Под осложненным гипертоническим кризом (ГК) понимают состояние, характеризующиеся существенным повышением артериального давления (АД), ассоциирующимся с признаками или симптомами острого нарушения функции органов-мишеней. К числу наиболее распространенных осложнений относят острую левожелудочковую недостаточность, расслоение аорты, острый коронарный синдром, церебральные осложнения (острую гипертоническую энцефалопатию, инфаркт мозга, внутричерепные геморрагии), эклампсию беременных. Терапия осложненных ГК обусловливает необходимость обязательного введения парентеральных препаратов для снижения АД. Среди рекомендованных Европейским обществом кардиологов для этого препаратов парентеральные формы нитратов (нитропруссид натрия, нитро-глицерин), β-адреноблокаторов (лабеталол), антагонистов кальция (никардипин), диуретики (фуросемид), периферический вазодилататор гидралазин, α-адреноблокаторы фентоламин и урапидил [1]. Урапидил (эбрантил, Такеда) — периферический α-адреноблокатор, оказывающий центральные эффекты, которые подавляют тонус ядер симпатической части вегетативной нервной системы, что обусловливает лучшую его переносимость. Урапидил (эбрантил) имеет формы как для парентерального введения, так и для перорального приема и может использоваться как для купирования неотложных состояний при артериальной гипертонии (АГ), так и для постоянного снижения АД.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики урапидила. Блокада периферических α1-адренорецепторов создает артериальную и венозную дилатацию. Центральные эффекты урапидила опосредуются через стимуляцию центральных серотониновых рецепторов 1А типа. Воздействие на этот тип рецепторов вызывает снижение активности симпатической части вегетативной нервной системы. Центральные эффекты урапидила позволяют избежать нежелательных эффектов, характерных для других α-адреноблокаторов, — тахикардии и ортостатической гипотензии. В экспериментальных исследованиях на животных и у здоровых добровольцев показано, что при приеме урапидила АД снижается как у больных АГ, так и у лиц с исходно нормальным АД. При этом происходит прирост сердечного выброса, развивающийся за счет как увеличения ударного объема, так и некоторого увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Применение урапидила приводит к небольшому снижению давления в легочной артерии и легочного сопротивления. У больных с АГ показано увеличение почечного и регионарного кровотока [2]. Урапидил имеет парентеральную форму, которая может использоваться при лечении ГК, рефрактерной тяжелой АГ и периоперационной АГ.
Урапидил может вводиться внутривенно как в виде болюса, так и в виде постоянной инфузии. При применении в виде болюса в первые 10 мин после введения происходит уменьшение концентрации препарата, затем она сохраняется на постоянном уровне в течение 1 ч. Это обеспечивает достаточную стабильность антигипертензивного действия после внутривенного введения. Урапидил имеет несколько путей печеночного метаболизма. При этом образуются как неактивные, так и метаболиты со слабой фармакологической активностью. Только около 20% введенной дозы лекарства выводится почками. Значимое изменение фармакокинетики препарата отмечено лишь у лиц старческого возраста или при выраженном нарушении функции печени.
Применение урапидила при ГК. Этот препарат относится к числу наиболее часто назначаемых при осложненных ГК. В регистре Euro-STAT проанализированы случаи лечения больных с ГК, госпитализированных в отделения интенсивной терапии и реанимации 11 госпиталей в 7 странах Западной Европы. Всего с июля по октябрь 2010 г. был госпитализирован 791 больной. Для снижения АД чаще всего назначались нитроглицерин (40%), урапидил (21%) и клонидин (16%). Среди больных с периоперационной АГ урапидил был наиболее часто назначаемым препаратом. Введение антигипертензивных препаратов в целом переносилось хорошо. Частота реакций избыточной гипотензии составляла около 10% [3].
В нескольких исследованиях изучалась эффективность урапидила в лечении острых гипертензионных синдромов. В лечении осложненных и неосложненных ГК изучалось использование этого препарата в дозах от 12,5 до 100 мг.
В настоящее время рекомендован режим введения урапидила 25—50 мг внутривенно с оценкой антигипертензивного эффекта и возможностью повторного введения препарата через 5 мин. Возможно введение поддерживающей дозы урапидила в виде постоянной внутривенной инфузии. Есть публикации об опыте использования урапидила для купирования ГК на догоспитальном этапе. При использовании доз 25—100 мг развивалось достаточное снижение АД без существенного изменения ЧСС. Переносимость лечения оценивается как хорошая [4].
В сравнительном исследовании оценивали эффективность урапидила при лечении ГК, осложненных острой левожелудочковой недостаточностью. Больные с ГК (n=112) получали или нитроглицерин, или урапидил. Лечение начинали на догоспитальном этапе с приема сублингвально нитроглицерина или введения урапидила в дозе 12,5 мг. При необходимости введение препаратов повторяли. В стационаре при сохраняющемся АД выше 180/90 мм рт.ст. начинали инфузию нитроглицерина в дозе 0,3—3 мг/ч или урапидила 5—50 мг/ч. У больных, получавших на догоспитальном этапе урапидил, уровень АД при поступлении в стационар был ниже, а насыщение гемоглобина крови кислородом лучше, чем в группе нитроглицерина. Через 6 ч от момента госпитализации на фоне парентерального введения лекарств в стационаре уровень АД и насыщение гемоглобина крови кислородом достоверно не отличались. Таким образом, урапидил может использоваться при лечении ГК с острой левожелудочковой недостаточностью как альтернатива нитратам [5].
При сравнении эффективности нитропруссида натрия и урапидила у больных с осложненными ГК и АД выше 200/110 мм рт.ст. оказалось, что нормализация АД произошла у 89% больных на фоне терапии урапидилом и у 97% больных на фоне лечения нитропруссидом. При наблюдении в течение 90 мин повторное повышение АД отмечено у 28% больных, получивших нитропруссид, и у 2% больных в группе урапидила. Переносимость урапидила была лучше, а риск побочных эффектов ниже, чем при введении нитропруссида [6].
В группе из 168 больных с ГК сравнили эффективность урапидила, эналаприлата и нифедипина. Эналаприлат вводили внутривенно в дозе 5 мг, урапидил — 25 мг, нифедипин 10 мг применяли сублингвально. Урапидил наиболее эффективно снижал АД — у 96% больных, эналаприлат и нифедипин нормализовали АД у 70—72% пациентов. Побочные эффекты наблюдались у 4% больных при применении урапидила, у 2% больных при приеме нифедипина. При лечении эналаприлатом нежелательных эффектов не зарегистрировано [7].
При сравнении эффективности нифедипина (под язык) и урапидила (внутривенно) при ГК оказалось, что после приема первой дозы нифедипина (10 мг) АД нормализовалось у 70% больных. Введение 25 мг урапидила позволило нормализовать АД у 92% больных. После введения еще 12,5 мг урапидила АД нормализовалось у всех пациентов [8].
Урапидил в лечении периоперационной АГ. Важным показанием к назначению урапидила является пери-операционная АГ, которая отмечается у 5—35% хирургических больных. Повышение АД связано со стрессом, болью, вызванной этим активацией симпатической части вегетативной нервной системы, резким изменением объема циркулирующей крови. При вмешательстве на сердечно-сосудистой системе существует дополнительный риск повышения АД, связанный с рефлекторными реакциями и нарушением регуляции сосудистого тонуса. АГ повышает риск развития осложнений (кровотечений, инфарктов миокарда, инсультов и сердечной смертности) в 4 раза. Это делает особенно важным снижение АД в периоперационном периоде [9]. Интра- и послеоперационный контроль за АД часто обусловливает необходимость применения парентеральных препаратов. Урапидил может использоваться при коронарных вмешательствах, в хирургии аорты, при нейрохирургических вмешательствах. Дополнительные преимущества урапидила в лечении периоперационной АГ могут быть связаны с центральным компонентом его действия, создающего дополнительный седативный эффект. Дозы препарата, использовавшиеся в исследованиях по лечению периоперационной АГ, сильно варьируют — от 15 до 230 мг болюсом и от 0,4 до 2 мг/кг при длительной инфузии. Одним из существенных преимуществ урапидила является быстрота снижения АД без существенной динамики ЧСС. Эффективность урапидила для лечения периоперационной АГ изучена в нескольких исследованиях.
В группе из 69 хирургических больных проанализировали эффективность урапидила для купирования послеоперационного повышения АД. У 47 больных имелась АГ до вмешательства, 22 пациента не страдали АГ. В обследованной группе большинство больных перенесли хирургическое вмешательство с общей анестезией. Среди них было 13 больных, прооперированных по поводу порока аортального клапана, и 7 больных с аневризмой брюшной аорты. У 56 больных для купирования периоперационных ГК оказалось достаточным внутривенное введение урапидила, у 13 —потребовалась инфузия нитроглицерина. В среднем систолическое АД на фоне введения урапидила снизилось на 30,5 мм рт.ст., диастолическое — на 15,5 мм рт.ст. Введенные дозы урапидила составили в среднем по группе 26,8 мг, у больных с ГБ — 30,5 мг, у больных с нормальным АД — 22,1 мг. У 13 больных, которым потребовалась инфузия нитроглицерина, средняя доза урапидила составила 83,6 мг. Существенной динамики ЧСС и желудочковых нарушений ритма на фоне инфузии не отмечено [10].
В группе из 215 больных с постоперационной АГ сравнили эффективность купирования АГ с помощью сублингвального приема нифедипина и внутривенного введения урапидила. Нифедипин позволил снизить систолическое АД на 5,9% и диастолическое АД на 5,2%. При лечении урапидилом снижение систолического и диастолического АД составило 12,1 и 8,6% соответственно. Адекватный контроль за АД был достигнут на фоне терапии урапидилом у 68% больных, при терапии нифедипином — у 35,8% пациентов [11].
Имеется опыт использования урапидила в нейрохирургической практике. В небольшом исследовании сравнили эффективность внутривенного введения лидокаина и урапидила для профилактики повышения АД при хирургическом лечении опухолей мозга. Введение препаратов проводилось перед ларингоскопией и интубацией. Оба препарата одинаково контролировали АД, не вызывая избыточной тахикардии и снижения сатурации [12].
У кардиохирургических больных оценили эффективность профилактического введения урапидила перед хирургическим вмешательством. Больные получали урапидил в дозе 0,5 мг/кг или плацебо перед торакотомией. АГ в ходе операции развилась у 86% больных в группе плацебо и у 27% больных, получивших урапидил. Частота развития избыточной гипотонии существенно не различалась [13].
При проведении аортокоронарного шунтирования урапидил проявил преимущества перед фентоламином. Больным с АГ, возникшей в ходе вмешательства, назначался фентоламин в дозе 25 мкг/кг/мин или урапидил в дозе 100 мкг/кг/мин. На фоне введения фентоламина отмечено статистически значимое увеличение ЧСС и уменьшение сердечного выброса, на фоне лечения урапидилом ЧСС не изменялась, а сердечный выброс возрастал [14].
При чрескожных коронарных вмешательствах сравнили эффективность урапидила и кетансерина. Больных (n=120) с повышением среднего АД выше 85 мм рт.ст. в течение 2 ч после вмешательства рандомизировали для лечения урапидилом в дозе 25—125 мг или кетансерином в дозе 10—50 мг. Снижение АД на фоне лечения урапидилом было более выраженным. Оба препарата не влияли существенно на сердечный выброс. На фоне кетансерина достоверно увеличивалась ЧСС. На фоне терапии урапидилом чаще развивалась гипотензия к 60-й минуте от начала лечения [15].
Эффективность внутривенного введения урапидила у больных после процедур коронарной реваскуляризации при остром инфаркте миокарда изучили в небольшом плацебо-контролируемом исследовании. Для лечения урапидилом в дозе 12,5 мг или плацебо рандомизировали 54 больных. Урапидил вводили после коронарного вмешательства. Оценивали степень восстановления коронарного кровотока, коронарный резерв, динамику сегмента ST, маркеров повреждения миокарда и фракцию выброса. В группе, получившей урапидил, отмечалась более высокая степень восстановления коронарного кровообращения. Динамика сегмента ST была более быстрой, а уровень фракции МВ креатинфосфокиназы и тропонинов ниже, чем в группе плацебо. Фракция выброса через 30 дней после вмешательства была незначительно, но достоверно больше, чем в группе плацебо [16].
В одном из исследований у небольшой группы больных с инфарктом миокарда, перенесших экстренную реваскуляризацию, оценивали эффективность внутрикоронарного введения урапидила. Это позволило дополнительно улучшить коронарный кровоток, а также привело к улучшению систолической функции левого желудочка и уменьшению процессов левожелудочковой диссинхронии [17].
Эффективность урапидила в рамках предоперационной подготовки перед трансплантацией сердца изучили у 22 подряд прооперированных больных. Урапидил вводили болюсно по 10 мг 3 раза через 10 мин до снижения легочного сопротивления на 30%. Контроль за параметрами гемодинамики осуществляли путем катетеризации правых отделов сердца. Из пролеченной группы 2 больных не достигли целевого значения легочного сопротивления. В среднем по группе легочное сопротивление снизилось на 48%, транспульмональный градиент давления уменьшился с 20,0 до 13,7 мм рт.ст., среднее давление в легочной артерии — с 40 до 31 мм рт.ст., системное периферическое сопротивление — на 27%. Среднее АД снизилось с 80 до 72 мм рт.ст., незначительно возросла фракция выбора правого желудочка с 21 до 27%. ЧСС достоверно не изменилась [18].
Существует одно исследование, в котором урапидил применялся у детей с АГ, развившейся после кардиохирургических вмешательств. В течение 15 мин у всех детей АД на фоне введения урапидила нормализовалось. Введение препарата не вызывало существенной динамики ЧСС, хорошо переносилось. Не отмечено существенных электролитных нарушений. У одного ребенка введение урапидила было прекращено из-за развития избыточной гипотонии и затем продолжено в уменьшенной дозе. Серьезных побочных эффектов не отмечено [19].
Применение урапидила при феохромоцитоме. Свойства урапидила как α-адреноблокатора могут быть использованы и при лечении больных с феохромоцитомой — катехоламинпродуцирующей опухолью. Для таких больных характерны ГК с симптоматикой гиперкатехоламинемии (сердцебиение, дрожь, тахикардия). Высок риск повышения АД при проведении хирургического лечения феохромоцитомы. Стандартной терапией в этом случае является применение неселективных α1- и α2-адреноблокаторов — фентоламина и феноксибензамина. Однако эти препараты, как правило, плохо переносятся, высок риск побочных эффектов. Урапидил за счет центрального компонента действия переносится лучше.
Перед проведением хирургического лечения феохромоцитомы оправдано профилактическое назначение урапидила. В одном из исследований препарат назначали за 3 дня до хирургического вмешательства в виде инфузии со скоростью 10—15 мг/ч. Это позволило предотвратить интраоперационное повышение АД, хотя у отдельных больных фиксировалось повышение уровня катехоламинов после операции [20]. При лечении больных с феохромоцитомой сравнили фармакологическую и экономическую эффективность использования α-адреноблокатора феноксибензамина перорально и урапидила внутривенно. Оба препарата использовались в предоперационной подготовке больных. Всего в исследование вошли 30 подряд оперированных пациентов. Использование урапидила позволило сократить длительность пребывания в стационаре с 17 до 11 дней. Сокращение длительности пребывания в стационаре произошло за счет более короткой предоперационной подготовки и лучшего контроля за АД на фоне парентеральной терапии [21]. Высокая эффективность урапидила в предоперационной подготовке, при лапароскопической аденомэктомии, при феохромоцитоме была подтверждена и другими исследователями [22].
Применение урапидила у беременных. Парентеральные формы урапидила могут использоваться при тяжелой АГ у беременных. У урапидила отсутствуют тератогенные эффекты. Даже парентеральное введение препарата является достаточно безопасным. Описан лишь единичный случай легкой степени угнетения дыхания у новорожденного после внутривенной инфузии урапидила для лечения АГ у матери [23]. В тканях новорожденных фиксировались лишь следовые концентрации урапидила, не оказывающие существенного влияния на параметры гемодинамики [24].
При лечении 100 подряд госпитализированных беременных с преэклампсией и эклампсией введение урапидила позволило эффективно снизить АД у 80% женщин. Терапия начиналась при уровне АД выше 160/110 мм рт.ст. Эффективность считалась хорошей, если удавалось снизить АД ниже 150/100 мм рт.ст. В 20% случаев для стабилизации АД потребовалось комбинирование с лабеталолом или нифедипином. Неблагоприятного влияния препарата на плод не отмечено [25]. В сравнительном исследовании с дигидралазином у женщин с преэклампсией урапидил оказался сопоставимым по эффективности контроля за АД и лучшим по переносимости. Неблагоприятных влияний на плод на фоне введения урапидила не отмечено [26]. В другом исследовании у женщин с тяжелой АГ, индуцированной беременностью, также сравнили эффективность урапидила в дозе 12,5—25 мг внутривенно и дигидралазина в дозе 5 мг. Уровень АД мониторировался на протяжении 24 ч от введения лекарственных препаратов. Снижение АД оказалось одинаковым, а переносимость урапидила оказалась лучшей. Только в одном случае отмечено появление головной боли у пациентки при введении этого препарата. Дигидралазин переносился хуже [27].
Заключение
Таким образом, парентеральное введение урапидила (эбрантила) может быть эффективно при купировании как осложненных, так и неосложненных гипертонических кризов. Особенно показанным можно считать использование препарата для купирования периоперационной артериальной гипертонии в лечении хирургических больных из группы высокого риска, в том числе в практике сердечно-сосудистой хирургии.
