В 60-х годах прошлого века появились публикации о бóльшей распространенности коронарного атеросклероза среди больных с гипотиреозом по сравнению с пациентами без тиреоидной дисфункции [1, 2]. Первичный гипотиреоз разделяют на манифестный, субклинический и осложненный. При манифестном гипотиреозе в сыворотке крови повышено содержание тиреотропного гормона (ТТГ) и снижено содержание свободного тироксина (Т4св.). Для субклинического гипотиреоза характерно повышение в сыворотке крови концентрации ТТГ и нормальное содержание Т4св. К настоящему времени проведено много исследований, посвященных механизмам влияния сниженной функции щитовидной железы (ЩЖ) на сердечно-сосудистую систему (ССС). Показано, что гипотиреоз уже на ранней (субклинической) стадии оказывает существенное влияние на формирование и развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Результаты крупных исследований демонстрируют, что субклинический гипотиреоз ассоциируется с повышением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смертности от ССЗ независимо от пола, возраста и предшествующих ССЗ [3]. Между тем распространенность гипотиреоза в популяции по данным разных авторов составляет 2—6%. Субклинический гипотиреоз встречается чаще манифестного: у 7—10% у женщин и 2—3% у мужчин, достигая 26% у пожилых людей [4—7].
Целесообразность назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) левотироксином натрия у пациентов данной категории остается спорной: мнения экспертов расходятся, особенно если уровень ТТГ повышен незначительно и находится в диапазоне 4—10 мЕд/л (см. таблицу).
Механизмы влияния тиреоидных гормонов на ССС. Известно, что на ССС тиреоидные гормоны оказывают влияние посредством ядерных и неядерных механизмов [8]. Тиреоидные гормоны (трийодтиронин — Т3 и тетрайодтиронин, или тироксин — Т4) имеют клеточные и ядерные рецепторы. Более половины Т4 превращается в Т3, который в 3—4 раза активнее и обладает в 10 раз бóльшим сродством к ядерным рецепторам. Тиреоидные гормоны регулируют экспрессию многих генов, кодирующих структурные и регуляторные белки кардиомиоцитов. Так, Т3 влияет на экспрессию генов тяжелых цепей миозина, увеличивая синтез обладающих большей АТФазной активностью α-цепей и снижая синтез β-цепей [9]. Т3 также активирует транскрипцию гена, кодирующего Са2+-АТФазу саркоплазматической сети, влияя таким образом на сокращение и расслабление миокарда [10]. Тиреоидные гормоны уменьшают экспрессию молекул фосфоламбана (белка, подавляющего активность Са2+-АТФазы) [11]. Т3 регулирует β1-адренергические рецепторы, К/Na-АТФазу, К-зависимые каналы, образование натрийуретических пептидов [8,12]. Кроме того, Т3 модулирует экспрессию ангиотензиновых рецепторов в гладких мышечных клетках [13].
Негеномные эффекты тиреоидных гормонов на кардимиоциты и сосуды не предполагают связывания с ядерными рецепторами [14]. Эти эффекты развиваются довольно быстро и обусловлены влиянием на транспорт ионов кальция, натрия и калия через клеточную мембрану, а также транспорт глюкозы, функции митохондрий и различные внутриклеточные сигнальные пути [12, 14]. Тиреоидные гормоны участвуют в процессах ангиогенеза в сердце взрослого человека, стимулируя рост артериол в миокарде [15, 16]. В реализации этого процесса задействованы как геномные, так и негеномные механизмы [17]. В тиреоид-индуцированный ангиогенез вовлечены сосудистый эндотелиальный фактор роста и фактор роста фибробластов [18].
Т3 снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к рефлекторному повышению частоты и силы сердечных сокращений. В результате прямого расслабляющего действия на гладкие мышечные клетки и повышения синтеза оксида азота эндотелиальными клетками происходит снижение среднего и диастолического артериального давления (АД). Активация ренин-ангиотензиновой системы сопровождается увеличением реабсорбции натрия и воды в почках, повышением объема циркулирующей крови и уровня преднагрузки на левый желудочек [19]. Таким образом, Т3 за счет значимого снижения периферического сосудистого сопротивления (до 50% от исходного), с одной стороны, и увеличения венозного возврата к сердцу с другой — повышает сердечный выброс. Для гипотиреоза, напротив, характерно существенное повышение сосудистого сопротивления (до 30% от нормального уровня), что приводит к повышению диастолического АД, а сердечный выброс может быть снижен на 30—40%.
Таким образом, ввиду вклада тиреоидных гормонов в деятельность ССС, их недостаток может привести к патологическим изменениям. Рассмотрим влияние гипотиреоза на формирование самых распространенных ССЗ.
Атеросклероз, ИБС и смертность от ССЗ. Бóльшая распространенность коронарного атеросклероза у больных гипотиреозом по сравнению с пациентами с эутиреозом побудила к проведению ряда исследований, посвященных выяснению механизмов формирования атеросклероза в условиях недостатка тиреоидных гормонов.
Клиницисты давно обращали внимание на наличие гиперхолестеринемии у больных с гипотиреозом.
К настоящему времени выяснено, что тиреоидные гормоны активируют ГМГ-CoA-редуктазу, участвуя тем самым в начальном этапе синтеза холестерина (ХС). Кроме того, Т3 регулирует работу рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛНП), контролируя активность ответственных за них генов [20], и защищает ЛНП от окисления [21]. Важно и то, что тиреоидные гормоны стимулируют преобразование ХС в желчные кислоты. Установлено, что Т3 регулирует активность ХС-7α-гидроксилазы — ключевого фермента в синтезе желчных кислот, что в условиях гипотиреоза замедляет распад ХС в печени и способствует повышению его уровня в крови [22, 23].
В работе A. Salter и соавт. показано, что тиреоидные гормоны увеличивают захват ЛНП гепатоцитами [24]. Для гипотиреоза же свойственно снижение плотности рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов [25, 26]. Уже на стадии субклинического гипотиреоза обнаруживается более высокая по сравнению с контролем концентрация липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2) [27]. Наряду с этим отмечено снижение активности липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 [28], которая ассоциируется с атерогенным эффектом ЛНП [29]. Очевидно, гиперхолестеринемия является характерным симптомом гипотиреоза, при этом, чем выше уровень ТТГ, тем выше содержание ХС [30]. Связь между субклиническим гипотиреозом и дислипидемией подтверждена в многочисленных исследованиях, при этом она становится наиболее очевидной при уровне ТТГ, превышающем 10 МЕд/л [31, 32].
Таким образом, нарушение липидного обмена при гипотиреозе характеризуется повышенным уровнем общего ХС, ЛНП, триглицеридов и низкими уровня липопротеидов высокой плотности [33, 34]. Результаты норвежского популяционного исследования HUNT демонстрируют, что у лиц без заболеваний ЩЖ, ССС и сахарного диабета связь между уровнем ТТГ и липидами в крови обнаруживается даже в пределах нормальных уровней ТТГ: чем выше содержание ТТГ, тем выше уровень ХС [34].
Дислипидемия при субклиническом гипотиреозе носит атерогенный характер. В исследовании HUNT обнаружена положительная связь между уровнем ТТГ в пределах референсных значений и риском смерти от ИБС у женщин без заболеваний ЩЖ [35]. В крупных исследованиях показано, что дислипопротеинемия, связанная с гипотиреозом, повышает риск развития атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда [36]. Мета-анализ исследований, проведенных с 1950 по 2010 г. с участием 55 287 лиц с субклиническим гипотиреозом из США, Европы, Австралии, Бразилии и Японии, показал повышение у них относительного риска развития ИБС и смерти от ССЗ независимо от пола, возраста и предшествующих ССЗ. Авторы обращают внимание на то, что такие выводы справедливы в большей степени для пациентов с высоким уровнем ТТГ — 10 мЕд/л и более [37].
Гиперлипидемия, свойственная гипотиреозу даже на начальных стадиях заболевания, является не единственным фактором, способствующим развитию ИБС. Исследователями изучаются взаимосвязи гипотиреоза с известными факторами риска развития ИБС и смерти от ССЗ, в том числе с сахарным диабетом. Как показано в ряде исследований, субклинический гипотиреоз ассоциируется с инсулинорезистентностью, обусловленной нарушением транспорта инсулина, и кальций-индуцированной резистентностью [38, 39].
Среди показателей, ассоциирующихся с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), выделяют С-реактивный белок (СРБ) и гомоцистеин [40, 41]. Имеется ряд работ, посвященных влиянию гипотиреоидного статуса на содержание СРБ и гомоцистеина. C. Jublanc и соавт. выявлена отрицательная корреляция между уровнями Т4св. и высокочувствительного СРБ [42]. По данным M. Christ-Crain и соавт., у больных с субклиническим гипотиреозом наблюдаются более высокие концентрации СРБ, при этом выявлена зависимость концентрации гомоцистеина от уровня Т4св. В данной работе не отмечается влияния ЗГТ левотироксином на уровень СРБ и гомоцистеина [43]. Взаимосвязь между уровнями ТТГ, СРБ и гомоцистеина выявлена и в других работах [44]. Стоит отметить, что встречаются и такие работы, где не выявлено повышение уровней СРБ и гомоцистеина у больных субклиническим гипотиреозом по сравнению с больными без тиреоидной патологии [45].
Кроме описанных выше взаимосвязей, субклинический гипотиреоз сопровождается гиперкоагуляцией и снижением фибринолитической активности плазмы [46], что также может способствовать прогрессированию ИБС.
Таким образом, для гипотиреоза даже на его субклинической стадии характерны развитие атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперкоагуляции, гипергомоцистеинемии и повышение уровня СРБ, что вносит вклад в развитие ИБС.
Артериальная гипертония (АГ) и функциональное состояние сосудов. Почти у 30% больных гипотиреозом повышено диастолическое АД. Диастолическая АГ при гипотиреозе встречается в 3 раза чаще, чем у лиц без заболеваний ЩЖ [8]. Показано, что у больных с гипотиреозом АГ протекает в условиях низкого содержания ренина в сыворотке и носит натрийзависимый характер [47, 48]. Ассоциация субклинического гипотиреоза и АГ показана в ряде исследований [49, 50]. Однако существуют исследования, в которых не обнаружено связи между наличием у пациентов субклинического гипотиреоза и АГ [51]. Тем не менее мета-анализ 7 перекрестных исследований, посвященных изучению влияния субклинического гипотиреоза на АД, продемонстрировал, что он ассоциируется с повышенным уровнем не только диастолического, но и систолического АД [52]. Предположение о развитии АГ при высоком уровне ТТГ получило подтверждение в двух популяционных норвежских исследованиях Tromso и HUNT, в которых выявлена положительная корреляция между уровнем ТТГ даже в пределах нормы с более высокими уровнями АД [53, 54].
Развитие АГ при гипотиреозе связывают прежде всего с дисфункцией эндотелия и нарушением расслабления гладких мышечных клеток сосудов, что приводит к росту периферического сопротивления сосудов [55].
В ряде работ описано увеличение толщины интимы—медии (ТИМ) у лиц с субклиническим гипотиреозом по сравнению со здоровыми участниками исследования [56, 57]. Авторы выполненного в 2013 г. мета-анализа 8 исследований, посвященных оценке связи увеличения ТИМ с субклиническим гипотиреозом, пришли к выводу о наличии ассоциации субклинического гипотиреоза с увеличением ТИМ в сонных артериях, что может быть связано с наличием у них дислипидемии и АГ. Отмечено, что эти выводы в большей мере справедливы для лиц с уровнем ТТГ более 10 мЕд/л, так как при меньших уровнях ТТГ наблюдается значительная гетерогенность результатов [58]. Увеличение ТИМ может приводить к повышению жесткости артерий и проявляется увеличением как скорости пульсовой волны [59], так и индекса прироста давления в аорте [60, 61].
Характерное для гипотиреоза повышение периферического сосудистого сопротивления также негативно влияет на жесткость артерий. В ряде работ показано улучшение характеристик ригидности сосудов при назначении ЗГТ левотироксином пациентам с субклиническим гипотиреозом без ССЗ [60, 62]. Это свидетельствует об обратимости данного патологического процесса при нормализации тиреоидного статуса.
В ряде исследований показано, что при гипотиреозе нарушается функция эндотелия. В исследовании J. Lekakis и соавт. показано, что дисфункция эндотелия обнаруживается даже при нормальном уровне ТТГ и ухудшается по мере его возрастания [63]. Состояние эндотелия при гипотиреозе улучшается на фоне ЗГТ левотироксином и связано с нормализацией образования NО-синтазы, что убедительно показано в работе S. Taddei и соавт. [64].
Таким образом, уже на ранних стадиях гипотиреоза развивается дисфункция эндотелия, повышается жесткость артерий и формируется АГ.
ХСН. Гипотиреоз, в том числе субклинический, ассоциируется с повышением риска развития ХСН. Согласно данным Cardiovascular Health Study, высокий уровень ТТГ можно рассматривать в качестве фактора риска развития сердечной недостаточности. В рамках этого исследования изучалась частота развития ССО у более 3000 больных старше 65 лет с субклиническим гипотиреозом, но без сердечной недостаточности [65]. Через 12 лет наблюдения сердечная недостаточность развилась у 736 участников исследования, при этом значительно чаще она встречалась у больных с исходно высоким уровнем ТТГ (≥10 мЕд/л) по сравнению с лицами с нормальным или незначительно повышенным уровнем ТТГ (4,2 и 2,3% в год соответственно; p=0,01). Больные с ТТГ ≥10 мЕд/л) исходно характеризовались более высокой скоростью раннего трансмитрального кровотока (80 и 72 см/с соответственно; p=0,002).
Для оценки прогностической значимости уровня ТТГ М. Iacoviello и соавт. обследовали 338 больных с ХСН и субклиническим гипотиреозом. Показано, что даже небольшое повышение содержания ТТГ в сыворотке крови больных ассоциировалось с неблагоприятным течением ХСН [66].
Около 30% всех больных с ХСН имеют низкий уровень Т3 [67, 68]. У больных данной категории низкий уровень Т3 является предиктором смерти от ССЗ и от всех причин [69]. У больных с ХСН показана обратная зависимость уровня Т3 и функционального класса заболевания [67]. В случае, если в сыворотке крови снижена концентрация только Т3, а уровень ТТГ и Т4 остается нормальным, диагноз гипотиреоза исключается, и следует констатировать синдром низкого Т3. Он связан, с одной стороны, с уменьшением активности 1,5′-дейодиназы, и как следствие, уменьшением превращения Т4 в Т3 и, с другой стороны, с увеличением активности 3,5′-дейодиназы, которая превращает Т4 в неактивный правовращающий Т3 — rТ3 (реверсированный Т3) [70].
Особого внимания клиницистов заслуживает то, что тиреоидные гормоны вмешиваются в синтез Nt-proBNP — маркера наличия и тяжести течения ХСН [71,72]. Так, для гипотиреоза характерно снижение уровня Nt-proBNP, а для гипертиреоза — повышение концентрации Nt-proBNP в сыворотке крови больных [73—75]. Терапия левотироксином сопровождается повышением содержания Nt-proBNP у больных с ХСН [75, 76], поэтому уровень Nt-proBNP у больных с ХСН целесообразно оценивать в состоянии эутиреоза [77].
Таким образом, субклинический гипотиреоз не только ухудшает течение ХСН, но и сам может являться ее причиной. При этом уровень Nt-proBNP при субклиническом гипотиреозе снижается, что может негативно отразиться на диагностике ХСН и оценке эффективности терапии у таких больных.
Качество жизни (КЖ) у больных субклиническим гипотиреозом. Почти у 50% больных субклиническим гипотиреозом наблюдаются психические нарушения, иногда достигающие выраженной депрессии [78—80]. Многие авторы считают, что субклинический гипотиреоз является не столько самостоятельной причиной развития депрессии, сколько способен снижать порог развития депрессивных состояний.
В последние годы исследователи уделяют большое внимание показателям КЖ при различных нарушениях тиреоидного статуса [81]. Так, в работе S. Gulseren и соавт. показано, что у пациентов с субклиническим гипотиреозом наблюдалось существенное снижение показателей, характеризующих КЖ. При этом достижение эутиреоза на фоне ЗГТ левотироксином сопровождалось не только улучшением КЖ, но уменьшением выраженности тревоги и депрессии [82]. Однако при проведении мета-анализа исследований, направленных на изучение необходимости и целесообразности ЗГТ левотироксином при субклиническом гипотиреозе, не выявлено улучшения КЖ у больных при нормализации тиреоидного статуса [83].
Скрининг тиреоидных гормонов и необходимость терапии субклинического гипотиреоза. Вопросы целесообразности скринингового определения содержания гормонов ЩЖ, нормальных уровней ТТГ и необходимости лечения субклинического гипотиреоза в настоящее время являются предметом оживленных дискуссий. Американская Тироидологическая ассоциация рекомендует скрининг уровня ТТГ лицам старше 35 с интервалом 5 лет [84]. Необходимость лечения манифестного гипотиреоза левотироксином ни у кого не вызывает сомнений. Целесообразность же ЗГТ левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом не столь очевидна. Наибольшие разногласия экспертов касаются необходимости терапии субклинического гипотиреоза при повышении уровня ТТГ в диапазоне 4,5—10 мЕд/л и ее безопасности у больных с ССЗ [85]. В клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых указано, что ЗГТ левотироксином показана при стойком субклиническом гипотиреозе (ТТГ >10 мЕд/л) и при двукратном выявлении уровня ТТГ в пределах 5—10 мЕд/л. При этом уточняется, что пациентам старше 55 лет и при наличии ССЗ ЗГТ левотироксином назначается при хорошей переносимости препарата и в отсутствие декомпенсации этих заболеваний [86].
Таким образом, назначение левотироксина пациентам с ССЗ и субклиническим гипотиреозом, протекающим с небольшим повышением уровня ТТГ, строго не рекомендовано, и решение вопроса о назначении терапии возлагается на эндокринолога. Отсутствие согласованного мнения по этому вопросу обусловлено отчасти недостаточностью количества данных рандомизированных проспективных исследований, подтверждающих влияние ЗГТ на прогноз осложнений ССЗ. Однако имеются исследования, демонстрирующие неоспоримое положительное влияние левотироксина на факторы, ассоциирующиеся с повышением риска развития ССО: липиды, жесткость артерий, функцию эндотелия.
Результаты исследований, посвященных влиянию ЗГТ левотироксином при субклиническом гипотиреозе на нарушенные параметры функции эндотелия и жесткости артериальной стенки, свидетельствуют об обратимости этих изменений [59, 64]. T. Nagasaki и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по влиянию терапии левотироксином на жесткость артерий продемонстрировали снижение скорости пульсовой волны при восстановлении эутиреоидного статуса [62]. В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании, выполненном S. Razvi и соавт. и включавшем 100 человек без ССЗ, показано, что терапия субклинического гипотиреоза левотироксином достоверно снижает риск развития ССЗ, позволяет скорректировать гиперлипидемию и дисфункцию эндотелия, а также улучшает КЖ таких больных [87]. По мере нормализации гормонального статуса у пациентов с субклиническим гипотиреозом наблюдается улучшение диастолической функции левого желудочка [57, 87—91].
Данные об улучшении параметров диастолической функции левого желудочка подтверждены в обзоре рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности ЗГТ тироксином у больных с субклиническим гипотиреозом [90]. В том же обзоре показано, что терапия левотироксином у больных с субклиническим гипотиреозом не оказывала значимого влияния на симптомы гипотиреоза, КЖ, содержание липидов в сыворотке крови, а также сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с таковыми в группе пациентов, принимавших плацебо.
Однако этот мета-анализ был проведен в 2007 г. и не включал крупное проспективное исследование, результаты которого опубликованы в 2012 г. и являются весомым доводом в пользу ЗГТ левотироксином у больных субклиническим гипотиреозом. В нем также изучалось влияние терапии левотироксином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных субклиническим гипотиреозом. В исследовании участвовали 3093 пациента в возрасте 40—70 лет (группа А) и 1642 больных старше 70 лет (группа В). Уровень ТТГ у больных был в пределах 5,01—10,0 мЕд/л. Медиана наблюдения составила 7,6 года; 52,8 и 49,9% пациентов из групп А и В соответственно принимали левотироксин. В группе А ССО развились у 4,2% пациентов из подгруппы, получавшей ЗГТ левотироксином, и у 6,6% пациентов из подгруппы, не получавшей ЗГТ левотироксином (относительный риск — ОР 0, 61 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,39 до 0,95). В группе В ССО развились у 12,7% больных из подгруппы, получавшей ЗГТ левотироксином, и у 10,7% пациентов из подгруппы, не получавшей левотироксин (ОР 0,99 при 95% ДИ от 0,59 до 1,33). Стоит отметить, что среди больных, получавших левотироксин, включая лиц пожилого возраста, увеличения частоты развития фибрилляций предсердия не было. Авторы пришли к выводу, что у пациентов в возрасте 40—70 лет, страдающих субклиническим гипотиреозом с небольшим повышением уровня ТТГ, терапия левотироксином снижает риск развития ССО [92].
Одним из доводов в пользу назначения ЗГТ при субклиническом гипотиреозе является высокий риск развития манифестного гипотиреоза, при котором лечение левотироксином строго рекомендовано. По данным A. Toft, у 20—50% больных с субклиническим гипотиреозом в течение 4—8 лет развился явный гипотиреоз [93]. Хотя в ряде случаев субклинический гипотиреоз имеет транзиторное течение [94, 95].
Проблема референсных пределов ТТГ. В настоящее время в качестве верхнего предела референсных значений ТТГ используется его уровень 4,0—5,0 мЕд/л [96]. Однако в популяции уровень ТТГ в интервале 2,0—4,0 мЕд/л встречается лишь у 5%, в остальных случаях его уровень не превышает 2 мЕд/л [97]. В последние годы проводятся крупные многоцентровые исследования, направленные на уточнение верхнего нормального уровня ТТГ. В исследовании NHANES III подтверждено, что уровень ТТГ между 2,5 и 5,0 мЕд/л определяется примерно только у 5% популяции [98]. По результатам исследования SHIP, верхний предел для уровня ТТГ был равен 2,2 мЕд/л) [99]. В 2 датских исследованиях референсный диапазон для уровня ТТГ составил 0,4—3,6 и 0,4—4,07 мЕд/л соответственно [100, 101]. При анализе результатов этих исследований показано, что нижняя точка разделения референсного интервала ТТГ находится в интервале 0,2—0,4 мЕД/л, а верхний предел для нормального уровня ТТГ становится равным 2,5—3,0 мЕд/л [97].
Заключение
Результаты многочисленных работ демонстрируют, что для гипотиреоза, уже на его субклинической стадии, характерны развитие гиперлипидемии, атеросклероза, артериальной гипертонии, дисфункции эндотелия, повышение жесткости сосудов и нарушение диастолической функции миокарда. Наличие субклинического гипотиреоза следует учитывать, оценивая прогноз развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них у таких больных, поскольку данное заболевание ассоциируется с повышением риска развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности.
Данные проведенных работ, в которых было получено позитивное влияние левотироксина на нарушенные параметры сердечно-сосудистой системы, свидетельствуют в пользу назначения заместительной терапии левотироксином при субклиническом гипотиреозе. Однако к настоящему времени нет доказательств влияния терапии левотироксином у таких больных на снижение сердечно-сосудистой смертности. Кроме того, к настоящему времени между экспертами не согласован верхний нормальный уровень тиреотропного гормона, что важно для определения целевых уровней тиреотропного гормона в случае принятия решения о назначении такого лечения.
В настоящее время проводится 5-летнее рандомизированное клиническое исследование TRUST, посвященное влиянию терапии левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом на сердечно-сосудистые исходы, которое может ответить на актуальные вопросы.
