Гиперурикемия и хроническая сердечная недостаточность
Метаболические нарушения, в частности гиперурикемия, при хронической сердечной недостаточности (ХСН) — одна из актуальных проблем в клинике внутренних болезней. Мочевая кислота представляет собой конечный продукт метаболизма пуриновых нуклеотидов у человека, являющихся не только основными составными частями энергетических запасов в клетке, таких как АТФ, но и компонентами ДНК и РНК. Мочевая кислота — слабая органическая кислота, более 98% которой ионизируется в мононатриевый урат, по концентрации которого и определяется уровень мочевой кислоты. Она синтезируется главным образом в селезенке, затем поступает в общий кровоток, где менее 4% ее связывается с белком [1]. У большинства млекопитающих печеночный фермент уриказа превращает ураты в аллантоин, что уменьшает уровень мочевой кислоты в плазме. В ряде исследований показано, что ген уриказы человека является нефункционирующим, поэтому у людей уровень мочевой кислоты в сыворотке крови более высокий и изменчивый. Предполагают, что благодаря мутации гена уриказы в процессе эволюции мочевая кислота у человека обладает антиоксидантными свойствами [2]. Трансформация гипоксантина в ксантин, а последнего — в мочевую кислоту катализируется ферментом ксантиноксидазой [3]. Последняя образуется из ксантиндегидрогеназы в условиях гипоксии и под непосредственным влиянием провоспалительных цитокинов [3]. У больных с ХСН нарушена регуляция этой системы из-за повышенного синтеза и активности ксантиноксидазы. Химические процессы, осуществляемые ксантиноксидазой, включают участие воды, кислорода и приводят к образованию наряду с мочевой кислотой свободных радикалов и супероксидных анионов, которые способствуют увеличению оксидативного стресса и ослаблению системы оксида азота NO, что негативно воздействует на сердечно-сосудистую систему (ССС) [3].
В синтезе мочевой кислоты основная роль отводится печени и сосудистому эндотелию. В эндотелии крупных сосудов ксантиноксидаза отсутствует и в них процессы пуринового обмена приостанавливаются на уровне гипоксантина. В сердце ксантиноксидаза локализуется преимущественно в эндотелии капилляров, поэтому при гипоксии повышенная генерация мочевой кислоты осуществляется в клетках эндотелия капилляров, а не в миокарде. Активность ксантиноксидазы в кардиомиоцитах до сих пор остается недоказанной. Имеются данные, свидетельствующие о ее как высокой, так и низкой активности или же полном ее отсутствии в кардиомиоцитах [4]. В то же время не исключена возможность экспрессии ксантиноксидазы в кардиомиоцитах человека, но, вероятно, этот эффект является строго локальным и пока мало исследований, показавших системное действие ксантиноксидазы миокарда [4].
Экскреция мочевой кислоты почками. Мочевая кислота в основном выделяется почками и 1/3 ее — через желудочно-кишечный тракт [5]. В возникновении гиперурикемии при ХСН большое значение отводится нарушенной функции почек. Гипонатриевая диета, лечение тиазидными диуретиками и инсулинорезистентность могут увеличивать реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах нефрона почки, что подтверждается наличием гиперурикемии у ряда больных с ХСН без сопутствующей дисфункции почек. Ангиотензин II увеличивает реабсорбцию мочевой кислоты в канальцах нефрона и уменьшает экскрецию ее почками. Норадреналин уменьшает урикозурию, возможно, за счет гемодинамических изменений в почках, которые возникают при ХСН. В проксимальном отделе нефрона происходит реабсорбция мочевой кислоты и натрия. Этот процесс усиливается стимуляцией α1-дренорецепторов и ангиотензином II, тропными к этому отделу нефрона. Снижение скорости клубочковой фильтрации как результат систолической дисфункции сердца приводит к уменьшению экскреции мочевой кислоты почками и может быть ведущим компонентом гиперурикемии при прогрессировании сердечной недостаточности [6].
При ХСН ситуация с гиперурикемией усугубляется тем, что почти все диуретики, включая петлевые, большинство тиазидных, а также калийсберегающих препаратов (в том числе антагонисты альдостерона спиронолактон и эплеренон) увеличивают реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах нефрона почки при применении их в дозах, вызывающих натрийурез. Это приводит к повышенной концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови [7, 8]. Повышение уровня мочевой кислоты начинается при приеме низких доз мочегонных препаратов (12,5 мг/сут гидрохлоротиазида и хлорталидона) и возрастает при увеличении их дозы. Существует предположение, что уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при приеме диуретиков более подвержен колебаниям, чем уровень калия [9], и это делает необходимым контроль мочевой кислоты у всех больных с ХСН.
Причины развития гиперурикемии. Развитие гиперурикемии связано с избыточной массой тела и ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом (МС), злоупотреблением алкоголем, применением тиазидных диуретиков, пожилым возрастом и нарушенной функцией почек [10—13]. Имеются данные о взаимосвязи повышенного уровня мочевой кислоты с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца (ИБС), ХСН [11]. Сочетание гиперурикемии и ИБС, в силу тесной патогенетической связи и взаимного отягощения, приводит к ухудшению качества жизни больных и способствуют развитию преждевременной инвалидности вследствие осложнений. Одним из важных путей реализации взаимосвязи ИБС и гиперурикемии является дисфункция эндотелия [10, 11]. Он служит одновременно мишенью и медиатором патологических процессов, изменение функций эндотелия наблюдаются, как правило, на начальных этапах формирования заболеваний ССС.
Повышение уровня мочевой кислоты в общей популяции встречается у 9,3% населения: у женщин — с частотой 12%, у мужчин — 8%, при этом у женщин уровень мочевой кислоты на 20% ниже, чем у мужчин [12]. Низкий уровень мочевой кислоты у женщин репродуктивного возраста объясняется влиянием эстрогенов на канальцевую секрецию уратов, повышение их почечного клиренса. С началом менопаузы уровень мочевой кислоты у женщин и мужчин соответствующего возраста становится практически одинаковым.
МС у больных ХСН. МС у больных ХСН представляет собой нарушение углеводного, липидного, белкового, пуринового обмена. В основе развития МС при ХСН лежат не только активация симпатико-адреналовой, ренин-ангиотензиновой системы, провоспалительных цитокинов (α-фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6), но и дисфункция эндотелия с нарушением продукции оксида азота (NO) и образования брадикинина, что приводит к структурно-функциональным изменениям в органах и тканях. Одной из негативных сторон повышенной активности симпатико-адреналовой системы и дисфункции эндотелия является развитие инсулинорезистентности, представляющей собой нарушенный метаболический ответ на экзогенный и эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность приводит к повышению уровня инсулина в плазме крови по сравнению с необходимым для имеющегося уровня глюкозы. Концепция инсулинорезистентности применима к другим биологическим эффектам инсулина, включая его влияние на функцию эндотелия сосудов, обмен белков, липидов, пуринов с развитием гиперурикемии [13].
Гиперурикемия при ХСН служит маркером нарушенного оксидативного метаболизма, характеризующегося повышением уровня свободных радикалов, которые повреждают кардиомиоциты и эндотелий сосудов с развитием нарушения сократительной способности миокарда и вазоконстрикции [14].
Связь между гиперурикемией, инсулинорезистентностью, гипоксией тканей, повреждением эндотелия, повышенной продукцией цитокинов и свободных радикалов при ХСН можно представить следующим образом (см. рисунок). Инсулинорезистентность одновременно с апоптозом клеток способствует накоплению пуринов и может приводить к развитию гиперурикемии. Гипоксия тканей как результат существующей дисфункции ССС повышает активность ксантиноксидазы, что способствует развитию гиперурикемии. Ксантиноксидаза стимулирует выработку свободных радикалов, которые сами усугубляют существующую дисфункцию микрососудов, особенно эндотелия, повреждают мембрану клеток и способствуют высвобождению провоспалительных цитокинов. Последние также воздействуют на ССС, приводя к апоптозу или фиброзу тканей с последующим развитием ремоделирования миокарда левого желудочка и способствуют высвобождению свободных радикалов, повреждающих мембраны кардиомиоцитов. Другие потенциальные механизмы, с помощью которых гиперурикемия или повышенная активность ксантиноксидазы могут способствовать повреждению сосудов, включают адгезию тромбоцитов и пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов. Таким образом, гиперурикемия отражает повышенный уровень активности ксантиноксидазы при ХСН в результате гипоксии тканей [15—21]. Порочный круг, включающий повреждение эндотелия, гипоксию тканей и повышенную продукцию свободных радикалов, может негативно влиять на ССС и ухудшать прогноз у больных с ХСН [3].
Прогностическая значимость мочевой кислоты у больных с ХСН. Взаимосвязь между гиперурикемией и возникновением ХСН в настоящее время исследована в единичных работах. I. Holmer и соавт., изучая популяцию здоровых лиц среднего возраста на протяжении 12 лет, установили, что повышенный уровень мочевой кислоты ассоциируется с возникновением ХСН [16]. O. Ekundayo и соавт. представили частоту выявления новых случаев ХСН у 5461 пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше), исходно не имевших ХСН и наблюдавшихся в течение 8 лет [17]. При увеличении уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл (59,7 мкмоль/л) риск возникновения ХСН возрастал на 12%. Согласно их данным, ХСН возникла у 21% пожилых людей с повышенным уровнем мочевой кислоты и у 18% без гиперурикемии (р=0,015). Необходимо отметить, что ассоциация между гиперурикемией и возникновением ХСН была выявлена в подгруппе больных с нормальной функцией почек, без артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и не получавших тиазидные диуретики. Эти данные позволили предположить, что достоверная связь гиперурикемии с возникновением ХСН имеется в случае, если в основе гиперурикемии лежит повышенная активность ксантиноксидазы, которая возрастает в условиях гипоксии и при участии провоспалительных цитокинов.
Ряд авторов [18—20] показали, что повышенный уровень мочевой кислоты (более 500 мкмоль/л) является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХСН. H. Alcaino и соавт. [14] предложили использовать повышенный уровень мочевой кислоты (435 мкмоль/л и более) как маркер прогноза у больных с ХСН на ранних стадиях заболевания, так как именно на этом этапе высокий уровень мочевой кислоты служит индикатором повышенной продукции и активации ксантиноксидазы. Высокая прогностическая значимость гиперурикемии как предиктора неблагоприятного прогноза была продемонстрирована у больных с острой сердечной недостаточностью [18]. В то же время в ряде работ гиперурикемия не была идентифицирована в качестве предиктора неблагоприятного прогноза у больных с ХСН [8, 19]. Возможно, существующие противоречия связаны с различной популяцией больных, степенью тяжести сердечной недостаточности и уровнем мочевой кислоты, при которой гиперурикемия рассматривается как предиктор неблагоприятного прогноза. До сих пор нет точного ответа на вопрос о том, что считать гиперурикемией у больных с ХСН, а также при каком уровне мочевой кислоты при ХСН возрастает риск смерти больных.
S. Anker и соавт. показали [18], что уровень мочевой кислоты более 565 мкмоль/л тесно связан с повышенной смертностью больных с ХСН и служит наиболее сильным предиктором выживаемости в течение 18 мес. Согласно данным этих авторов у выживших больных уровень мочевой кислоты (418 мкмоль/л) был достоверно ниже, чем у больных с неблагоприятным исходом (565 мкмоль/л). С повышением уровня мочевой кислоты на 100 мкмоль/л (1,7 г/дл) риск смерти возрастает на 53% [18].
Аналогичные данные представлены в работе других исследователей, в которой уровень мочевой кислоты 478 мкмоль/л или более был независимым предиктором низкой выживаемости больных с ХСН наряду с повышенным уровнем натрийуретического пептида, наличием сахарного диабета и высоким функциональным классом сердечной недостаточности [20].
Высокий уровень мочевой кислоты сопряжен с неблагоприятным гемодинамическим профилем, а именно с повышенным давлением в легочной артерии, резистентностью легочных сосудов, низким сердечным индексом [9] и сниженным коронарным кровотоком [21]. Это косвенно подтверждает ассоциацию гиперурикемии с нарушенным сосудистым тонусом и дисфункцией миокарда у больных при среднетяжелом и тяжелом течении ХСН.
Имеются данные о том, что больные с повышенным уровнем мочевой кислоты чаще госпитализируются повторно по поводу декомпенсации ХСН [22]. Кроме того, было показано, что у больных с ХСН, госпитализируемых по поводу декомпенсации, частота развития гиперурикемии возрастает и выявляется в 60% случаев [2]. Таким образом, повышенный уровень мочевой кислоты при ХСН может использоваться как маркер неблагоприятного прогноза у больных [23].
Современные гипотезы о значении уровня мочевой кислоты при ХСН. Гиперурикемия рассматривается как адаптивная реакция в ответ на оксидативный стресс, развивающийся при ХСН [24]. При ХСН нарушение функции эндотелия приводит к снижению синтеза NO и одной из причин этого процесса является свободно-радикальный стресс. От интенсивности свободно-радикального окисления зависит скорость образования высокотоксичного и активного вазоконстриктора пероксинитрита, являющегося источником свободных радикалов. Среди причин повышения уровня пероксинитрита у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая сердечную недостаточность, важную роль играет гиперэкспрессия супероксид-радикала вследствие снижения емкости активности ферментов антиоксидантной системы. В эксперименте показано, что мочевая кислота способна подавлять пероксинитрит, приводя к генерации стабильного оксида азота. Есть сведения, что мочевая кислота стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудистой стенки in vitro и этот эффект опосредуется циклооксигеназой-2, тромбоцитарным фактором роста и стимуляцией митоген-активируемой протеинкиназы [25]. Однако пока неизвестно, сохраняются ли антиоксидантные способности мочевой кислоты in vivo.
О роли мочевой кислоты в качестве антиоксиданта, предотвращающего оксидативное повреждение и дисфункцию эндотеля, свидетельствуют полученные W. Waring и соавт. результаты [26]. Согласно этим данным, применение мочевой кислоты увеличивало антиоксидантную способность крови в покое и уменьшало оксидативный стресс на фоне физических нагрузок у здоровых добровольцев, опосредованно через выработку NO восстанавливало функцию эндотелия у больных сахарным диабетом 1-го типа и курильщиков. Эти наблюдения позволяют выдвигать гипотезу о положительном влиянии мочевой кислоты как антиоксиданта на функцию эндотелия не только в физиологических, но и в патологических условиях. Однако приводимые данные находятся в противоречии с существующими представлениями о роли мочевой кислоты при ХСН, так как в этих работах изучалось влияние экзогенно введенной, а не эндогенной, физиологически вырабатываемой мочевой кислоты. Существуют два различия между экзо- и эндогенной мочевой кислотой. Первое: уровень мочевой кислоты после экзогенной ее инфузии выше, чем уровень эндогенной мочевой кислоты. Второе: эндогенная мочевая кислота продуцируется ксантиноксидазой, которая является главным источником свободных радикалов. Было показано, что повышенная активность ксантиноксидазы является основной причиной гиперурикемии при ХСН.
A. Reyes [27] предположил, что повышенный уровень мочевой кислоты у больных с ХСН как результат лечения диуретиками оказывает благоприятное действие, поскольку это влечет за собой увеличение антиоксидантной способности плазмы и не сопровождается синтезом активных свободных радикалов.
Из приведенных данных можно сделать заключение о том, что мочевая кислота выступает в роли не активного участника, а «свидетеля» патофизиологических процессов, происходящих при ХСН [28, 29]. Однако повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у больных с ХСН установлен и поэтому необходим ее контроль у больных этой группы.
Контроль уровня мочевой кислоты. Существует ряд методов лечения, позволяющих снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Немедикаментозные методы включают снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем (особенно пивом), повышение физической активности. Больным с гиперурикемией не рекомендуются продукты, богатые пуринами и щавелевой кислотой: жареное, жирное мясо, особенно молодых животных (цыплята, телятина и др.), крепкие мясные и рыбные бульоны (при варке 50—60% пуринов переходит в бульон), печень, почки, мозги, тугоплавкие жиры, сало, сардины, шпроты, бобовые, грибы, салат, щавель, шпинат, цветная капуста, баклажаны, редис, шоколад, какао, чай, кофе. Рекомендуются к употреблению вареное мясо (взрослых животных), рыба — не чаще 2—3 раз в неделю, куриное мясо, яйца, молоко, сыр, овощи (исключение — соленые и маринованные), фрукты (особенно цитрусовые из-за их ощелачивающего эффекта), ягоды (кроме малины), крупы, картофель, щелочные минеральные воды. Соблюдение диеты, содержащей 1600 ккал/сут, на протяжении не менее 16 нед способствует снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 100 мкмоль/л [30]. Немедикаментозное лечение является физиологичным, доступным, не требует больших материальных затрат, но связано с затратами дополнительного времени и усилиями самого больного. Строго соблюдать диету большинству больных трудно, в связи с чем одновременно рекомендуется проводить медикаментозную терапию.
Бензбромарон тормозит всасывание мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и усиливает ее выведение с мочой. Препарат способен ингибировать активность ферментов, участвующих в синтезе пуринов. Бензбромарон применялся у 14 больных с ХСН и гиперурикемией в двойном слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании [31]. Препарат достоверно снижал уровень мочевой кислоты в крови у этих больных. При этом уровень натрийуретического пептида, фракция выброса левого желудочка и размеры сердца по данным эхокардиографии не изменялись. В то же время наблюдалась положительная динамика индекса инсулинорезистентности и α-фактора некроза опухоли, а изменение последнего коррелировало со снижением уровня мочевой кислоты. Авторами исследования был сделан вывод о том, что снижение уровня мочевой кислоты без подавления ксантиноксидазы не оказывает отрицательного воздействия на гемодинамику у больных с ХСН.
Аллопуринол как ингибитор ксантиноксидазы уменьшает генерацию ксантина, мочевой кислоты и образование свободных радикалов, к тому же его активный метаболит оксипуринол непосредственно подавляет свободные радикалы [32]. Благоприятные эффекты аллопуринола при гиперурикемии объясняются его возможностью уменьшать оксидативный стресс и улучшать функцию эндотелия, что и было продемонстрировано при его применении у больных с различными заболеваниями ССС, в том числе ХСН [33]. В 2003 г. было начато рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование II—III фазы по оценке клинических исходов и безопасности применения оксипуринола дополнительно к стандартной терапии у больных с ХСН III—IV функционального класса (по классификации NYHA). В результате исследования не было получено достоверных данных об улучшении течения заболевания, повышения переносимости физической нагрузки и снижения смертности в этой группе больных по сравнению с теми, кто не получал этот препарат [34].
К числу препаратов, не являющихся урикозурическими, относится антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан. Препарат в дозе 50 мг однократно в день при применении на протяжении не менее 8 нед дает урикозурический эффект как у здоровых лиц, так и у больных с артериальной гипертонией и ХСН и уменьшает уровень мочевой кислоты на 20—25% [35, 36]. Лозартан блокирует реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почки, значительно снижая ее уровень, способствует увеличению pH мочи, повышению растворимости мочевой кислоты и помогает избежать побочных эффектов в виде острой уратной нефропатии.
Таким образом, вопрос о влиянии медикаментозной терапии, назначенной с целью воздействия на гиперурикемию и прогноз у больных с ХСН, остается открытым. Если гиперурикемия действительно влияет на клинические исходы, то соблюдение определенной диеты и фармакологические вмешательства, направленные на снижение уровня мочевой кислоты, могут быть рекомендованы в качестве метода профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
