Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца

Исследования, проведенные в последние десяти­летия, убедительно продемонстрировали высокую эффективность клопидогрела в лечении и длитель­ной профилактике атеротромботических осложнений [1—5]. В настоящее время двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту (АСК) и клопидогрел, является обязательной при стентировании коронарных артерий, а также при консервативном лечении острых коронарных синд­ромов (ОКС) с подъемом и без подъема сегмента ST. У больных со стабильными проявлениями атеротромбоза различной локализации клопидогрел может использоваться и в качестве единственного антитром- боцитарного препарата как альтернатива АСК (при аллергии или непереносимости последней [6].

К сожалению, действие антиагрегантов, в частности клопидогрела, имеет определенные ограничения. Так, несмотря на антитромбоцитарную терапию, около 9% больных ОКС переносят повторные обострения ише­мической болезни сердца (ИБС) в течение первого года лечения [7], а у больных, подвергнутых коронарно­му стентированию, частота такого жизненно опасного осложнения, как острый или подострый тромбоз стента, может достигать 1—3% [8].

Одной из причин развития ишемических осложнений на фоне приема клопидогрела может являться недо­статочное блокирование реактивности тромбоцитов из-за нарушения всасывания препарата в кишечнике или уменьшения образования его активного метабо­лита в системе печеночных цитохромов Р-450 (CYP) [9]. Описано множество факторов, потенциально вли­яющих на обмен клопидогрела, среди которых наибо­лее важными представляются генетические, в первую очередь носительство некоторых аллелей CYP со сни­женной функциональной активностью (CYP2C19*, CYP2C19*3 и др.), а также, возможно, полиморфизм Р-гликопротеина АВСВ1, которые модулируют соот­ветственно метаболическую активацию и абсорбцию препарата [10—16].

Теоретически на эффективность клопидогрела может влиять и сопутствующий прием некоторых лекарс­твенных препаратов, метаболизм которых также связан с системой CYP. В настоящее время наибольшую дис­куссию вызывает возможность конкурентного взаи­модействия клопидогрела с ингибиторами протонного насоса (ИПН) [17—19], регулярное назначение кото­рых предписывается современными рекомендациями по предупреждению желудочно-кишечных кровотече­ний у больных, получающих двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию [20].

Следует отметить, что изучение фармакогенетики и лекарственных взаимодействий с клопидогрелом проводились в популяциях стран Западной Европы и Северной Америки, а объектом исследования, как правило, являлись больные с ОКС. В российской попу­ляции больных со стабильными проявлениями ИБС подобные работы не выполнялись.

Целью нашего исследования было выявление генети­ческих и лекарственных факторов, влияющих на эффек­тивность клопидогрела у больных ИБС, проживающих в центральном регионе РФ.

Материал и методы

Для участия в исследовании отбирали больных ИБС в возрасте старше 35 лет, преимущественно со ста­бильными проявлениями ИБС. Критериями диагно­за ИБС являлись наличие стенокардии напряжения II— III функционального класса, выполнение процедур реваскуляризации миокарда — аортокоронарного шун­тирования (АКШ)/чрескожного коронарного вмеша­тельства (ЧКВ), эпизод ОКС, перенесенный более 1 мес назад. Необходимым условием для включения в иссле­дование было запланированное длительное лечение клопидогрелом, который мог назначаться в качестве единственного антиагреганта (при стабильных про­явлениях болезни) либо в комбинации с АСК после ЧКВ или перенесенного эпизода ОКС. Суточная доза клопидогрела составляла 75 мг. По усмотрению леча­щего врача допускалось ее увеличение до 150 мг в тече­ние первых 2 мес после ЧКВ. АСК назначали в дозе 75—100 мг/сут.

Всех больных обследовали для выявления сопутс­твующей цереброваскулярной болезни и атеросклеро­тического поражения артерий нижних конечностей. Критериями диагноза цереброваскулярной болезни служили анамнез ишемического инсульта или преходя­щего нарушения мозгового кровообращения, реваскуляризация в бассейне сонных артерий, а также наличие каротидного стеноза >50% (в том числе бессимптом­ного), выявляемого при дуплексном сканировании. Критериями атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей были снижение лодыжечно-пле­чевого индекса <0,9 (бессимптомное или с клинической картиной перемежающейся хромоты) либо предшеству­ющая реваскуляризация периферических артерий.

Наряду с определением распространенности атеро­склеротического процесса предусматривалась оценка факторов риска развития сердечно-сосудистых ослож­нений (ССО): артериальной гипертонии, курения, сахарного диабета (СД) и нарушения функции почек.

При включении в исследование в случае необходи­мости проводили коррекцию медикаментозного лече­ния в соответствии с рекомендациями, основанными на современных принципах доказательной медици­ны. Всем больным помимо антиагрегантной терапии в отсутствие противопоказаний был рекомендован прием β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов. Кроме того, про­водили анализ медицинской документации для выяв­ления сопутствующего эрозивно-язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (под­твержденного данными эзофагогастродуоденоскопии) и регистрировали назначение препаратов для защиты желудка, включая ИПН.

У всех больных изучали полиморфизмы генов, коди­рующих ключевые процессы реализации эффекта клопидогрела. Определяли аллельные варианты генов, контролирующих абсорбцию препарата в кишеч­нике (ABCB1 C3435T) и его активацию в печени (CYP2C19 *1 и *2).

Назначение клопидогрела или комбинации клопидогрела с АСК было запланировано на период 18 мес, в течение которых регистрировали следующие исхо­ды: сердечно-сосудистая смерть, ОКС, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), пери­ферический артериальный тромбоз, случаи реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна (АКШ, ЧКВ, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей), а также эпизоды крупных кровотечений. При оценке геморрагических осложнений мы придерживались критериев TIMI [21].

Статистический анализ. Статистический анализ дан­ных проводили в системе SAS (Statistical Analysis System). Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей (клинических, биохимических, генетических) использовали регрес­сионную модель пропорционального риска (Кокса), реализованную в процедуре SAS PROC PHREG. Была использована макропроцедура, позволяющая тестировать на значимость множество непрерывных, категори­альных или категоризованных показателей при учете влияния заведомо значимых показателей (таких, как возраст). Значимость тестируемых переменных опреде­ляли с помощью асимптотического критерия Χ² Вальда.

Результаты

В исследование были включены 399 больных (314 муж­чин и 85 женщин), средний возраст которых составил 58,3±9 лет. Распространенность основных факторов риска и клиническая характеристика больных на этапе включения представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС (n=399).

Монотерапию клопидогрелом получали 83 больных со стабильной формой ИБС. Среди «классических» факторов риска наиболее частыми были артериаль­ная гипертония (84%) и нарушения липидного обмена (89,2%). Наличие метаболических нарушений — СД и ожирения было отмечено соответственно у 28,9 и 37,3% больных. Крайне неблагоприятной представлялась ситуация с курением: более 25% больных продолжали курить на момент включения в исследование. Следует также отметить достаточно высокую частоту сопутс­твующего поражения церебральных и периферических артерий — соответственно у 25,3 и 21,7% больных.

Двухкомпонентную антиагрегантную тера­пию, включающую клопидогрел и АСК, принимали 316 больных. В большинстве случаев ее назначали в связи с недавним выполнением плановых проце­дур ЧКВ. Стандартную поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут использовали у 248 больных, а дозу 150 мг/сут в течение первых 2 мес после ЧКВ получали 68 больных. Больные, получавшие двухкомпонентную терапию, оказались несколько моложе, чем больные в группе клопидогрела, у них была меньше частота раз­вития СД, а также сопутствующей цереброваскулярной болезни и атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

ССО, зарегистрированные в течение 18 мес, представ­лены в табл. 2. За время наблюдения 6 больных умерли от сердечно-сосудистых причин: 2 от документиро­ванного инфаркта миокарда (ИМ) и 4 — внезапно, при клинических явлениях острой коронарной недостаточ­ности; 33 больных перенесли нефатальные атеротромботические эпизоды, в том числе ИМ — 4, нестабиль­ную стенокардию — 18, ишемический инсульт — 5, ТИА — 7, периферический тромбоз — один. Таким образом, суммарная частота всех случаев тромботичес­ких осложнений (фатальных и нефатальных) составила 9,8%. Реваскуляризация в различных сосудистых бас­сейнах выполнена 31 больному, в том числе ЧКВ — 17, АКШ — 9, каротидная эндартерэктомия — 3, перифе­рическое шунтирование — 2. Частота развития комби­нированного исхода, объединившего случаи тромботи­ческих осложнений и реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна, составила 17,5%.

Таблица 2. ССО у больных ИБС в течение 18 мес терапии клопидогрелом.

Всего было зарегистрировано 24 эпизода кровоте­чений: по 6,0% в группах монотерапии клопидогре­лом и комбинации клопидогрела с АСК. В основном встречались подкожные гематомы, носовые и гемор­роидальные кровотечения. Умеренные кровотечения развились у 4 пациентов (все в группе двухкомпонен­тной антиагрегантной терапии): у 3 — кровотечение из желудочно-кишечного тракта и у одного — случай продолжительной макрогематурии. Следует подчер­кнуть, что 3 случая умеренных кровотечений из 4 произошли на фоне приема удвоенной дозы клопидогрела 150 мг. Крупных кровотечений зарегистрировано не было.

Генетические факторы, определяющие исходы терапии клопидогрелом

Молекулярно-генетическое исследование было выполнено у 80 больных, получавших клопидогрел, и у 316 больных, получавших клопидогрел с АСК. Результаты изучения полиморфизмов генов, регулиру­ющих обмен клопидогрела, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Носительство некоторых полиморфизмов генов, контролирующих обмен клопидогрела, у обследованных больных ИБС.

В исследовании генотипа Р-гликопротеина ABCB1, модулирующего абсорбцию клопидогрела в кишеч­нике, у большинства больных обнаружено носительство по крайней мере одной вариантной алле­ли. Гомозиготами «дикого» типа оказалось только 26% пациентов.

Среди обследованных больных 288 (72,7%) были гомо­зиготами «дикого» типа CYP2C19 (*1/*1), а 108 (28,3%) — носителями по крайней одной аллели *2, связанной со снижением активности фермента. Носительство аллели CYP2C19*2, как правило, было гетерозиготным, генотип *2/*2 встречался только в 1,8% случаев.

Носительство вариантных аллелей АВСВ1 (СТ или ТТ) не было сопряжено с неблагоприятными ишеми­ческими и геморрагическими исходами. Более того, имелась тенденция к более высокой частоте развития сосудистых осложнений у лиц с «диким» генотипом (СС), не достигшая, однако, уровня статистической значимости. Так, в группе монотерапии клопидогрелом частота развития всех сосудистых осложнений состави­ла 23,8% у носителей «дикого» генотипа и 16,9% у носи­телей одной или двух мутантных аллелей. В группе двухкомпонентной антиагрегантной терапии суммар­ная частота сосудистых осложнений у носителей «дико­го» и мутантного генотипов составила соответственно 20,7 и 15,8%. При объединенном анализе исходов в обеих группах больных относительный риск (ОР), связанный с носительством «дикого» генотипа, составил 1,45, при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,2 до 11,1.

В отличие от ситуации с геном АВСВ1, носительс­тво снижающих функцию аллелей CYP2C19*2 влияло на результаты лечения клопидогрелом (рис. 1).

Рисунок 1. Результаты лечения в зависимости от носительства снижающих функцию аллелей CYP2C19*2 и режима приема антиагрегантов.

А — клопидогрел 75 мг/сут; Б — клопидогрел 75 мг/сут или 150 мг/сут + АСК; В — клопидогрел 75 мг/сут + АСК; Г — клопидогрел 150 мг/сут + АСК. АСК — ацетилсалициловая кислота.

У больных, получавших монотерапию клопидогрелом, носительство хотя бы одной аллели низкой активности CYP2C19 *III ассоциировалось со значительным увели­чением суммарной частоты неблагоприятных исходов (33,3% против 11,3%) и в том числе жестких конеч­ных точек, характеризующих острые тромботические осложнения (27,7% против 3,2%; р=0,01; см. рис. 1, А).

У больных, получавших двухкомпонентную антиагрегантную терапию, носительство аллелей CYP2C19*2, на первый взгляд, не влияло на развитие неблагопри­ятных исходов (см. рис. 1, Б). Для дальнейшего анализа эти больные были разделены на 2 подгруппы в зави­симости от используемой дозы клопидогрела: 75 или 150 мг/сут. Оказалось, что неблагоприятное действие генетического варианта CYP2C19*2 проявлялось только у больных, получавших стандартную поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут. Суммарная частота воз­никновения тромботических осложнений, как и всех неблагоприятных исходов у носителей как минимум одной аллели CYP2C19*2, была в 1,5 раза выше, чем у гомозигот «дикого» типа (14,0% против 8,7% и 21,0% против 15,8% соответственно; см. рис. 1, В). Напротив, у больных, получавших удвоенную дозу клопидогрела, ухудшения исходов, связанного с носительством CYP2C19 *2, обнаружено не было (см. рис. 1, Г).

Как отмечено выше, большинство носителей мутант­ной аллели CYP2C19*2 были гетерозиготами. Гомозиготы встречались довольно редко. Поэтому раздельная оценка прогностической значимости для генетических вариан­тов CYP2C19 *1/*2 и 2*/2*могла быть осуществлена толь­ко при объединенном анализе исходов у всех 399 больных ИБС, включенных в исследование. Регрессионный ана­лиз, выполненный с поправкой на возраст, показал, что суммарный риск развития неблагоприятных событий(тромботические осложнения и потребность в процеду­рах реваскуляризации) был самым высоким у носителей генотипа CYP2C19 2*/2* (ОР 4,7 при 95% ДИ от 1,7 до 13,1; р=0,003). Тенденция к увеличению риска развития ССО была обнаружена и у лиц с гетерозиготным генотипом CYP2C19 1*/2*, однако статистической достоверности полученные результаты не достигли (ОР 1,23 при 95% ДИ от 0,72 до 2,1).

Нами также было изучено влияние CYP2C19*2 на риск развития геморрагических осложнений (см. рис. 1). Имелась отчетливая тенденция к меньшей частоте их развития у носителей генетических вари­антов CYP2C19 *2с ослабленным метаболизмом клопидогрела. Следует отметить, что влияние генотипа CYP2C19 *2 проявлялось в двух крайних ситуациях — при назначении клопидогрела в качестве единствен­ного антиагреганта и при его приеме в удвоенной дозе в комбинации с АСК. Логично, что максимальное число кровотечений, в том числе все случаи клиничес­ки значимых (умеренные геморрагии), было отмечено у носителей «дикого» генотипа CYP2C19 *1, получав­ших удвоенную дозу клопидогрела.

Как видно из представленных данных, частота ише­мических сосудистых осложнений у гомозигот «дико­го» типа CYP2C19*, получавших двухкомпонентную антиагрегантную терапию, при приеме клопидогрела в высокой дозе была больше, чем при стандартной. Нельзя исключить, что это могло быть связано с уве­личением числа кровотечений (см. выше). Кроме того, мы провели сравнительный анализ распространен­ности демографических, клинических и ангиографических характеристик больных в группах различного режима дозирования клопидогрела. Больные, при­нимавшие клопидогрел в дозах 150 мг и 75 мг, не раз­личались между собой по частоте выявления основ­ных факторов, которые потенциально могут влиять на прогноз, включая устьевое и бифуркационное стен- тирование, количество имплантированных стентов и их диаметр, число пораженных коронарных артерий или частоту тромботических осложнений в анамнезе. Единственным показателем, по которому достоверно различались группы клопидогрела 150 мг и 75 мг, была суммарная длина имплантированных стентов (соот­ветственно 36,7±3,4 см против 29,4±2,0 см; р<0,05).

Эффективность клопидогрела и сопутствующий прием ИПН. Почти у ¹/₃ больных, получавших моно­терапию клопидогрелом, в анамнезе было отмечено эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желу­дочно-кишечного тракта, наличие которого было верифицировано данными эзофагогастродуо-деноскопии (см. табл. 1). Пациентов включали в иссле­дование при наличии стойкой ремиссии продолжи­тельностью не менее 2 мес. Сопутствующую тера­пию ИПН (не менее 30 дней непрерывного приема в период лечения клопидогрелом) получали 9 боль­ных, из которых у 5 был анамнез язвенной болезни, а у 3 — эрозивного гастрита.

Наличие гастропатии в группе двухкомпонентной антиагрегантной терапии также отмечалось примерно в 30% случаев, однако частота сопутствующего приема ИПН была в 2 раза выше. При этом 50% больных препа­раты назначали профилактически, в отсутствие каких-либо указаний на наличие эрозий или язв слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Таким обра­зом, в общей сложности сопутствующая терапия ИПН проводилась у 72 (18%) больных. Омепразол был прак­тически единственным представителем ИПН, который получали больные в настоящем исследовании. Другие препараты этой группы использовались крайне редко.

Больные, получавшие ИПН, не отличались от осталь­ных пациентов по возрасту, полу, распространен-нос­ти основных факторов риска, анамнезу ОКС и ЧКВ, а также сопутствующему поражению церебрального и периферического сосудистых бассейнов. Частота раз­вития тромботических осложнений у больных, прини­мавших и не принимавших ИПН, была практически одинаковой: 8,3 и 9,7% соответственно. Однако в связи с большей потребностью в процедурах реваскуляризации сумма всех сосудистых осложнений в группе ИПН оказалась выше: 22,2% и 16,5% соответственно. По данным регрессионного анализа, выполненно­го с поправкой на возраст, ОР всех неблагоприят­ных исходов, связанный с приемом ИПН (омепразол), составил 1,4 при 95% ДИ от 0,8 до 2,4.

Нами была предпринята попытка оценки взаи­модействия генетических факторов (CYP2C19 *2) и сопутствующего приема ИПН в отношении развития основных исходов (сосудистая смерть, ОКС, инсульт, ТИА и потребность в реваскуляризации). Оказалось, что в группе больных, получавших ИПН, гетерози­готное носительство CYP2C19 *2 ассоциировалось не с увеличением, а со снижением риска развития ССО. Так, суммарная частота исходов у носителей «дикого» генотипа и носителей аллелей CYP2C19 *1/*2 составила соответственно 20,14 и 12,87%. Результаты регресси­онного анализа, учитывавшего пол, возраст, статус носительства мутантных аллелей CYP2C19 *2 и сопутс­твующий прием ИПН, представлены в табл. 4.

Таблица 4. Риск развития ССО (тромботические осложнения и реваскуляризации) в зависимости от приема ИПН и генотипа CYP2C19 *2.

Как и при однофакторном анализе, наиболь­шая значимость в отношении развития сосудистых осложнений сохранялась для носительства генотипа CYP2C19 *2/*2 (ОР 4,9; р=0,008). Что касается гетеро­зиготного носительства CYP2C19 *1/*2 и приема ИПН, то прогностическая значимость каждого из этих при­знаков в многофакторной модели возросла: ОР соот­ветственно 1,4 и 1,7. Создается также впечатление, что ИПН в наибольшей степени негативно влияли на исходы у лиц с «диким» генотипом CYP2C19 *1/*1. Гетерозиготное носительство медленного метаболиз­ма для больных, получавших ИПН, вероятно, играло «защитную» роль, снижая риск развития ССО в 5 раз.

Клинические и генетические предикторы развития неблагоприятных исходов у больных ИБС, получав­ших клопидогрел (модель многофакторного риска). Для моделирования выживаемости и определения пре­дикторов, значимых в отношении развития тромбо­тических осложнений и потребности в реваскуляризации, мы использовали регрессионную модель про­порционального риска Кокса (рис. 2). В пошаговый дискриминантный анализ были включены генетичес­кие показатели, оказавшиеся значимыми при одно­факторном анализе. Кроме того, учитывали влияние сопутствующего приема ИПН, а также клинических признаков (пол, возраст, тяжесть ИБС, распростра­ненность атеросклеротического процесса и т.д.), кото­рые могли заведомо влиять на прогноз.

Рисунок 2. Предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть/ИМ/инсульт/реваскуляризации) у больных ИБС, получавших клопидогрел. Модель многофакторного риска (Кокса).

ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; ИМ — инфаркт миокарда; ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Определены следующие предикторы ССО: носительство генотипаCYP2C19 *2/*2 (ОР 4,9; р=0,02) и наличие стабильной стенокардии (ОР 2,1; р=0,01). Тенденция в отношении негативного влияния на про­гноз была обнаружена также для таких факторов, как сопутствующий прием ИПН, носительство генотипа CYP2C19 *1/*2, наличие ишемического инсульта/ТИА в анамнезе и нарушение функции почек. Единственным фактором, достоверно снижавшим риск (ОР 0,5; р=0,01) было предшествующее выполнение процедур реваску­ляризации миокарда — ЧКВ или АКШ.

Обсуждение

Результаты многочисленных исследований, проведен­ных в последнее десятилетие, продемонстрирова-ли выра­женные межиндивидуальные различия лабораторного и клинического ответа на прием клопидогрела [22, 23]. Как выяснилось, у некоторых больных прием препарата не вызывает адекватного подавления реактивности тром­боцитов и эти больные, вероятно, являются менее защи­щенными от развития ишемических осложнений [24].

Основная проблема, связанная с клопидогрелом, заключается в том, что препарат является пролекарс­твом и нуждается в предварительном печеночном мета­болизме (CYP450) для превращения в активное дейс­твующее вещество. Очевидно, что среди возможных причин лабораторной и клинической нечувствитель­ности к клопидогрелу наибольшее значение имеют нарушения его обмена в системе CYP450. Показано, что у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозе, носительство определенных аллельных вариантов CYP450со сниженной функциональной активностью ассоциирует-ся с уменьшением концентрации активно­го метаболита препарата, меньшим подавлением фун­кции тромбоцитов и более высокой частотой развития ССО, включая тромбозы стентов [9]. Такая зависимость продемонстрирована в первую очередь для аллелей низ­кой активности CYP2C19, частота носительства кото­рых по данным литературы составляет 25—30% у лиц европеоидной и негроидной расы и 50—60% у предста­вителей монголоидной расы [25]. Большая часть этих аллелей представлена CYP2C19*2 и CYP2C19*3. Другие аллели, ответственные за ослабленный метаболизм клопидогрела (CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8) встречаются редко [9] и не имеют большого практического значения за исключением их носителей.

Наше сравнительно небольшое исследование, выпол­ненное на популяции центрального региона РФ, позво­лило выявить носительство CYP2C19*2 у ¹/₃ пациентов, что в целом соответствует европейским показателям. Полученные результаты, касающиеся прогностической значимости носительства указанного аллельного вариан­та, также оказались сходными с результатами более круп­ных испытаний, выполненных в странах Европы и США. Так, по данным последнего мета-анализа, объединив­шего результаты наблюдения за почти 10 000 больных ИБС, получавших клопидогрел, риск развития основных сосудистых осложнений был достоверно выше у носите­лей снижающих функцию аллелей CYP2C19*2 (ОР 1,81 — у гомозигот и 1,5 — у гетерозигот) [26].

Особенностью нашей работы, в отличие от боль­шинства предшествующих исследований, было вклю­чение больных со стабильными проявлениями ИБС. Но даже в этой на первый взгляд благополучной группе частота неблагоприятных исходов за 18 мес наблюде­ния оказалась высокой и составила 17,5%, а негативное влияние носительства CYP2C19*2 на прогноз сохраня­ло свою значимость по меньшей мере для гомозигот (ОР 4,9; р=0,02).

Кроме того, нами было впервые проведено фармакогенетическое исследование у больных, получавших клопидогрел в качестве единственного антиагреганта. В реальной клинической практике монотерапия клопидогрелом нередко применяется у больных цереб­роваскулярной болезнью или периферическим ате­росклерозом. Кроме того, многие врачи практикуют регулярную и зачастую необоснованную замену АСК клопидогрелом с целью минимизации риска развития желудочно-кишечных осложнений у больных с теми или иными проявлениями гастропатии. Как видно из представленных данных, негативное влияние гено­типа CYP2C19*2на прогноз было наиболее заметным именно в условиях монотерапии клопидогрелом, когда отсутствовало защитное действие второго антитромбоцитарного препарата (АСК). Носительство даже одной мутантной аллели *2 у таких больных было достаточ­ным для значительного повышения риска неблагопри­ятных исходов (см. рис. 1, А).

Таким образом, с одной стороны, совершенно очевид­но, что генетически обусловленное ослабление обмена клопидогрела ассоциируется со снижением его клиничес­кой эффективности. С другой стороны, до сих пор неяс­но, необходимо ли регулярное проведение генетического исследования (по крайней мере, CYP2C19*2), и какой должна быть тактика в отношении больных, у которых выявлен замедленный метаболизм клопидогрела.

Попытка ответить на этот вопрос была предпринята Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов.

(FDA). В начале 2009 г. агентством было внесено дополнение к инструкции препарата плавикс (клопидогрел), касающееся его фармакогенетики [27]. Первоначально FDA предлагали генотипирование для выявления боль­ных с ослабленной активностью CYP2C19 и приме­нение у последних более высоких доз клопидогрела. Однако после обсуждения проблемы с производителем было решено ограничиться простым предупреждением о сниженной эффективности клопидогрела, связан­ной с низким метаболизмом, и указанием на то, что оптимальный режим его дозирования в таких случаях не определен. Повторный пересмотр инструкции в том же году вообще призывал воздержаться от использо­вания клопидогрела «у больных с функцией CYP2C19, нарушенной вследствие генетических полиморфизмов или взаимодействий с другими лекарствами».

В связи с появлениями новых сведений информа­ция FDA по безопасности использования клопидогрела была в очередной раз обновлена в марте 2010 г. [9]. По-прежнему констатировалась меньшая эффектив­ность препарата у пациентов с генетическими наруше­ниями его обмена. Однако впервые обращалось вни­мание на доступность генетического тестирования для определения статуса CYP2C19. Указывалось также, что «у лиц с замедленным метаболизмом клопидогрела следует рассматривать использование альтернативных режимов его дозирования или применение других антитромбоцитар-ных средств». (Очевидно, имелись в виду новые блокаторы рецепторов P2Y12 с более прогнози­руемым действием, в частности прасугрел, примене­ние которого при ОКС было недавно одобрено FDA.) Одновременно подчеркивалось, что адекватный режим дозирования клопидогрела у лиц с замедленным его метаболизмом не был определен в испытаниях с клини­ческими исходами. Таким образом, конкретного спосо­ба решения проблемы предложено не было.

В качестве дополнения к информации FDA в июле 2010 г. был опубликован документ, отражающий мне­ние экспертов Американской ассоциации сердца [28]. В документе обращалось внимание на возможность выявления больных, плохо отвечающих на клопидогрел, с помощью генотипирования или различных функциональных тестов оценки реактивности тром­боцитов. При этом отмечалось, что целесообразность применения генетического или функционального тестирования для индивидуального подбора или кор­рекции антиагрегантной терапии пока не определена. Крупные рандомизированные испытания в этой облас­ти уже ведутся, однако до их завершения нет оснований рекомендовать какой-либо из тестов для регулярного использования в клинике.

По мнению экспертов, с практической точки зрения, разумно выполнять предварительное генотипирование у больных, подвергаемых плановым процедурам ЧКВ высокого риска (например, при сложной коронарной анатомии или многососудистом поражении). В случае выявления мутантных аллелей CYP низкой активности у таких больных вместо клопидогрела наиболее пред­почтительно использовать прасугрел, действие которого является более стабильным и прогнозируемым. От себя добавим, что генотипирование важно также у боль­ных, которым по каким-либо причинам планируется использование клопидогрела в качестве единственного антиагреганта. По нашим данным, носительство хотя бы одной аллели CYP2C19*2, встречающееся примерно в 30% случаев, должно являться противопоказанием к такому лечению.

Что касается альтернативного режима дозирования клопидогрела (увеличение нагрузочной дозы до 600 мг и поддерживающей — до 150 мг), то, такая тактика может эмпирически использоваться у больных с недостаточ­ным подавлением реактивности тромбоцитов по дан­ным лабораторных тестов или перенесших ишемические осложнения при приеме препарата в стандартной дозе. Клиническая эффективность такого подхода не доказана.

Не определен пока и режим дозирования клопидогрела в зависимости от генетического статуса CYP2C19. По нашим данным, увеличение дозы клопидогрела при его нормальном метаболизме (CYP2C19 *1/*1) вряд ли целесообразно. У носителей нормального генотипа с увеличением дозы клопидогрела на первый план, вероятно, будет выходить повышенный риск кровоте­чений в отсутствие дальнейшего снижения риска раз­вития ишемических осложнений. По всей видимости, можно ожидать улучшения клинических исходов при применении удвоенной дозы клопидогрела у гетерози­готных носителей аллелей низкой активности CYP2C19 (см. рис. 1, Г). Будет ли такой же подход эффективен при гомозиготном носительстве аллелей *2 или *3, неизвестно. Скорее всего, у таких больных наиболее разумным все-таки будет использование прасугрела.

В качестве иллюстрации считаем необходимом при­вести следующий клинический пример.

Больной Е., 56 лет, с ИБС, постинфарктным кардиос­клерозом (ИМ нижней и боковой локализации в 2004 и 2009 гг.) и нарушением углеводного обмена. В связи с наличием стабильной стенокардии малых напряжений в марте 2010 г. было выполнено плановое ЧКВ со стентированием единственной проходимой передней нисходя­щей артерии. Было имплантировано 2 стента с лекарс­твенным покрытием (сиролимус) в проксимальный и средний сегменты артерии общей длиной 42 мм. После стентирования была назначена антиагрегантная терапия клопидогрелом 150 мг/сут в течение 2 мес, затем по 75 мг/ сут, ацетилсалициловой кислотой (АСК) 150 мг/сут пос­тоянно, а также статинами (розувастатин). В мае 2010 г. пациент был экстренно госпитализирован в связи с кли­ническими проявлениями ОКС. Погрешности в приеме антиагрегантов пациент отрицал. При коронарографии выявлен тромбоз проксимального стента, суживающий просвет артерии на 80%. Была выполнена успешная ЧКВ на фоне введения блокатора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (монофрам) и дополнительного назначения нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг и АСК 300 мг. После ЧКВ суточная доза антиагрегантов была увели­чена: клопидогрела до 150 и АСК до 300 мг. Проводилась также терапия эноксапарином 160 мг/сут на протяжении 5 дней. Через 2 дня после отмены эноксапарина у паци­ента вновь развилась клиническая картина ОКС, потре­бовавшая возобновления антикоагулянтов. Повторная коронарография не проводилась. С учетом рецидивирования ОКС на фоне увеличенной дозы АСК и клопидогрела проведено генетическое исследование для выяв­ления тромбофилий (лейденская мутация и ген про­тромбина), определены генотипы фермента CYP2C19*2 и ABCB1. Выявлено гомозиготное носительство аллеля CYP2C19*2/*2. В связи с явной неэффективностью клопидогрел был отменен, назначен прасугрел в дозе 10 мг/сут, на фоне приема которого клинические прояв­ления ОКС не рецидивировали, и больной был успешно выписан из стационара. На протяжении последующих 5 мес возникновения ОКС и других нежелательных событий отмечено не было.

Очевидно, что такой больной должен был бы являть­ся кандидатом для проведения генотипирования еще до процедуры ЧКВ. Среди традиционных факторов риска развития тромбоза стента у него необходимо отметить протяженное стентирование, использова­ние 2 покрытых стентов, а также нарушение углевод­ного обмена. Кроме того, вмешательство выполня­лось на единственной проходимой артерии, тромбоз которой мог бы иметь катастрофические последствия. Обнаружение нечувствительности к клопидогрелу поз­волило бы заранее назначить прасугрел либо пересмот­реть тактику ведения в пользу других методов реваскуляризации (АКШ).

Снижающие функцию полиморфизмы CYP2C19, вероятно, не являются единственными причинами, определяющими реакцию тромбоцитов на клопидогрел. На роль кандидата, как уже было отмечено, пре­тендует ген, кодирующий трансмембранный перенос­чик клопидогрела Р-гликопротеин АВСВ1. В отличие от известной работы T. Simon и соавт. [15], мы не обна­ружили повышения риска развития ССО у носителей мутантных аллелей этого гена. Существует мнение, что при данном полиморфном маркере ассоциация может зависеть от этнической группы, в которой про­водилось исследование. Это связывают с возможным влиянием продуктов других генов (которые могут раз­личаться в различных этносах), сцепленных с АВСВ1.

Еще один нерешенный вопрос касается взаимодейс­твия клопидогрела и ИПН. Теоретически конкурентное взаимодействие между этими лекарствами (по крайней мере между клопидогрелом и омепразолом) безуслов­но, возможно, учитывая общий путь обмена, связанный с CYP2C19. Наши данные, свидетельствующие о повы­шении риска развития ССО у больных, принимающих клопидогрел в сочетании с омепразолом, оказались сход­ными с данными других обсервационных исследова­ний [17—19]. Напротив, в крупных испытаниях, таких как TRITON-TIMI-38 [29] и PRINCIPLE [30], ассоци­ации между использованием ИПН и риском развития ССО не обнаружены. В ближайшем будущем ожидается получение информации о взаимодействии клопидогрела и ИПН в двух недавно завершившихся исследованиях по оценке эффективности антиагрегантов — OASIS7/CURRENT и PLATO. К сожалению, рандомизирован­ных испытаний, специально спланированных для оценки эффективности и безопасности сочетанного применения ИПН и клопидогрела, в ближайшее время не ожидается. Единственное исследование такого рода (COGENT) было завершено досрочно из-за финансовых проблем. Мы считаем, что до получения новых данных целесообраз­но придерживаться рекомендаций FDA и Европейского медицинского агентства, согласно которым в отсутствие абсолютных показаний следует все же избегать сочетан­ного применения клопидогрела и ИПН.

Достаточно интересными представляются наши данные о взаимодействии генетических факторов (CYP2C19*2) и сопутствующего приема ИПН. Мы показали, что омепразол (как конкурентный ингибитор CYP2C19) в наибольшей степени негативно влиял на результа­ты лечения у больных с исходно полноценно функ­ционирующим ферментом (генотип 1/1). Аналогичные результаты были продемонстрированы исследователями [31] на других цитохромах (CYP2D6), и такая ситуация представляется достаточно закономерной. Полагают, что сопутствующий прием ингибиторов цитохромов у носи­телей генотипов «медленного» метаболизма уже не будет дополнительно снижать их активность, т.е. при изначаль­но генетически детерминированной низкой активности изофермента цитохрома Р450 повлиять на нее ингибито­ром уже нельзя.

В заключение следует отметить, что в настоящей работе изучалась лишь небольшая часть генетических и средовых факторов, которые потенциально могут влиять на эффективность терапии клопидогрелом. Тем не менее полученные нами данные могут оказаться полезными для выявления больных, не чувствительных к клопидогрелу, и использования у них альтернативных режимов антитромбоцитарной терапии, включающей новые ингибиторы рецептора к АДФ P2Y₁₂: прасугрел или тикагрелор.

Выводы

В анализируемой выборке больных со стабильной формой ишемической болезни сердца, проживающих в центральном регионе Российской Федерации, носительство аллельных вариантов, связанных со снижен­ной функцией фермента CYP2C19 *1/*2 (гетерозиго­ты) и *2/*2 (гомозиготы), составляет соответственно 25,5 и 1,8%; носительство аллельных вариантов гена Р-гликопротеина АВСВ1 (С3435Т) СТ и ТТ — соответс­твенно 55,6 и 18,4%.

Независимыми предикторами развития сосудистых осложнений (смерть/инфаркт миокарда/инсульт/пот­ребность в реваскуляризации) у больных со стабиль­ной формой ишемической болезни сердца, получаю­щих клопидогрел, являются гомозиготное носительство CYP2C19 *2/*2 (относительный риск 4,9; р=0,02) и сопутствующий прием ингибиторов протонного насоса (относительный риск 1,8, р=0,05).

Негативное влияние носительства CYP2C19*2на прогноз наиболее выражено у больных, получа­ющих клопидогрел в качестве единственного антиагреганта. За 18 мес терапии клопидогрелом сум­марная частота смерти, развития инфаркта мио­карда и инсульта у носителей хотя бы одной аллели низкой активности *1/*2 или *2/*2 составила 27,7% по сравнению с 3,2% у носителей «дикого» генотипа (р=0,01).

Увеличение дозы клопидогрела у носителей «дикого» генотипа CYP2C19*1/*1 не приводит к улучшению сер­дечно-сосудистого прогноза и сопровождается увели­чением частоты развития кровотечений.

У носителей генотипа ослабленного метаболизма CYP2C19*2 на фоне увеличения дозы клопидогрела отмечена тенденция к снижению частоты развития сосудистых осложнений в отсутствие геморрагических осложнений.