности и улучшить прогноз у больных. Так, в исследовании COMET при сравнении эффективности β-адреноблокатора карведилола с обычной ЛФ метопролол тартрата у больных с ХСН не было получено преимуществ влияния на смертность в группе метопролола: смертность составила 34 и 40% соответственно (относительный риск — OР=0,83; р=0,0017). Хотя дизайн исследования неоднократно подвергался критике — в частности, средняя доза карведилола была близка к максимальной (43 мг/сут), а доза метопролола тартрата — не достигала целевого уровня (83 мг/сут), возможно, что недостаточная эффективность метопролола
у больных с ХСН объяснялась в том числе ЛФ [9].

В то же время при применении ЛФ с контролируемым высвобождением метопролола (метопролола CR/XL) было получено преимущество у пациентов с ХСН в двух крупных КИ. В исследовании RESOLVD у 768 больных с дисфункцией левого желудочка добавление метопролола CR/XL в дозе 200 мг/сут без титрования к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента существенно снижало
смертность в течение 1 года (3,7% против 8,1% в группе плацебо) [10]. Аналогичные результаты были получены в исследовании MERIT-HF у 3991 больного с ХСН II—IV функционального класса по классификации NYHA и фракцией выброса <40%, в котором добавление метопролола CR/XL к стандартной терапии приводило к достоверному снижению общей смертности на 34% уже через 1 год (смертность 7,2% против 11% на 1 человеко-год, ОР=0,66; р=0,00009). Кроме того, в группе
метопролола CR/XL были достоверно ниже сердечно-сосудистая смертность (ОР=0,62; р=0,00003), смертность от прогрессирования ХСН (ОР=0,51; р=0,0023), внезапная смертность (ОР=0,59; р=0,0002), а также потребность в госпитализациях. Такие результаты были получены благодаря особенностям
фармакокинетики ЛФ метопролола CR/XL, позволившим с помощью метода титрования достичь целевой дозы препарата (200 мг/сут) у 64% пациентов (средняя доза составила 159 мг/сут) при хорошей переносимости пациентами с ХСН [11–13]. Эти исследования подтверждают, что ЛФ с контролируемым высвобождением способствуют повышению эффективности и переносимости метопролола у больных с ХСН. В последние годы активно разрабатываются и становятся
доступными новые ЛФ метопролола, включая пеллетную форму метопролола тартрата CD/ERT (Controlled Delivery/Extended Release Tabletts), в основе которой лежит технология множественных пеллет с контролируемым, длительным высвобождением лекарственного вещества. В исследовании
биоэквивалентности метопролола CD/ERT (эгилок ретард) и метопролола CR/XL была показана биоэквивалентность этих ЛФ по основным параметрам фармакокинетики (рис. 3) [14]. В 2009 г. метопролол CD/ERT был зарегистрирован в России под торговым названием эгилок ретард (вместо
одноименной предшествующей ЛФ матриксного типа).

Таким образом, новые ЛФ метопролола с контролируемым высвобождением не только сохраняют основные фармакодинамические и терапевтические эффекты препарата, но и открывают новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.