В настоящее время в мире ежегодно имплантируют около 275 тыс. клапанных протезов, из них примерно в 50% всех случаев хирурги отдают предпочтение использованию биологических клапанов (БК) сердца [1].
Благодаря известным преимуществам биопротезов (БП) перед механическими устройствами (низкий тромбогенный потенциал, оптимальный гемодинамический профиль) данная тенденция устойчиво прослеживается в течение последнего десятилетия [1]. Вместе с тем БП не лишены ряда существенных недостатков, основным из которых является развитие структурных дисфункций [2—4].
Ограниченная долговечность функционирования в значительной степени лимитирует применение БК сердца у пациентов, средняя ожидаемая продолжительность жизни которых превышает 10—15 лет [3—6].
Основной причиной формирования дисфункций БП, проявляющихся прогрессирующим стенозированием клапана и/или возникновением гемодинамически значимой транспротезной регургитации, является первичная тканевая несостоятельность (ПТН), возникающая в результате кальцификации ксеноткани протеза [1, 2, 4].
По некоторым данным, частота развития этого осложнения составляет 10—30% к 10-му году после имплантации БП и 20—50% — к 15-му году функционирования [6, 7].
Однако истинная распространенность структурных дисфункций БП, в том числе вследствие ПТН с кальцификацией, вряд ли может быть объективизирована в полной мере, поскольку невозможно достоверно оценить показатели кардиальной клапанной летальности в отдаленном послеоперационном периоде, а также учесть число пациентов, которым отказано в проведении репротезирования из-за тяжелой сопутствующей патологии [8, 9].
Проблема кальцификации ксеноткани известна с момента создания самых первых моделей БП, однако тонкие механизмы, лежащие в основе данного процесса, до сих пор детально не исследованы. Ранее существовало предположение, что патологическая (дистрофическая) кальцификация представляет собой пассивный дегенеративный процесс, в значительной степени обусловленный недостаточно изученными трансформациями биологического материала при изготовлении БП и последующем его функционировании [1, 10]. Поэтому к основным факторам риска (ФР) развития данного осложнения помимо возраста реципиента относили способ консервации БП и испытываемые им механические (гемодинамические) воздействия [1, 6]. При этом в качестве ведущих стратегий, направленных на продление сроков службы БП, до недавнего времени рассматривали имплантацию БК пациентам старших возрастных групп, использование альтернативных способов консервации, применение ингибиторов кальцификации и дальнейшее совершенствование конструкций протезов. Однако, по мнению специалистов [11], возможности данных подходов практически исчерпаны.
В последнее время внимание исследователей привлекает изучение метаболических факторов реципиентов с позиций их возможного влияния на темпы прогрессирования структурных дисфункций клапанных протезов, изготовленных из биоматериалов. Предпосылкой явились многочисленные экспериментальные работы, убедительно демонстрирующие, что дистрофическая кальцификация представляет собой активный клеточно-опосредованный многофакторный процесс, регулируемый на биологическом и биохимическом уровнях [1, 12—16] Кроме того, в настоящее время установлены патогенетические параллели прогрессирования атеросклеротического поражения артерий и кальцификации естественных (нативных) клапанов сердца [8, 17, 18]. Благодаря современным ультраструктурным методам исследований выявлено наличие идентичных патоморфологических изменений, включающих воспалительноклеточную инфильтрацию, наличие «пенистых» клеток, отложение окисленных липидов и экспрессию металлопротеиназ в атеросклеротических бляшках, стенозированных естественных клапанах аорты и кальцинированных БП [18—21]. Приведенные факты позволяют предполагать существование универсальных механизмов патологической кальцификации мягких тканей и, соответственно, возможность однонаправленного влияния на данный процесс ряда известных метаболических факторов [8, 12, 22].
Сравнительно недавно показана связь между прогрессированием дегенеративных поражений естественных клапанов сердца и наличием у пациента традиционных ФР развития атеросклероза — атерогенной дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), курения [18, 19, 23, 24]. Существует мнение о возможном влиянии данных факторов на темпы формирования ПТН с кальцификацией БП. Данная гипотеза явилась основанием для проведения ряда исследований, в которых указанные ФР рассматривают в качестве потенциальных предикторов сокращения сроков службы БП [8, 22, 25, 26]. Однако подобные работы немногочисленны и, как правило, ограничены небольшим числом пациентов. В настоящем обзоре приведены результаты некоторых из них.
В ретроспективном исследовании R. Farivar и соавт. (2003) [26] показана связь между концентрацией общего холестерина (ОХС) в сыворотке крови и возникновением дегенеративных изменений БП, требующих выполнения повторных хирургических вмешательств, в группе из 144 пациентов (средний возраст на момент протезирования 55,0±12,5 года). Наличие кальцификации как ведущей причины ПТН подтверждено с помощью рентгенографии высокого разрешения, а также результатами гистологического исследования протезов, удаленных при повторных операциях. Формирование подгрупп исследования проведено с учетом позиции имплантации (аортальная/митральная) и используемой модели БК. У пациентов с кальцинированными БП выявлены более высокие концентрации ОХС в сыворотке по сравнению с аналогичными подгруппами лиц сопоставимого возраста и нормальной функцией БК в те же сроки наблюдения (189 мг/дл против 163 мг/дл; р=0,02). При проведении многофакторного регрессионного анализа влияния других ФР развития атеросклероза (пола, курения, АГ, СД) на формирование ПТН с кальцификацией протеза установлено не было. Вместе с тем в данной работе отмечена прямая связь между темпами прогрессирования структурных дисфункций БП и наличием сопутствующего атеросклеротического поражения коронарных артерий.
Таким образом, авторы предполагают, что гиперхолестеринемия может рассматриваться в качестве одного из ФР патологической кальцификации БП и призывают к проведению дальнейших крупных рандомизированных исследований в этом направлении. При обсуждении возможных механизмов данной взаимосвязи высказана точка зрения о ведущей роли миграции липидов и клеточных элементов в ткань БП по аналогии с формированием атеросклеротического поражения артерий и кальцинированного стеноза естественного аортального клапана.
В подтверждение своей гипотезы авторы приводят результаты гистологических исследований, демонстрирующих наличие лейкоцитарной инфильтрации, «пенистых» клеток и кристаллических отложений эфиров холестерина (ХС) в кальцинированных перикардиальных и свиных БП [25, 27, 28].
Аналогичные выводы сделаны в работе G. Nollert и соавт. (2003) [25] при ретроспективной оценке отдаленных результатов хирургического вмешательства у 161 реципиента (средний возраст на момент операции 54,4±10,0 года) перикардиальных БП в левых отделах сердца. Однако в данном исследовании зависимость темпов прогрессирования кальцификации ксеноткани протеза от наличия и степени выраженности атерогенной дислипидемии отмечена лишь в группе пациентов моложе 57 лет. При этом наиболее сильная взаимосвязь (р=0,01) установлена с повышением концентрации ОХС и существенно меньшая — с гипертриглицеридемией.
ФР структурных дисфункций БП в данной возрастной группе пациентов также являлись: анамнез курения (р=0,001), наличие сопутствующего СД (р=0,02) и женский пол (р=0,001). Такое парадоксальное, на первый взгляд, влияние полового фактора авторы объясняют тем, что в их исследовании на момент проведения повторных операций у женщин были выявлены более высокие уровни ОХС (252 мг/дл против 220 мг/дл; р=0,05) и триглицеридов (176 мг/дл против 137 мг/дл; р=0,05), чем у мужчин.
Представленные ФР существенно лимитировали сроки функционирования БП. Если в их отсутствие средний период времени до возникновения ПТН с кальцификацией протеза составлял 9,25±0,88 года, то при наличии у пациентов 2—3 ФР он сокращался до 4,05±0,43 года. В более старшей возрастной группе (≥57 лет) влияния исследуемых ФР на темпы прогрессирования структурных дисфункций БП установлено не было. Авторы высказали предположение, что своевременное выявление и коррекция метаболических ФР повлечет за собой не только продление сроков службы БП, но и расширение показаний к их использованию у пациентов более молодого возраста [25].
Сравнительно недавно стали известны итоги крупного многоцентрового ретроспективного исследования, в котором в качестве независимого предиктора ПТН с кальцификацией БП рассматривался СД 2-го типа [29].
Еще одно из исследований, посвященных оценке влияния нарушений метаболизма углеводов и липидов на темпы прогрессирования дегенеративных изменений БК, выполнено M. Briand и соавт. (2006) [24] в группе из 217 пациентов (средний возраст 71,0±8,0 лет). В данной работе функциональное состояние БП в аортальной позиции оценено с помощью показателей допплер-эхокардиографии (ЭхоКГ), отражающих величину среднего систолического градиента давления и объем транспротезной регургитации. У пациентов с наличием критериев метаболического синдрома — МС (атерогенная дислипидемия, АГ, нарушение толерантности к углеводам, избыточная масса тела) отмечены более высокие темпы ежегодного прироста среднего градиента давления на протезе (+4±6 мм рт.ст./год против +2±3 мм рт.ст./год) и более частое развитие гемодинамически значимой регургитации (у 25% пациентов против 12%) по сравнению с группой лиц без данных метаболических нарушений.
Авторы исследования полагают, что ключевыми механизмами, лежащими в основе формирования структурных дисфункций БП (вследствие кальцификации ксеноткани) при МС, являются процессы окисления липидов и хроническое неспецифическое воспаление [8].
В качестве одного из подтверждений данной концепции также приводятся результаты гистологических исследований эксплантированных биологических клапанных протезов [17—21, 30—32]. Кроме того, по мнению авторов, на ограничение сроков функционирования БП у пациентов с МС помимо атерогенной дислипидемии может влиять собственно ожирение, поскольку абдоминальный жир является дополнительным источником мощных провоспалительных факторов (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α) [33].
Среди прочих работ, посвященных изучению профиля кардиометаболического риска у реципиентов БК, особого внимания заслуживает исследование H. Mahjoub и соавт. (2013) [22], выполненное в группе из 203 пациентов с БП в позиции аортального клапана (средний возраст на момент протезирования 67,0±8,0 лет). Средний срок наблюдения составил 8,0±3,4 года. В течение этого периода у 20% пациентов при динамической оценке показателей допплер-ЭхоКГ были выявлены признаки структурных дисфункций БП. О наличии данного осложнения свидетельствовали увеличение среднего систолического градиента давления ≥10 мм рт.ст. и/или степени транспротезной регургитации ≥1/3 класса по сравнению с аналогичными показателями первого (после выполнения протезирования) года наблюдения. В группе пациентов с дегенеративными изменениями БП отмечено повышение концентрации ОХС в сыворотке крови (4,6±1,1 ммоль/л против 4,1±0,9 ммоль/л; р=0,05), ХС липопротеидов низкой плотности — ЛНП (2,5±1,0 ммоль/л против 2,2±0,7 ммоль/л; р=0,02) и аполипопротеина В (АпоВ) (0,71±0,22 г/л против 0,64±0,17 г/л; р=0,02) по сравнению с группой лиц без признаков структурных дисфункций имплантированных БК. Однако сильнейшим независимым предиктором формирования дегенеративных изменений БП в данной работе явилось отношение АпоВ/АпоА-I (0,48±0,17 против 0,41±0,11; отношение шансов 1,41; р=0,004), отражающее баланс и качественный состав (размер, плотность, способность к окислению) про- и антиатерогенных частиц липопротеинов. Известно, что отношение АпоВ/АпоА-I, являясь сильным независимым предиктором ишемических осложнений, в большей степени, чем ХС, ХС ЛНП, ожирение, курение, СД и АГ отражает величину риска развития сердечно-сосудистых осложнений [34—37]. В работе H. Mahjoub и соавт. [22] также установлено достоверное прогностическое значение АпоВ/АпоА-I в отношении риска возникновения структурных дисфункций БП, в том числе у пациентов с нормальной концентрацией в сыворотке крови ХС ЛНП [22].
По мнению авторов, полученные результаты могут свидетельствовать о преимущественной роли дисрегуляции баланса транспорта ХС в возникновении и прогрессировании дисфункций БП, связанных с кальцификацией ксеноткани.
В настоящее время эффективные методы профилактики структурных дисфункций БП клапанов сердца, возникающих в результате ПТН, отсутствуют. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования, направленные на дальнейшее изучение тонких механизмов патологической кальцификации мягких тканей и выявление специфических факторов, модулирующих данный процесс. Определение спектра наиболее значимых метаболических ФР, способствующих раннему возникновению и ускоренному прогрессированию дегенеративных изменений ксеноткани БК, открывает новые возможности использования фармакотерапии у реципиентов БП. По мнению ряда исследователей [8, 22, 25, 26], агрессивная медикаментозная коррекция модифицируемых ФР наряду с изменением образа жизни пациентов будет способствовать увеличению сроков функционирования БП и, соответственно, расширению показаний к их имплантации. Существует точка зрения о необходимости раннего (сразу после хирургической коррекции порока) назначения реципиентам БП медикаментозной терапии, направленной на устранение дислипидемии и подавление неспецифического воспаления. В роли потенциальных препаратов, используемых для данной цели, рассматривают статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [22, 30].
Известны работы, оценивающие влияние статинов на темпы прогрессирования кальцификации нативных клапанов сердца и БП, однако их результаты неоднозначны и зачастую противоречивы [14, 16, 38—45]. Реализация предполагаемого положительного эффекта препаратов данной группы возможна за счет уменьшения концентрации ОХС в сыворотке крови, снижения отношения АпоВ/АпоА-I, подавления активности локального опосредованного липидами воспаления и модулирования системных и местных гемодинамических воздействий [46—48]. В экспериментальных работах статины продемонстрировали способность подавлять дифференцировку остеобластов и опосредованный макрофагами остеогенез, предотвращая тем самым процессы патологической кальцификации мягких тканей [49—52].
В ряде клинических исследований длительное применение статинов не оказывало заметного влияния на развитие дегенеративных изменений нативных клапанов сердца и клапанных протезов, изготовленных из биоматериалов [40]. Данный феномен можно объяснить использованием статинов на поздних стадиях поражения, когда активность неспецифического воспаления имеет меньшую выраженность, чем в дебюте процесса и, соответственно, отсутствует «точка приложения» для препаратов данной группы [53]. Вместе с тем существуют работы, демонстрирующие замедление темпов прогрессирования структурных дисфункций БП (вследствие ПТН с кальцификацией) и стенотического поражения аортального клапана при лечении статинами [30, 39, 41—45]. В упомянутом исследовании R. Farivar и соавт. (2003 г.) [26] показано, что среди пациентов, подвергшихся повторному протезированию по причине ПТН с кальцификацией БП, число лиц, получавших статины, было в 3 раза меньше, чем в сопоставимой группе пациентов, не нуждающихся в проведении повторных хирургических вмешательств.
Таким образом, известны работы, показавшие, что использование статинов может как снижать темпы прогрессирования дегенеративных изменений БП, так и не оказывать на них воздействия. Данные противоречия отчасти могут быть объяснены тем, что применение статинов в большинстве случаев рекомендовано пациентам с множественными ФР развития сердечно-сосудистых осложнений, ряд из которых оказывает самостоятельное (независимое) влияние на формирование структурных дисфункций БП, возникающих вследствие ПТН с кальцификацией. Так, у пациентов с МС терапия статинами не замедляла темпов прогрессирования дегенеративных изменений БП [8].
Для устранения существующих противоречий, безусловно, необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований. Их целью, помимо выявления метаболических предикторов формирования структурных дисфункций БП, должно явиться изучение механизмов влияния потенциальных ФР на процесс патологической кальцификации. Разработка данных стратегий позволит более взвешенно подойти к решению проблемы выбора типа протеза для имплантации различным категориям пациентов. В свою очередь возможность медикаментозной коррекции метаболических ФР будет способствовать улучшению качества жизни пациентов, а также отдаленных результатов использования БП для хирургической коррекции приобретенных пороков сердца.
