Несмотря на значительный прогресс в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) за последние десятилетия, данные эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что она остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [1—4]. Годичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26—29%, т.е. за год в Российской Федерации умирают от 880 000 до 986 000 таких больных. Среди больных с тяжелыми стадиями ХСН смертность еще выше — 35—50% в год. Общее постарение населения в целом и больных с ХСН, в частности, улучшение ранней диагностики (появление ультразвуковых технологий в кардиологии) и совершенствование терапевтических и хирургических методов лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) служат объективной причиной роста распространенности ХСН.
Повсеместно проводится поиск новых направлений в лечении ХСН, позволяющих улучшить клиническое течение, качество жизни пациентов и прогноз заболевания.
Важным и перспективным подходом к лечению больных с ХСН считается нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах. Понимание того, что нарушение метаболизма кардиомиоцитов играет важную роль в патогенезе ХСН, предопределило использование препаратов, обеспечивающих миокардиальную цитопротекцию, положительный эффект которых обусловлен оптимизацией использования кислорода кардиомиоцитами [5—8]. Лекарственные средства метаболического действия целенаправленно влияют на обменные процессы при гипоксии. Эти препараты представлены соединениями из различных химических классов и их действие опосредуется различными механизмами: улучшением кислородтранспортной функции крови, поддержанием энергетического баланса клеток, коррекцией функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток тканей и органов [8, 9].
Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов, наиболее изученным препаратом, антиангинальное и антиишемическое действие которого доказано, является триметазидин (2, 3, 4 триметоксибензилпиперазина дигидрохлорид) модифицированного высвобождения (МВ), реализующий свое действие на клеточном уровне и воздействующий непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты. Высокая эффективность триметазидина МВ (предуктала МВ) в лечении ИБС объясняется его прямым цитопротекторным антиишемическим действием. Триметазидин МВ, с одной стороны, перестраивает энергетический метаболизм, повышая его эффективность, с другой уменьшает образование свободных радикалов, блокируя окисление жирных кислот [6, 10].
Таким образом, противоишемическое действие триметазидина МВ осуществляется на уровне миокардиоцита за счет изменения метаболических превращений, что позволяет клетке повысить эффективность использования кислорода в условиях его сниженной доставки, и, таким образом, сохранить функции кардиомиоцита.
В Российских рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов указано, что триметазидин МВ — единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства. Триметазидин МВ может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов, а также в качестве альтернативы при их непереносимости или противопоказаниях к применению [11].
В многочисленных исследованиях, таких как TRIMPOL-I [12], TRIMPOL-II [13, 14], TACT [15], ТРИУМФ [16], убедительно продемонстрирована высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина у больных ИБС как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. Так, в исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ было доказано, что комбинация триметазидина МВ с β-адреноблокаторами даже превосходит комбинацию изосорбида динитрата с β-адреноблокатором по способности снижать частоту приступов стенокардии и уменьшать потребность в приеме нитроглицерина, в том числе у больных из группы очень высокого риска [17].
Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных c ХСН. Метаболическая терапия у таких больных должна быть нацелена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. В настоящее время имеется достаточно большое количество исследований, свидетельствующих об эффективности триметазидина и его положительном влиянии на структурно-функциональные показатели левого желудочка при использовании в комплексном лечении больных c ХСН [18—22].
В настоящее время большое внимание уделяется вопросам экономической оценки различных режимов терапии, что обусловлено появлением альтернативных методов терапии, дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов, повышением стоимости медицинских услуг. Необходимость рационального использования финансовых ресурсов в здравоохранении служит основной предпосылкой к развитию фармакоэкономики, интерес к которой значительно возрос в последние годы [23—25]. С этих позиций важно оценить, оправдано ли экономически добавление к комплексной терапии ХСН цитопротективных препаратов, в частности триметазидина МВ.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинических и фармакоэкономических аспектов применения триметазидина МВ (предуктала МВ) в составе комплексной терапии у больных с ХСН и нарушениями ритма сердца.
Материал и методы
В исследование были включены 82 больных (67 мужчин, 15 женщин) с ХСН II—III функционального класса (ФК), осложнившей течение ИБС, в возрасте от 44 до 80 лет (средний 62,2+7,3 года). Обязательным условием включения в исследование было наличие фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% и клинических признаков ХСН.
Исследование было открытым, проспективным, без применения плацебо. Перед включением в исследование у всех больных получали информированное согласие на участие в нем. В соответствии с современными рекомендациями получали комплексную терапию ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ), сердечными гликозидами, диуретиками, β-адреноблокаторами в индивидуально подобранных дозах, которые оставались постоянными на всем протяжении лечения. Перед включением в исследование у всех пациентов была достигнута стабилизация состояния на фоне комплексной терапии.
Больные были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа — 40 больных, которым к базисной терапии был добавлен триметазидин МВ (Предуктал МВ, Лаборатории Сервье, Франция) в суточной дозе 70 мг; 2-я (контрольная) группа — 42 больных, продолжавших получать комплексную терапию без триметазидина МВ. Исходно группы были сопоставимы по полу, возрасту, гемодинамическим показателям и тяжести заболевания. Стенокардия напряжения у больных 1-й группы была представлена II ФК у 17 (42,5%) больных и III ФК у 23 (57,5%). Во 2-й группе стенокардия I ФК была у 10 (23,8%) человек, II ФК — у 19 (45,2%) и III ФК — у 13 (31%). Инфаркт миокарда в анамнезе имелся у 27 больных 1-й группы и у 42 (100%) больных 2-й группы. Давность ХСН составляла 5+3,2 года в 1-й группе и 4,7+2,6 года во 2-й. Из сопутствующих заболеваний можно отметить наличие сахарного диабета у 9 пациентов 1-й и у 11 пациентов 2-й группы (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных (n=82).
Примечание. Здесь и в табл. 2, 6, 7: ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса, ЛЖ — левый желудочек; ОИМ — острый инфаркт миокарда.
Длительность наблюдения составила 16 нед.
Контроль за эффективностью и переносимостью триметазидина МВ осуществляли по динамике клинических проявлений ХСН, морфофункциональных параметров сердца и показателей биоэлектрической активности сердца. Клиническую эффективность оценивали по влиянию терапии на выраженность жалоб (одышка при физической нагрузке, слабость, снижение работоспособности, признаки задержки жидкости), объективные признаки ХСН, а также по динамике ФК ХСН. Толерантность к физической нагрузке оценивали по результатам тредмил-теста по модификации протокола Naughton для больных с ХСН, используя тредмил WOODWEY EXO 43 и диагностическую станцию АТ-104 РС (SCHILLER, Швейцария) с определением максимальной мощности выполненной нагрузки (в метаболических эквивалентах, МЕТs) и общей продолжительности нагрузки (с). Критерием прекращения нагрузки был типичный ангинозный приступ, сопровождавшийся горизонтальной или косонисходящей депрессией сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) на 1 мм и более как минимум в 2 отведениях стандартной ЭКГ. Критериями положительной пробы являлись типичный приступ стенокардии и/или стойкая горизонтальная депрессия сегмента ST на 1 мм и более на расстоянии 80 мс от точки J.
Биоэлектрическую активность миокарда изучали по результатам суточного мониторирования ЭКГ с использованием системы холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ (Schiller MICROVIT MT-100). Оценивали среднесуточную частоту сердечных сокращений (ЧСС), общее количество эпизодов ишемии миокарда за сутки, максимальную величину снижения сегмента ST, максимальную продолжительность одного эпизода депрессии сегмента ST и общую продолжительность ишемии за сутки. Кроме того, проводили анализ качественного и количественного состава нарушений ритма сердца с оценкой общего количества изолированных и парных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), и пробежек наджелудочковой тахикардии (НТ). Анализ данных ХМ ЭКГ (за исключением среднесуточной ЧСС) проводили после их логарифмического преобразования из-за значительного индивидуального разброса абсолютных значений полученных величин. Использовали формулу: lg (n+1), где n— величина варьирующего признака.
Морфофункциональное состояние ЛЖ оценивали по результатам эхокардиографии, которую проводили на аппарате General Electric по стандартной методике. Оценивали конечный систолический объем (КСО) и конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, которые вычисляли автоматически. Вычисления проводили минимум по трем сердечным циклам с последующим автоматическим расчетом ударного объема (УО) ЛЖ, ФВ ЛЖ (%), степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу (%ΔS).
Фармакоэкономический анализ двух режимов терапии проводили методом расчета отношения затраты/эффективность по каждому параметру. При доказанной различной эффективности расчет производили по формуле: P=DC/E, где Р — показатель эффективности затрат, DC — прямые затраты, Е — показатель эффективности терапии.
В качестве показателей эффективности использовались следующие суррогатные показатели:
— динамика ФК ХСН по классификации NYHA;
— динамика ФВ ЛЖ;
— динамика толерантности к физическим нагрузкам;
— динамика антиангинального эффекта;
— динамика антиаритмического эффекта.
Для изучения сравнительной экономической эффективности сравниваемых препаратов выполняли расчет прямых затрат при лечении ХСН. Стоимость препаратов определялась как средняя цена аптек Москвы (www.medlux.ru). Источником информации о стоимости медицинских услуг являлись тарифы фонда ОМС Москвы с учетом поправочного коэффициента «3», отражающего долю средств ОМС в общем бюджете здравоохранения. При оценке затрат учитывали прямые медицинские затраты, связанные с лечением больных с ХСН в амбулаторно-поликлинических условиях. Учет непрямых затрат не проводили в связи с тем что наблюдаемые больные относились к неработающему контингенту. В расчет прямых затрат входили закупочная стоимость лекарственных препаратов, стоимость инструментального обследования и консультации терапевта.
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием стандартных методов статистики, включая вычисление непарного критерия t Стьюдента. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD).
Результаты
Через 16 нед лечения у всех больных было достигнуто улучшение клинического состояния и переход в более низкий ФК ХСН. В целом отмечено снижение ФК ХСН в 1-й группе на 11% (р<0,05), во 2-й — на 10% (р<0,05). Число больных с ХСН III ФК уменьшилось в 1-й группе до 27,2%, во 2-й — до 30,9%. Число больных с ХСН II ФК увеличилось до 67,5 и 66,7% соответственно. На фоне лечения в обеих группах появились больные с ХСН I ФК — 5% в 1-й группе и 2,4% — во 2-й (табл. 2).
Таблица 2. Динамика ФК ХСН на фоне стандартной терапии и в комбинации с триметазидином МВ.
В 1-й группе больных на фоне лечения стандартной терапией в комбинации с триметазидином МВ средний ФК стенокардии уменьшился с 2,5 до 2,23. Во 2-й группе больных на фоне лечения стандартной терапией без триметазидина средний ФК стенокардии снизился с 2,36 до 2,29. Таким образом, положительная динамика среднего ФК стенокардии составила в 1-й группе 10,8%, а во 2-й — 3%.
Анализ данных ХМ ЭКГ позволил выявить, что у всех больных регистрировались НЖЭС и ЖЭС, в том числе потенциально опасные для жизни ЖЭС высоких градаций: парные ЖЭС и эпизоды неустойчивой ЖТ. Пробежки НТ регистрировались у 9 (22,5%) больных 1-й группы и у 7 (16,7%) 2-й группы.
На фоне лечения количество парных ЖЭС уменьшилось в 1-й группе c 0,719+0,5 до 0,302+0,5 (Δ=-57,6%; р< 0,05), во 2-й группе — с 0,806+0,5 до 0,574+0,5 (Δ=—28,8%; р<0,05), число эпизодов неустойчивой ЖТ уменьшилось с 0,549+0,2 до 0,236+0,2 (Δ=-58,3%; р<0,05) и с 0,527+0,2 до 0,333+0,2 (Δ=-36,8%; р<0,05) соответственно, число изолированных ЖЭС — с 2,465 +0,7 до 1,883 +0,7 (Δ=-23,6%; р>0,05) и с 2,353 +0,7 до 2,191+0,6 (Δ=-6,9%; р>0,05) соответственно, число НЖЭС — с 2,262+0,5 до 1,814 +0,6 (Δ=-26,4%; р>0,05) и с 2,184 +0,7 до 1,961+0,5 (Δ=—10,8%; р>0,05) соответственно. Число больных с пробежками НТ уменьшилось с 9 до 4 в 1-й группе и с 7 до 4 во 2-й. Ни у одного больного, получавшего терапию триметазидином МВ, не было зарегистрировано вновь появившихся парных ЖЭС или эпизодов ЖТ. По данным ХМ ЭКГ отмечено также уменьшение суточного количества эпизодов депрессии сегмента SТ в 1-й группе с 3,5+0,1 до 2,25+0,07 (Δ=-55,5%; р<0,05), во 2-й группе с 3,8+0,18 до 3,08+0,15 (Δ=-23,3%; р<0,05) и суммарной продолжительности эпизодов депрессии сегмента ST с 24,5 6+7,67 до 20,19 +4,32 мин (Δ=-17,8%; р<0,05) и с 26,31+ 5,12 до 23,24+4,08 мин (Δ=-12,7%; р<0,05) соответственно (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей ХМ ЭКГ и ЭхоКГ на фоне стандартной терапии ив комбинации с триметазидином МВ (M±SD).
Примечание. ХМ — холтеровское мониторирование; ЭКГ — электрокардиограмма; ЭхоКГ — эхокардиография; ЖЭС — желудочковые экстрасистолы; ЖТ — желудочковая тахикардия; ЭС — экстрасистолы; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; ФВ — фракция выброса; lg — десятичный логарифм; * — р<0,05.
Улучшение клинического состояния больных на фоне лечения триметазидином МВ в составе комплексной терапии сопровождалось улучшением морфофункциональных показателей миокарда, более выраженным в 1-й группе. Через 16 нед непрерывного лечения отмечено уменьшение КДР в 1-й группе с 6,42+0,5 до 6,12 +0,4 см (Δ=-4,7%; р<0,05), во 2-й группе — с 6,16+0,5 до 6,03+0,5 см (Δ= -2,1%; р<0,05); КСР — в 1 группе с 5,26+0,6 до 4,87+0,4 см (Δ=-7,5%; р<0,05) и во 2-й группе с 5,03+0,5 до 4,79+0,4 см (Δ=-4,8%; р<0,05) соответственно, что привело к достоверному приросту ФВ с 35,25+4,38 до 40,08+5,9% (р<0,05) и с 37,4+3,36 до 41,29+6,2% соответственно (р<0,05).
Результаты тредмил-теста дают подтверждение высокой антиангинальной и антиаритмической активности триметазидина МВ. Переносимость физических нагрузок на фоне лечения возросла в обеих группах, но более выражено в группе больных, получавших триметазидин МВ: общее время работы у больных 1-й группы увеличилось с 266,5+25,6 до 311,3+26,8 с (Δ=16,8%; р<0,05), у больных 2-й группы — с 270,2+24,8 до 292,4+27,1 с (Δ=8,2%; р<0,05), максимальная мощность достигнутой нагрузки — с 3,41+1,18 до 3,83+1,21 METs (Δ=12,3%; р<0,05) и c 3,61+1,37 до 3,85+1,65 mets (Δ=6,7%; р<0,05) соответственно.
Фармакоэкономическая оценка применения триметазидина МВ в составе комплексной терапии
Расчет прямых затрат на фармакотерапию ХСН производили с учетом комплексной терапии ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами, диуретиками, β-адреноблокаторами в индивидуально подобранных дозах, которые оставались постоянными на всем протяжении лечения. Помимо этого больным, страдающим сахарным диабетом, после консультации эндокринолога назначали гликлазид, глибенкламид или гликвидон. Всем больным, у которых на фоне лечения возникали эпизоды стенокардии, дополнительно назначали нитросорбид, изосорбида динитрат, изосорбида монотитрат, нитроглицерин, пентаэритритила тетранитрат. Среднесуточные затраты на фармакотерапию по группам больных приведены в табл. 4.
Таблица 4. Затраты на фармакотерапию в исследуемых группах.
Структура затрат на клинико-инструментальное обследование с учетом их частоты и поправочных коэффициентов приведена в табл. 5.
Таблица 5. Структура затрат на клинико-инструментальное обследование на поликлиническом этапе на каждого больного обеих групп.
Примечание. ЭКГ — электрокардиограмма; ЭхоКГ — эхокардиография; УЗИ — ультразвуковое исследование; ХМ — холтеровское мониторирование.
С учетом этих данных прямые затраты в группе больных с ХСН, получающих в дополнение к комплексной терапии триметазидин МВ, на протяжении 16 нед составили 29 640 руб., прямые затраты в группе больных с ХСН, получающих только комплексную терапию — 24 570 руб.
В табл. 6 представлена динамика основных анализируемых параметров (суррогатных показателей), а также рассчитан усредненный показатель эффективности.
Таблица 6. Динамика анализируемых параметров на фоне разных режимов терапии.
Примечание. Здесь и в табл. 7: ЖЭС — желудочковые экстрасистолы; ЖТ — желудочковая тахикардия.
Учитывая различную эффективность двух схем терапии, для проведения клинико-экономического анализа, соотнесения затрат с полученными результатами и сравнения двух схем терапии использовали метод затраты/ эффективность по каждому суррогатному показателю. Результаты полученных расчетов представлены в табл. 7.
Таблица 7.Показателъ стоимость/эффективность при различных критериях эффективности (рублей на1% эффективности).
Таким образом, как видно из приведенных результатов, в группе больных, получавших только комплексную терапию по поводу ХСН, показатель стоимость/эффективность является более высоким.
Обсуждение
В последние годы все больше внимания уделяется препаратам, которые модулируют энергетический метаболизм в миокарде и обеспечивают защиту клеток сердца от ишемического и реперфузионного повреждения. Об этом свидетельствуют клинические исследования, проводимые как за рубежом, так и у нас в стране [14, 26—31].
В пользу этого свидетельствуют и результаты, полученные в нашем исследовании. Комбинированная терапия с добавлением триметазидина МВ оказывает более выраженное влияние на клинические проявления, морфофункциональные показатели и биоэлектрическую активность миокарда, чем стандартная комплексная терапия. В результате 16-недельного лечения в обеих группах больных отмечалась отчетливая положительная динамика как показателей ремоделирования ЛЖ, так и функционального состояния больных ИБС, осложнившейся ХСН. При сравнительном анализе показателей ремоделирования до и после лечения в группе больных, принимавших триметазидин МВ в составе комплексной терапии, отмечено достоверно более выраженное улучшение систолической функции ЛЖ, что подтверждено увеличением средних ФВ ЛЖ и %ΔS по сравнению с исходными средними, а также достоверной разницей этих показателей между группами в конце лечения. Аналогичная динамика наблюдалась в изменениях КДР и КСР ЛЖ под влиянием проведенной фармакотерапии.
Из результатов приведенных выше и настоящего исследований следует, что триметазидин МВ улучшает сократительную функцию миокарда. Так как прямого влияния на гемодинамику и контрактильную функцию сердца триметазидин МВ не оказывает, можно предположить, что его эффективность обусловлена изменением морфофункционального состояния ишемизированных кардиомиоцитов, блокадой окисления свободных жирных кислот, уменьшением повреждения клеточной мембраны, образования свободных радикалов и внутриклеточного ацидоза [21, 32—34].
Фармакоэкономический анализ показал, что добавление к комплексной терапии ХСН, проводимой в соответствии с существующими стандартами, препаратов цитопротективного действия экономически оправдано. Это объясняется тем, что несмотря на более высокие прямые затраты, в данной группе больных отмечена более значимая положительная динамика основных анализируемых суррогатных показателей. В целом это позволило снизить затраты на достижение дополнительной единицы эффекта. Данный факт имеет весомое значение при долгосрочной терапии для получения более выраженного эффекта при более низких затратах. Поэтому применение стандартной терапии в комбинации с триметазидином МВ может быть экономически оправданной тактикой лечения больных с ХСН, сформировавшейся в исходе ИБС.
Другими словами, несмотря на увеличение прямых затрат в 1-й группе за счет увеличения стоимости лекарственной терапии, показатели соотношения стоимости/эффективности оказались оптимальными за счет полученной эффективности лечения и в целом комплексный режим терапии ХСН с добавлением триметазидина МВ оказался более экономически выгодным, чем режим стандартной фармакотерапии ХСН.
Наши данные согласуются с результатами, полученными другими исследователями, которые оценивали клиникоэкономические аспекты применения триметазидина МВ у разных категорий больных ИБС, в том числе после коронарного шунтирования [18, 19, 30, 31].
Заключение
Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах — важный и перспективный подход к лечению больных с хронической сердечной недостаточностью с нарушениями ритма сердца.
Добавление триметазидина МВ (предуктала МВ) к комплексной терапии хронической сердечной недостаточности приводит у этих пациентов к достоверному уменьшению выраженности клинических проявлений заболевания и достоверному снижению функционального класса сердечной недостаточности и эктопической активности миокарда.
Наименьшее соотношение стоимость/эффективность при добавлении к стандартной терапии триметазидина МВ с фармакоэкономической точки зрения свидетельствует о преимуществах данного режима терапии, характеризующегося более низкими затратами на единицу эффективности.
