Рост распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) наблюдается во всех экономически развитых странах мира и обусловливает необходимость пристального внимания к вопросам профилактики и эффективного лечения заболеваний сердца и сосудов. Артериальная гипертония (АГ) является фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности и острых нарушений мозгового кровообращения. В соответствии с современными рекомендациями [1] для пациентов с ИБС целевые уровни офисного артериального давления (АД) определены в диапазоне 130—140/80—90 мм рт.ст. В то же время рекомендуют добиваться снижения не только офисных уровней АД, но и показателей АД, полученных при суточном мониторировании АД (СМАД).
В настоящее время растет интерес к исследованию параметров центральной гемодинамики (центрального систолического АД, скорости распространения пульсовой волны в аорте и индексов аугментации) с целью изучения их вклада в патогенетические звенья сердечно-сосудистого континуума с позиции физиологической целостности сердечно-сосудистой системы [2]. В норме эластические свойства аорты сглаживают периодический ток крови, создаваемый левым желудочком (ЛЖ) в систолу, и способствуют их переходу в непрерывный кровоток, который обеспечивается диастолическим АД (ДАД). По мере удаления от сердца и продвижения тока крови от аорты к периферии отмечается повышение уровня систолического АД (САД), а величина ДАД постепенно снижается, вследствие чего возрастает пульсовое АД (ПАД) [3]. Важным фактором, влияющим на уровни САД, ДАД и ПАД, является жесткость сосудистой стенки [4]. Этот параметр напрямую зависит от степени атеросклеротических изменений сосудистой стенки, скорости и степени возрастной инволюции структурных белков эластина и фебулина, повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных свойств эластиновых волокон и уровня АД [5—7].
Возраст и АД являются основными факторами риска, определяющими повышение жесткости артерий [8—11]. Показано, например, что повышенная жесткость артерий в значительной степени связана с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [12]. Увеличение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) всего на 1 м/с повышает риск развития летальных исходов на 10%, в связи с чем величина СРПВ выступает независимым предиктором развития ССО и общей сердечно-сосудистой смертности [13]. При увеличении жесткости артерий теряется демпфирующая функция магистральных сосудов, т.е. нарушается процесс превращения пульсирующего потока в непрерывный кровоток в микроциркуляторном русле [14]. В этом случае отраженная волна не абсорбируется в достаточной мере, а в связи с увеличением СРПВ возвращается в период систолы, что приводит к увеличению центрального АД (ЦАД). Количественно этот эффект оценивается путем расчета индекса аугментации (AIx). AIx отражает процент прироста давления в аорте, связанный с возвратом пульсовой волны, в структуре общего уровня центрального САД (цСАД). Он зависит от степени ремоделирования крупных сосудов и СРПВ. AIx является интегральным показателем общего периферического сопротивления артериального русла. Различают брахиальный (AIx-br) и аортальный (AIx-ao) индекс аугментации, при этом нормальные значения (AIx-br) не должны превышать 1. Значение AIx как маркера сердечно-сосудистой и общей смертности у пациентов с ССЗ подтверждает исследование J. Nürnberger и соавт. [15].
В условиях повышения жесткости аортальной стенки отраженная волна не только не абсорбируется в достаточной степени, но и в связи с увеличением СРПВ возвращается в аорту в систолу, что приводит к повышению цСАД, СРПВ в аорте (PWV-ao), ПАД в аорте (ПАД-ао) и индексов аугментации (AIx-ao и AIx-br).
Оценка жесткости сосудов, особенно измерение СРПВ (PWV) каротидно-феморальным методом, является «золотым стандартом» определения изменений сосудистой стенки у больных АГ [16]. Этот метод позволяет диагностировать поражение артерий на доклинической стадии, выявить группы людей с высоким риском развития ССЗ, обратить внимание на раннее поражение органов-мишеней, сформулировать принципы первичной и вторичной профилактики ССЗ. Европейский Конгресс кардиологов в 2013 г. предложил использовать значение СРПВ более 10 м/с как фактор риска развития ССО [1]. По данным ряда авторов, жесткость артериальной стенки является более сильным прогностическим фактором риска развития ССО и внезапной смерти у больных с АГ, чем классические факторы риска [17, 18].
В результате повышения цСАД и ПАД-ао возрастает посленагрузка на ЛЖ, а нормальное расслабление кардиальной мышцы и заполнение коронарных артерий могут нарушаться [3]. Следствием этого является повышение посленагрузки на миокард ЛЖ и нарушение коронарной перфузии, что приводит к гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), повышению потребности миокарда в кислороде. Ремоделирование ЛЖ представляет собой его структурно-геометрические изменения, включающие процессы гипертрофии и дилатации, которые приводят к нарушениям систолической и диастолической функции [19, 20]. ГЛЖ является независимым фактором развития внезапной смерти, острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности [3, 21].
Рациональная комбинированная гипотензивная терапия позволяет усилить органопротективные эффекты назначаемых препаратов и снизить дозозависимые побочные эффекты. Большинство пациентов с АГ нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Современной тенденцией лечения больных АГ для достижения целевых уровней АД является более широкое использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Доказано, что комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагониста кальция является одним из лидеров в плане торможения ГЛЖ и атеросклероза сосудистой стенки. Применение фиксированных комбинаций лекарственных препаратов повышает приверженность пациентов к лечению и позволяет им длительное время соблюдать назначения врача.
Цель исследования МЭТР — оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии с применением фиксированной комбинации ингибитора АПФ (лизиноприл 10 мг) и блокатора кальциевых каналов (амлодипин 5 мг) в виде препарата экватор («Гедеон Рихтер», Венгрия) на показатели офисного и суточного АД, центральную гемодинамику (цСАД, цПАД, AIx-ao и AIx-br), массу миокарда ЛЖ и жесткость артериальной стенки у пациентов с АГ I и II стадии и ИБС II и III функционального класса.
Материал и методы
Дизайн исследования: проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование в параллельных группах. Всего в исследование были включены 64 пациента с гипертонической болезнью I и II стадии, из которых 18 мужчин и 46 женщин. Если пациенты до включения в исследование не принимали антигипертензивные препараты либо неадекватно лечились гипотензивными препаратами любых других групп, то им отменяли эти препараты и назначали комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг ежедневно. В исследование включены 30 таких пациентов; 34 больных, включенных в исследование, продолжили прием других гипотензивных препаратов, назначенных лечащим врачом, из группы ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II, диуретиков, антагонистов кальция, β-адреноблокаторов.
До включения в исследование всем пациентам проводили клинический осмотр, лабораторную диагностику, инструментальное обследование в виде электрокардиографии, эхокардиографии (ЭхоКГ), сфигмометрии и артериографии. Лабораторную диагностику повторяли через 4, 12 и 24 нед обследования, инструментальную диагностику — через 12 и 24 нед лечения.
Критерии включения: в исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 79 лет с доказанной ИБС и некорригированной АГ (по офисному АД или по данным СМАД) 1—2-й степени повышения, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями отказа от включения в исследование были нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность ІІІ—ІV функциональных классов (по NYHA), фракция выброса <40%, тяжелые клапанные пороки, тяжелая сопутствующая патология, непереносимость амлодипина или ингибиторов АПФ, симптоматическая АГ, беременность и кормление грудью, привычные хронические интоксикации, невозможность понять суть исследования.
Диагноз ИБС устанавливали на основании клинических проявлений стенокардии напряжения, данных анамнеза в виде перенесенного инфаркта миокарда и/или острого коронарного синдрома, атеросклеротического повреждения сосудов, подтвержденных рентгеноконтрастными методами исследования.
Пациенты с помощью таблицы простых чисел были рандомизированы на 2 группы: 1-я — терапия комбинированным препаратом амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, 2-я — терапия другими антигипертензивными препаратами.
Всем пациентам до начала терапии, через 12 и 24 нед лечения оценивали среднесуточное, среднедневное и средненочное САД и ДАД, среднее пульсовое АД, ЦАД, ПАД-ао, индексы аугментации (AIx-br, AIx-ao) с использованием артериографа Tensioclinic. Анализ пульсовой волны выполняли с помощью оригинальной компьютерной программы Tensiomed. Лодыжечно-плечевой индекс (ABI) определяли с помощью прибора Vasera VS-1000 по соотношению АД на большеберцовой и плечевой артериях с обеих сторон.
СРПВ оценивали сфигмометрически, как регистрируя плетизмограммы на четырех конечностях (PWV-br), так и во время СМАД с определением СРПВ в аорте (PWV-ao). Пороговым значением для выявления повышенного риска развития ССО признана СРПВ более 10,0 м/с [1].
Структурно-функциональное состояние сердца оценивали по данным ЭхоКГ (аппарат VIVID7). Диастолическую функцию оценивали по трансмитральному кровотоку: определяли соотношения скоростей кровотока в период раннего диастолического наполнения и в момент систолы предсердий (Е/А), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT) и время замедления раннего диастолического наполнения (DTE). Признаками нарушения диастолической функции считали значения IVRT >100 мс, DTE >200 мс и/или Е/А <1,0 [22, 23]. ГЛЖ диагностировали при индексе массы миокарда (ИММ) ЛЖ у мужчин более 115 г/м2, у женщин — более 95 г/м2 [24, 25].
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета оригинальных прикладных статистических программ Microsoft Excel и Statistica для Microsoft Windows. Полученные результаты обрабатывали методами вариационной и непараметрической статистики медико-биологического профиля. Рассчитывали следующие параметры: средние арифметические значения (М), средние квадратичные отклонения (σ), стандартные ошибки средних (m). Достоверность различий определяли с помощью критерия t Стьюдента. Различия между показателями считали достоверными при р<0,05.
Результаты
В исследование были включены 64 пациента, клиническая характеристика которых приведена в табл. 1. Согласно представленным данным, группы принципиально не различались между собой по основным демографическим и клиническим данным, что свидетельствует об успешной рандомизации.
Терапия комбинированным препаратом амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, как и терапия другими антигипертензивными препаратами, приводила к достоверному снижению не только офисных уровней АД, но и показателей средних и максимальных значений САД и ДАД, полученных при СМАД. Частота сердечных сокращений (ЧСС) снижалась в группе альтернативной гипотензивной терапии в большей степени, чем в группе пациентов, получавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг (табл. 2). ПАД в большей степени снижалось на фоне терапии комбинированным препаратом амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг — с 70,8±13,3 до 53,6±21,1 и 53,3±16,9 мм рт.ст. к 3-му и 6-му месяцам терапии соответственно (p<0,05).
Оба типа терапии уменьшали ЦАД-ao, достоверные изменения в обеих группах наступали к 3-му месяцу терапии, однако в группе с альтернативной терапией не наблюдалось стойкого гипотензивного эффекта в отношении ЦАД-ао, и к 6-му месяцу терапии оно несколько повышалось. При этом отмечено достоверное снижение ПАД-ао в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, с 67,9±18,5 до 56,6±13,8 и 56,2±13,2 мм рт.ст. к 3-му и 6-му месяцам терапии соответственно (p<0,05). В группе альтернативной гипотензивной терапии данная тенденция не отмечалась.
В группах сравнения не получено достоверного снижения индекса аугментации ни в центральных, ни в периферических артериях, однако имеется тенденция к нормализации индекса аугментации в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг — где среднее значение AI-br снизилась с –3,26±23,5 до –11,9±21,4 к 12-й неделе терапии, а к 24-й неделе сохранялось в среднем на уровне –7,37±21,6. Во 2-й группе больных статистически значимого снижения индексов аугментации не отмечается.
СРПВ как в аорте, так и в плечевой артерии снижалась достоверно в группе пациентов, получавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, с 11,2±1,82 до 10,5±1,33 и 10,26±0,98 мм рт.ст. к 3-му и 6-му месяцам терапии соответственно (p<0,05) и практически не менялась на фоне альтернативной гипотензивной терапии. Достоверного снижения лодыжечно-плечевого индекса в группах сравнения не отмечалось.
При проведении ЭхоКГ отмечено, что у пациентов, получавших терапию комбинированным препаратом амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, раньше и в большей степени уменьшался ИММЛЖ (табл. 3). В группе получавших другую антигипертензивную терапию достоверных изменений ИММЛЖ на протяжении 6 мес не отмечено. Однако в обеих группах улучшались показатели диастолической функции сердца.
Имеющийся спектр современных антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия позволяет врачу выбрать оптимальный подход в лечении каждого конкретного больного с учетом клинического варианта АГ, степени вовлечения в патологический процесс органов-мишеней, сопутствующих заболеваний и факторов риска развития сосудистых катастроф. Использование комбинированной антигипертензивной терапии является одним из наиболее эффективных методов улучшения контроля АГ. Фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина (препарат экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) обеспечивает воздействие на два ключевых механизма повышения АД — вызывает мощную вазодилатацию и контролирует повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы, вследствие чего происходит выраженное снижение АД. В результате сбалансированной артерио- и венодилатации комбинация с лизиноприлом снижает риск типичных нежелательных явлений амлодипина, таких как периферические отеки и головная боль. Кроме того, препарат обладает всеми достоинствами фиксированной комбинации, что способствует повышению приверженности пациентов лечению [26].
У больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, отмечается достоверное снижение не только офисного АД, но и среднесуточного САД и ДАД уже к 3-му месяцу непрерывной гипотензивной терапии, и наблюдается стойкий гипотензивный эффект к 6-му месяцу терапии. Снижение максимальных уровней САД и ДАД у больных данной группы отмечается также уже через 3 мес терапии. Выявлено достоверное снижение СРПВ в аорте именно в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг. Это подтверждается снижением СРПВ, измеренной каротидно-феморальным методом.
На фоне снижения суточного периферического АД у больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, отмечается достоверное снижение ЦАД уже через 3 мес непрерывной терапии, которое становится более выраженным к 6-му месяцу непрерывной терапии. Такая же тенденция наблюдается и в отношении ПАД. В группе с альтернативной гипотензивной терапией отмечено непродолжительное снижение ЦАД к 3-му месяцу терапии без стойкого гипотензивного эффекта. На фоне терапии комбинированным препаратом амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг снижается жесткость артериальной стенки, что подтверждает тенденция к уменьшению индексов аугментации.
Снижение офисного и суточного АД благоприятно отражается на диастолической функции миокарда ЛЖ в обеих группах, а в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг, отмечается достоверное снижение ИММЛЖ уже через 12 нед терапии, продолжающееся на всем этапе исследования.
Накопленные современные знания о физиологии артериального кровообращения, особенностях изменений уровня АД в различных бассейнах сосудистого русла, о прогностической важности определения ЦАД и характеристик жесткости сосудистой стенки нуждаются в наши дни в переосмыслении и усовершенствовании самой методики измерения АД. Полученные новые данные обусловливают необходимость более широкого использования современных неинвазивных методов исследования для оценки параметров центральной гемодинамики и упруго-эластических свойств артерий, открывающих новые диагностические возможности и определяющих новые цели терапии для пациентов с АГ.
Выводы
Полученные результаты исследования МЭТР подтверждают большое клиническое значение применения комбинированного препарата амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг (экватор) при длительной антигипертензивной терапии.
Комбинированный препарат амлодипина и лизиноприла в дозе 5/10 мг оказывает выраженное гипотензивное действие на уровень периферического и центрального артериального давления, жесткости артериальной стенки, что потенциально связано со снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшением прогноза у больных артериальной гипертонией.
Авторы указывают на отсутствие личных интересов, которые могут повлиять на объективность публикации.
