Благодаря достижениям в области молекулярной биологии в онкологии появилось новое направление — так называемая таргетная терапия, которая направлена на молекулярные механизмы жизнедеятельности опухолевой клетки. Среди видов рака молочной железы (РМЖ) выделяют HER2-позитивную форму, которая характеризуется повышенным продуцированием рецепторов эпидермального фактора роста (HER2). Избыточное количество этого рецептора на поверхности раковых клеток свидетельствует о высокоагрессивной форме РМЖ [1]. Рецепторы HER2 и служат точкой приложения «таргетной» терапии HER2-позитивных форм рака.
Представителем класса «таргетных» препаратов на основе моноклональных антител, которые с высокой степенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора HER2, является трастузумаб — высокоэффективное средство лечения HER2-позитивных форм рака, которое хорошо переносится больными. Однако при лечении трастузумабом существует опасность возникновения кардиотоксичности.
Пациентка И., 37 лет обратилась к кардиологу в сентябре 2010 г. с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке, отеки нижних конечностей, лица, выраженную слабость.
С 2004 г. пациентка состоит на учете в онкологическом диспансере, когда впервые был диагностирован рак левой молочной железы. Прошла 4 курса неадъювантной полихимиотерапии с положительной динамикой (регресс опухолевой массы до 100%), от хирургического лечения отказалась. В 2006 г. выявлен рецидив опухолевого процесса, получила 6 курсов химиотерапии (доксорубицин+доцетаксел). Направлена на лечение в Тюменский областной онкологический диспансер, где проведено хирургическое лечение — радикальная мастэктомия слева (2007) и курс лучевой терапии. После этого по месту жительства прошла еще 6 курсов химиотерапии. В июне 2009 г. наступил рецидив онкопроцесса по рубцу, проведены иссечение опухоли и курсы химиотерапии. Кроме того, выполнена химическая кастрация гозерелином. При проведении иммуногистохимического анализа опухолевой ткани получен следующий результат: ЭР-5, ПР-0, HER2 neo +++ (наличие средней чувствительности к эстрогеновым рецепторам, отсутствие чувствительности к прогестероновым рецепторам, гиперэкспрессия эпидермального фактора роста). Была назначена «таргетная» терапия трастузумабом (герцептином) — рекомбинантным ДНК-производным моноклональных антител, мишенью которых служит рецептор HER2. После 6-го курса терапии трастузумабом с июля 2010 г. появились описанные выше жалобы, пациентка обратилась к кардиологу.
При объективном исследовании: состояние удовлетворительное. Дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах, хрипов нет. Частота дыхательных движений 24 в мин.
Притупление перкуторного звука в нижних отделах легких. Систолический шум над всеми аускультативными точками, частота сердечных сокращений (ЧСС) 115 уд/мин. Артериальное давление 105/80 мм рт.ст. Отеки нижних конечностей до верхней трети голеней. На момент обращения пациентка получала торасемид 10 мг/сут.
В крови выявлен плазмоцитоз, в моче — протеинурия, лейкоцитурия. В биохимическом анализе: гипокалиемия 3,48 ммоль/л (норма от 3,5 ммоль/л), незначительное повышение активности трансаминаз — аспартатаминотрансфераза 56 ед., аланинаминотрансфераза 46 ед., гипербилирубинемия 33,6 мкмоль/л. Из кардиомаркеров: значительное повышение концентрации N-концевого мозгового натрийуретического пептида — 10 137 пг/мл (норма до 125 пг/мл), фракции МВ креатинкиназы, тропонин I – в пределах нормы.
На электрокардиограмме (ЭКГ) ритм синусовый с ЧСС 88 уд/мин, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Холтеровское мониторирование ЭКГ: ритм синусовый со средней ЧСС 94 уд/мин, 543 желудочковых и 149 наджелудочковых экстрасистол, ишемических изменений сегмента ST не зарегистрировано. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), правое предсердие – 4,2 см, левое предсердие – 4,1 см, правый желудочек – 3,2 см, конечный диастолический размер левого желудочка (ЛЖ) – 5,5 см, конечный диастолический объем ЛЖ – 147 мл, фракция выброса ЛЖ – 34%.
Заключение: увеличение левых отделов сердца и правого предсердия. Умеренно выраженная атриовентрикулярная недостаточность. Легочная гипертензия (51 мм рт.ст.). Небольшое количество жидкости в перикарде.
Был также предоставлен протокол ЭхоКГ от 2008 г., где не было выявлено патологических изменений. Пациентка госпитализирована в кардиологическое отделение 23.09.10. При рентгенографии грудной клетки констатирован двусторонний гидроторакс; при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости — диффузные изменения печени, поджелудочной железы, асцит.
В стационаре симптомы сердечной недостаточности (СН) купированы. После выписки из кардиологического отделения пациентка амбулаторно получала гидрохлоротиазид 50 мг, спиронолактон 50 мг, дигоксин 0,25 мг, периндоприл 2,5 мг, триметазидин 70 мг, ацетилсалициловую кислоту 125 мг/сут.
При осмотре в январе 2011 г. больная жалоб не предъявляла, назначенное лечение получала в полном объеме. По результатам обследований наблюдалась положительная динамика: снижение концентрации N-терминального мозгового натрийуретического пептида до 258 пг/мл; сохранялось незначительное увеличение активности трансаминаз: аспартатаминотрансфераза 47 ед., аланинаминотрансфераза 62 ед.
По данным ЭхоКГ, определялась нормализация размеров камер сердца, фракция выброса ЛЖ увеличилась до 54%.
В настоящее время пациентка находится под динамическим наблюдением у онкологов. Наряду с лечением, которое она получала ранее, 6 курсов терапии трастузумабом позволили добиться ремиссии.
В последние годы достигнуты большие успехи в лечении онкологических больных, однако эти достижения также сопряжены с повышением риска возникновения побочных эффектов от применения препаратов, которые влияют на тонкие клеточные механизмы. «Таргетная» терапия у пациентки И. была прервана после 6-го курса в связи с развившимся осложнением. Трастузумаб характризуется относительно хорошей переносимостью и лишен классической токсичности, типичной для большинства противоопухолевых средств, но его применение предполагает немалый риск развития СН. Частота развития кардиотоксичности на фоне монотерапии трастузумабом, согласно разным источникам, колеблется от 4 до 9% [2—4]. Более того, применение трастузумаба в комбинации с другими противоопухолевыми средствами значительно повышает их кардиотоксичность. Так, частота развития СН при монотерапии паклитакселом составляет 1—4%, а в сочетании с трастузумабом увеличивается до 9—11%, при монотерапии антрациклинами — 6—9%, в комбинации с трастузумабом — 26—28% [5].
Механизм повреждающего действия препарата на миокард не совсем ясен. Исследования показывают, что HER2 экспрессируется на клетках миокарда и играет роль в поддержании жизнедеятельности миоцитов, поэтому его блокирование может привести к нарушению функционирования сердечной мышцы [2]. Предполагается, что трастузумаб вызывает энергетическое истощение миоцита с последующим снижением сократимости сердечной мышцы [6]. Особенностями индуцированной трастузумабом кардиотоксичности являются отсутствие зависимости от дозы, отсутствие структурных изменений в материалах биопсии миокарда и обратимость (до 79%) с полным восстановлением нормальной функции сердца после отмены препарата и на фоне лечения СН [2, 6].
Анализируя имеющуюся литературу, можно выделить факторы риска развития СН у таких пациентов: прежде всего, предшествующая терапия антрациклинами, возраст старше 50 лет, наличие артериальной гипертензии [5, 6].
Ведется поиск более специфичных факторов риска кардиотоксичности, а также биомаркеров, обладающих высокой прогностической ценностью для выявления женщин из группы более высокого риска. Показано, что повышение уровня тропонина I после химиотерапии служит предиктором большей опасности развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне последующего лечения трастузумабом. Более того, пациентки, получившие осложнение с повышенным уровнем тропонина I, оказались менее склонны к восстановлению нормальной функции сердца [7].
Другие исследования подтвердили эти данные и показали, что у пациенток с повышенным уровнем тропонина I риск развития кардиотоксичности в 9 раз больше, чем у больных с уровнем тропонина I в пределах нормы [6]. Прогностическая ценность натрийуретического пептида в отношении развития и течения кардиопатии, индуцированной приемом трастузумаба, пока не подтверждена [6].
У пациентки И. из кардиомаркеров отреагировал только натрийуретический пептид, тропонин I сохранялся в пределах нормы, что, возможно, послужило благоприятным фактором полного восстановления функции сердечной мышцы.
Женщины, больные РМЖ, на фоне лечения основного заболевания имеют риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, что требует мультидисциплинарного подхода (онколога и кардиолога) к лечению таких пациенток. Для раннего выявления пациенток с высоким риском кардиотоксичности необходимо проведение Эхо-КГ с оценкой функции ЛЖ до лечения и каждые 3 мес на фоне терапии трастузумабом и определение уровня тропонина I сразу после химиотерапии (особенно препаратами группы антрациклинов).
